8.1

Антигипертензивные средства

АД= СВ х ОПСС

• АД при гипертензии контролируется теми же механизмами, которые функционируют в норме

• Барорецепторный и почечный контроль при гипертензии имеют более высокий порог чувствительности

8.2

Формы аг (воз, 1999)

Стадия	АДС	АДД
Стадия 1	140-159	90-99
Стадия 2	160-179	100-109
Стадия 3	>180	>110

1. Диагностич. Уровень аг – 140/90 мм рт. Ст.

2. Основные цели терапии аг

• Снизить АД <140/90 мм рт. ст.

• Предотвратить поражение органов-мишеней (сердце, почки, мозг)

• ↓ риск развития СС осложнений и ↑ длительность жизни

3. Основная стратегия терапии аг

• Длительная моно- или комбинированная терапия эффективными лс

• Лечение сопутствующих заболеваний (диабет, ИБС, и др.)

8.3

Основные классы Антигипертензивных средств

А. Диуретики

1. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики гидрохлортиазид, хлорталидон, индапамид, метазолон

2. Петлевые диуретики - фуросемид ,буметанид, торсемид

3. Калий сберегающие диуретики – спиронолактон, триамтерен, амилорид

Б. Симпатоплегические средства

1. Центрального действия α₂ агонисты – клонидин, гуанфацин, I₁ агонисты – моксонидин

2. β-Адреноблокаторы – пропранолол, окспренолол, метопролол, атенолол, бесопролол, сотолол

3. Симпатолитики – резерпин, гуанетидин

4. α-Адреноблокаторы – доксазозин (α₁), празозин (α₁), фентоламин, феноксибензамин

5. α, β-Адреноблокаторы – лабеталол

8.4

6. Ганглиоблокаторы – триметафан

В. Блокаторы Са⁺⁺ каналов (БКК)

1. – ваголитические (L-тип): амлодипин, нифедипин, исрадипин

2. – брадикардитические (L-тип): дилтиазем, верапамил

3. - Мибефрадил (т-тип)

Г. Антагонисты ренин-ангиотензиновой системы

1. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов - лозартан, ирбесартан

2. Ингибиторы АПФ (АСЕ) - каптоприл, эналаприл, лизиноприл

Д. Вазодилятаторы

1. Артериолярные - гидралазин, миноксидил, диазоксид

2. Артериолярные и венозные - натрия нитропруссид, MgSO4

8.5

Основные области применения антигипертензивных средств

I. Лечение гипертонической болезни

1. Диуретики

2. β-Адреноблокаторы

3. Антагонисты Са++

4. Ингибиторы ангиотензина

5. Комбинированные препараты

II. Экстренный контроль ад

1. Гипертонический криз: вазодилятаторы, антагонисты Са++, клонидин

2. Расслаивающая аневризма аорты: вазодилятаторы, β-адреноблокаторы

3. Тяжелая сердечная недостаточность: вазодилятаторы, α-адреноблокаторы, антагонисы Са++

4. Управляемая гипотензия: ганглиоблокаторы

8.6

А. Диуретики

Контролируют баланс Na⁺ и воды

• Механизм гипотензивного эффекта

Первичное действие

• ↓ запасов Na в организме

• ↓ объема крови

• ↓ сердечного выброса

Отсроченное действие - через 6-8 недель

• ↓ сосудистой резистентности за счет снижения уровня внутриклеточного Са++

• ↓ прессорных реакций сосудов на сократительные стимулы (адреналин и др.)

• Эффективность

• АД ↓ на 10-15 мм рт. ст. при легкой и средней степени гипертензии

• равноэффективны по гипотензивному эффекту

• Применение

• Эссенциальная гипертензия легкой и средней степени (монотеапия)

• Комбинированная терапия - диуретики в сочетании с адреноблокаторами(!) и ингибиторами АПФ (!!!)

8.7

А. Диуретики

• Отбор диуретиков

Тиазидные – при легкой и умеренно выраженной гипертензии, нормальной сердечной и почечной функции, низкие дозы эффективны у многих больных без отрицательных метаболических изменений

Индапамид (АРИФОН) - обладает вазодилятаторным действием, вызывает меньше побочных эффектов, не ↑ липиды крови

Петлевые (более сильные) – применяют при боле тяжелых гипертензиях, комбинированной терапии, сердечной недостаточности, циррозе печени, почечной недостаточности. Торсемид – эффективен при низких дозах.

