ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ лекция 2
Основные
фармакокинетические
параметры
проф. Б.В.Дубовик
Основные детерминанты действия ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ДОЗА
Биодоступность |
|
|
|
Распределение |
|
|
|
Экскреция + Метаболизм
Концентрация |
Ткани |
|
в крови |
||
|
Клиренс Концентрация на мишени
Фармакологическое
действие
ОСНОВНОЙ ПОСТУЛАТ (ДОГМА) ФАРМАКОКИНЕТИКИ
•Концентрация вещества в плазме крови количественно определяет фармакологический эффект
Концентр. в |
|
Концентр. |
|
Эффект |
плазме |
|
на мишени |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
Детерминировано Детерминировано законами законами распределения фармакодинамики
Основные фармакокинетические параметры:
1.Биодоступность
2.Объем распределения
3.Клиренс
4.Константа элиминации
5.Период полувыведения
Биодоступность
На путях всасывания в системный кровоток (например, из ЖКТ) вещество может:
разрушаться агрессивными средами ЖКТ, микробами
cорбироваться компонентами содержимого ЖКТ
метаболизироваться клетками слизистой кишечника
подвергаться метаболической трансформации в печени при первом прохождении
выпадать в осадок при введении под кожу и в мышцы
Совокупность процессов, приводящих к потере исходных молекул ЛС на пути в общую циркуляцию, называется
пресистемной элиминацией
Биодоступность (F) –
фракция дозы ЛВ, достигшая системного кровотока при введении вне кровяного русла (обычно внутрь)
•F в/в = 1 (100%)
•F внутрь = 0<1
F = AUC внутрь
AUC в/в
АUС - площадь под фармакокинетической кривой
Эффект F D=500 мг
Время, часы
F > 70% - биодоступность высокая F < 30% - биодоступность низкая.
Концентрация изосорбида мононитрата в |
|||||||
плазме крови после сублингвального и |
|||||||
перорального введения в дозе 5 мг |
|||||||
|
14 |
|
|
|
|
|
|
|
12 |
|
|
|
|
|
|
|
12 |
|
|
|
|
|
|
Концентр. 10 |
|
|
|
|
|
|
|
нг/мл |
8 |
|
|
|
|
|
|
|
8 |
|
|
|
|
|
|
|
6 |
|
сублингвально |
|
|
|
|
|
4 |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
перорально |
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
||
|
15 |
30 |
45 |
60 |
90 |
120 |
|
|
5 |
||||||
|
|
30 |
|
|
90 |
120 |
|
|
|
|
|
Минуты |
|
|
|
|
|
|
|
čas (min) |
|
|
|
Assinder et al. J Pharm Sci 66:775, 1977
Клиническое значение биодоступности На основе биодоступности
Подбирают адекватный способ введения
Назначают или корректируют дозу с учетом пресистемной элиминации ЛВ, которая может меняться
Оценивают качество генерических препаратов, определяя их биоэквивалентность в сравнении с прототипами
Биоэквивалентность ЛС
Два ЛС |
Сравнивают AUC, Сmax, Tmax |
||
биоэквивалентны, |
Cmax |
||
если их |
|
|
Cmax |
биодоступность и |
|
|
|
скорость |
|
|
|
всасывания |
|
|
|
сравнимы в |
|
|
|
пределах 20% |
|
|
|
отклонения |
|
Tmax |
Время |
|
|
|
|
Распределение
Это перенос вещества в организме и доставка к органам, тканям, клеткам
• Отсеки распределения
1) |
Внеклеточное |
Плазма, 3 л (4 %) |
|
пространство |
Межклеточная жидкость, 9 л (13%) |
||
2) |
Клетки |
Клеточная жидкость, 29 л (41%) |
|
Мембраны, органеллы |
|||
|
|
||
3)Жировая ткань |
Депонирование |
||
4) |
Кости |
||
|
|||