К-сберегающие – применяют во всех случаях для сохранения запасов К и ↑ Na-урического эффекта других диуретиков

• Доза-эффект

• Тиазиды - эффект насыщения возникает при пороговых Na-урических дозах

• Петлевые – эффект нарастает при многократном повышении дозы

8.8

А. Диуретики

• Токсичность и побочные эффекты

Диуретики – метаболические «spoilers»

• Потеря К, гипокалиемия (опасна на фоне сердечных гликозидов, при аритмии, инфаркте)

• Деплеция Mg

• Снижение толерантности к глюкозе

• ↑ липидов в крови (кроме индапамида)

• ↑ мочевой кислоты в крови (провокация приступов подагры)

• Импотенция

• Профилактика побочных эффектов

• Использовать минимальные дозы, обеспечивающие антигипертензивное действие

• ↓ Потребление Na (↓ выведения Na →↓ потерь К)

• Лекарственные взаимодействия

Дигиталис, НПВС, Литий

8.9

Б. Симпатоплегические средства (СПС)

Снижают функцию СНС на различных нейроанатомических уровнях организации

• Уровни действия

• Вазомоторный центр (клонидин)

• Симпатические ганглии (триметафан)

• Симпатические нервные окончания (резерпин, гуанетедин)

• Постсинаптические рецепторы (α и β-адреноблокаторы)

• Барорецепторы (вератрин, в медицине не применяется)

• Все СПС вызывают компенсаторные реакции через механизмы, не зависящие от адренергической системы – задержку Nа и увеличение объема крови

• Поэтому СПС наиболее эффективны при комбинации с диуретиками

8.10

СПС центрального действия

• Препараты

• Производные имидазола – клонидин, гуанфацин, гуанобенз, моксонидин

• Метилдопа – предшественник метил-норадреналина

• Нейрофизиологический механизм действия

• ↓ тонус прессорных нейронов ВМЦ и ↑ его чувствительность к барорефлексам

• ↑ парасимпатический тонус (клонидин), вызывают брадикардию

• Молекулярный механизм действия

• Являются агонистами α₂-адренорецепторов в ЦНС и на периферии

• Стимулируя тормозные пресинаптические α₂-адренорецепторы нейронов ВМЦ, снижают тоническое влияние ВМЦ на сосуды

• Стимулируют тормозные имидазолиновые (I₁) рецепторы ВМЦ

8.11

СПС центрального действия

• Механизм снижения АД

• ↓ ОПСС (↓ симпатического тонуса)

• Релаксация емкостных сосудов

• Брадикардия (клонидин)

• ↓ Сердечного выброса (клонидин)

• ОСобенности действия

• Сохранятся кардио-васкулярные рефлексы

• ↓ АД сильнее при вертикальном положении тела (когда больше вклад симпатического тонуса в АД)

• Ортостатическая гипотензия при гиповолемии

• Другие эффекты

• ↓ Резистивности почечных сосудов

• Гипертензивные реакции при высоких дозах клонидина (прямое α₁ стимулирующее действие на артериолы)

• Седативные и нейроплегические эффекты

8.12

СПС центрального действия

• Режим дозирования

Метидофа –

• Дозы - 1-2 г в день внутрь (за 1-3 раза)

• Максимальный эффект – через 4-6 ч, длительность -24 ч

• В дозах >2 г эффект не возрастает

• Применяют у беременных при АГ чаще других препаратов

Клонидин

• t_1/2 - 8-12 ч

• Дозы - 0,2-1,2 мг/день за 2 приема

• Максимальная доза – 1,2 мг/день

• Эффект возрастает с дозой

• Побочные реакции – сухость рта, депрессии

Синдром отмены при дозах > 1 мг/день (гипертонический криз, тахикардия, головная боль)

• Лечение - клонидин, и α и β-адреноблокаторы

Другое применение

Анальгезирующий эффект при субарахноидальном введении

8.11

Адреноблокаторы

β-адреноблокаторы

• Классификация (клиническая)

1. β- адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств

а) неселективные –пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.

б) β₁-селективные – атенолол, бетаксолол бисопролол, метопролол и др.

2. β- блокаторы с вазодилатирующими свойствами

а) неселективные - лабеталол, буциндолол, пиндолол и др.

б) β₁-селективные карведилол, небиволол, целипролол и др.

3. Эсмолол (бревиблок) –β₁блокатор ультракороткого действия

• Классификация по липофильности

Липофильные –пропроналол, метопролол, бетаксолол – зависят от функции печени, проникают в ЦНС

Гидрофильные – атенолол, надолол, сатолол - зависят от функции почек, слабее проникают в ЦНС

Амфифильные – бисопролол, целипролол, ацебутолол - предпочтительны при скрытых дисфункциях печени и почек

8.12

β-адреноблокаторы

• Фармакологические свойства

Механизм АГ эффекта

1. ↓ Сердечного выброса (β₁ блок)

2. ↓ Секреции ренина (β₁ блок)

3. Вазодилатирующее действие

4. ↓ ОПСС

Механизм вазодилататорного эффекта

1. ВСА - стимуляция β₂ рецепторов сосудов (пиндолол, целипролол)

2. α₁ и α₂ блокада (лабеталол, карведилол)

3. освобождение NO из эндотелия (небивалол)

4. прямое вазодилатирующее действие без ВСА (карведилол)

Эффективность

• все β-блокаторы примерно равноэффективны по АГ эффекту

• только липофильные β-АБ обладают кардиопротекторным действием (бисопролол, метопролол, пропранолол, карведилол, ацебутолол)

8.13

β-адреноблокаторы

Клиническое значение β1-селективности

• β₁ -АБ не блокируют β₂-рецепторы и не повышают ОПСС

• на фоне β₁–АБ слабее выражены вазоконстрикторные реакции (при эмоциональном стрессе, курении, употреблении кофеина, отмене клонидина)

• β₁ –АБ менее опасны при астме

• β₁–АБ меньше подавляют секрецию инсулина

• не угнетают действие пероральных гипогликемических средств

• лучше переносятся (меньше выражены общедепрессивные реакции)

• Показания

Эссенциальная гипертензия 1-2-й и 3-й стадий

• Монотерапия

• Комбинации с диуретиками, вазодилятаторами

Гипертензивный криз (лабетолол)

Феохромоцитома (лабетолол)

8.14

β-адреноблокаторы

Другие показания

• Тахиаритмии, стенокардия, инфаркт миокарда (снижают риск смерти при ИБС), гипертрофические кардиопатии

• Возбуждение, мигрень

• Глаукома (тимолол)

• Побочные эффекты и токсичность

Связанные с β-блокадой вне сосудов

• Бронхоспазм (противпоказаны при обструктивных болезнях легких)

• ↓ толерантности к глюкозе

• Отрицательный инотропный эффект

• Rebound гипертензия после отмены

ЖКТ - тошнота, диарея, запоры

ЦНС - галлюцинации, ночные кошмары, депрессия, импотенция - меньше проявляются у препаратов с низкой растворимостью в липидах

Атерогенное действие: ↑ триглицеридов, ↑ холестерина ЛПНП –

• ПротивоПоказания

Сердечная недостаточность , A-V блокада

8.15

α-адреноблокаторы

• Классификация

Неселективные – фентоламин, феноксибензамин, дегидроэрготоксин и др.

Селективные α₁ –АБ – празозин, доксазозин и др.

• Механизм АГ эффекта

Блокируют вазоконстрикторные α₁ рецепторы гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, расслабляют артериолы и вены

• Показания

• Эссенциальная гипертензия

• Хроническая сердечная недостаточность

• Феохромоцитома (фентоламин)

• Гипертрофия простаты

• Доксазозин

• Хорошо переносится при длительной терапии

• 1-разовый прием в сутки

• ↓ атерогенные липиды

• эффективен при длительной монотерапии

• ↓ риск осложнений гипертензии

• ↓ частоты эректильных расстройств

• равен по эффективности лучшим АГ средствам

8.16

блокаторы Са++ каналов

• Классификация БКК

1. Вазоселективные – производные ДГП – нифедипин, амлодипин, исрадипин

2. Брадикардитические – верапамил, дилтиазем

3. Блокаторы Т-типа – мебифрадил

• Основные БКК в лечении АГ

• Амлодипин

• Нифедипин (ретард)

• Исрадипин

• Фелодипин ретард

Назначают 1 раз в день

• Нифедипин

• Наиболее сильный вазодилататор из ДГП

• Минимальный отрицательный инотропый эффект

• ↑ Сердечного выброса

• Минимальное действие на атерогенные липиды

• Предпочтителен при тяжелых степенях АГ

• Побочное действие – головная боль, отеки, краснота

8.17

блокаторы Са++ каналов

• Амлодипин

• Уникальный «кардиодружественный» препарат

• Эффективен в дозах 5-10 мг 1 раз в сутки

• Устойчив к монотерапии

• Не ↓ насосную функцию сердца

• Не влияет на SA и AV узлы

• Может комбинироваться с β₁-АБ

• Не имеет несовместимости по заболеваниям, сопутствующим АГ (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность)

• Является средством выбора при 1-2 степенях АГ

• верапамил, дилтиазем

• Являются средствами 2-й линии при лечении АГ, кроме сочетаний АГ с суправентрикулярной тахикардией

• Вызывают сердечную слабость

• брадикардию

• снижение проводимости

• Мебифрадил

• Блокирует каналы Т-типа (сосуды, SA, AV-узлы)

• Вызывает брадикардию

• Не снижает силу сокращений и проводимость

• Обладает длительным АГ действием

8.18