0250 / Педиатрия_Майданник

Г л а в а 4

ДИФФУЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Диффузные заболевания соединительной ткани — это группа заболеваний, которые характеризуются системным типом воспаления различных органов и систем в результате сочетанного развития аутоиммунных и иммунокомплексных процессов, а также избыточным фиброзообразованием. Особенностью этой группы заболеваний является мультифакториальный тип предрасположенности с определенной ролью иммуногенетических факторов, связанных с HLA-антигенами, локализованными в 6-й хромосоме.

В соответствии с классификацией ВОЗ в группу диффузных заболеваний соединительной ткани включают системную красную волчанку, системную склеродермию (прогрессирующий системный склероз), дерматомиозит (полимиозит), ревматоидный артрит, синдром Гужеро— Шегрена, диффузный фасциит, рецидивирующий полихондрит, рецидивирующий панникулит, смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа) и другие неуточненные формы.

Практическим обоснованием для объединения всех этих болезней в группу диффузных заболеваний соединительной ткани является схожесть отдельных клинических проявлений, особенно в ранней стадии болезни, необходимость проведения дифференциальной диагностики, общие лабораторные показатели активности воспаления и, наконец, сходные принципы лечения.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Эпидемиология диффузных заболеваний соединительной ткани у детей изучена недостаточно. Однако в настоящее время становится все более очевидным, что эти заболевания не относятся к редким. Они встречаются во всех климатогеографических зонах и на всех континентах, поражают представителей обоих полов, всех этнических групп и возрастных категорий.

В общей врачебной практике жалобы, указывающие на диффузное заболевание соединительной ткани, встречаются у 10% больных, которые обращаются к врачу.

Данные об эпидемиологии диффузных заболеваний соединительной ткани у детей, по сводным данных разных исследователей, представлены в таблице 58.

362

Таблица 58

Эпидемиология диффузных заболеваний соединительной ткани

ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — хроническое системное заболевание соединительной ткани, клинически проявляющееся прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита.

Наиболее часто ЮРА возникает у детей до 7-летнего возраста. Примерно у 50% детей болезнь начинается до 5-летнего возраста. Девочки болеют ЮРА в 1,5—2 раза чаще, чем мальчики. Заболевание имеет большое социальное значение ввиду частой потери трудоспособности в раннем возрасте. Примерно 50% больных теряют трудоспособность после 3 лет болезни.

Из всех диффузных заболеваний соединительной ткани ЮРА относится к наиболее распространенным. Частота его в различных регионах земного шара в последнее десятилетие в расчете на 1000 детского населения в Рочестере (Миннесота) составила 1,13, в Швеции — 0,56, в Нью-Йорке — 0,23, в Бретани — 0,1, в западном районе Парижа — 0,77, в Хельсинки — 0,076 (Le Gall et al., 1988).

В ряде крупных городов стран, ранее входивших в состав СССР, в 1988 году частота выявления ЮРА составила: в Новосибирске — 0,8 (на 1000 детей), в Вильнюсе — 0,48, в Тбилиси — 0,45, в Риге — 0,31, в Караганде — 0,27, в Перми — 0,11 (Е.А. Андреева и соавторы, 1991).

ЭТИОЛОГИЯ. До настоящего времени, несмотря на многочисленные научные исследования, вопрос об этиологии ЮРА является спорным. Обсуждаются различные причины возникновения этого заболевания. В 50-х годах наиболее распространенной в нашей стране была теория инфекционного происхождения заболевания, что получило отражение в названии болезни в тот период — «инфекционный неспецифический полиартрит». Пытались связать развитие болезни, по аналогии с ревматизмом, со стрептококком, вначале — с гемолитическим стрептококком группы А, но это предположение не подтвердилось. Попытки связать

363

заболевание со стафилококком также не оправдались, так как он не обнаруживался ни в крови, ни в синовиальной жидкости. Были предположения о роли микоплазмы, так как в экспериментах на животных были обнаружены микоплазмы у птиц с артритом, однако у больных с ЮРА это своего подтверждения не нашло.

Впоследнее время наибольшее внимание привлекает роль вирусов.

Впользу этого предположения называют факты возникновения острых артритов на фоне вирусных инфекций — краснухи, гепатита В, паратифа и др. Однако клиническое течение вирусных артритов отличается от ЮРА, так как отсутствует прогрессирование, нет разрушения кости и пр. В настоящее время особое внимание привлекает вирус Эпштейна— Барра, который локализуется в В-лимфоцитах и обладает способностью нарушать синтез иммуноглобулинов. Однако прямых доказательств участия этого вируса в патогенезе ЮРА пока недостаточно.

Влитературе имеются сообщения об обнаружении с помощью электронной микроскопии в клетках синовиальной оболочки вирусоподобных включений, но выделить вирус из синовиальной оболочки или синовиальной жидкости не удалось. Таким образом, нет убедительных данных в пользу прямого участия микроорганизмов в развитии ЮРА.

Уже давно было обращено внимание на роль генетических факторов при ЮРА. В частности, отмечена высокая частота ревматоидного артрита среди родственников, особенно женщин, первой степени родства (у 5,1%). В семьях больных ЮРА частота его в 2 раза выше, чем в контрольных группах.

Внастоящее время установлено, что при ЮРА повышена частота наличия HLA-антигенов DR4 и DR1. Антиген DR1 часто выявляется среди жителей Индии, Израиля и Югославии; DW15 — среди населения Японии. Аллели гаплотипов DW10, DW13 и DW14 также связаны с повышенной заболеваемостью ЮРА.

Молекулярной основой предрасположенности к ЮРА является общий эпитоп, который находится в третьей основной аллельной гипервариабельной зоне гаплотипа главного комплекса гистосовместимости DR-6eTa-l между аминокислотными остатками 67—74 (рис. 56). Эти аминокислотные остатки граничат с сайтом распознавания Т-клетки.

Предполагают, что один или несколько экзогенных или аутоантигенных пептидов могут присоединяться к этому гену предрасположенности к ЮРА и вызывать это заболевание. Интересно, что вирусный гликопротеин Эпштейна—Барра (гликопротеин 110) содержит идентичную последовательность аминокислот.

Таким образом, можно допустить, что ЮРА — это полиэтиологическое заболевание, в основе которого лежит изменение реактивности больных, их сверхчувствительности к различным факторам внешней среды, но с единым иммунопатологическим механизмом.

ПАТОГЕНЕЗ. В основе патогенеза ЮРА лежит активация иммунокомпетентных клеток, аутоиммунные реакции и формирование иммунных комплексов. Для подобного утверждения имеются определенные доказательства, которые представлены в таблице 59.

364

Рис. 56. Детерминанты предрасположенности к ЮРА

Всоответствии с последними научными данными можно предполагать следующий механизм развития ЮРА (рис. 57).

Этиологический фактор (вирус Эпштейна—Барра, микоплазмы, бактерии и др.) действует в двух направлениях.

Во-первых, этиологический фактор (или его антигены) локализуется на синовиальной оболочке сустава, вызывая местную иммунную реакцию с образованием измененных (агрегированных) IgG, обладающих аутореактивностью (аутоантигенностью). При этом агрегированные IgG распознаются как чужеродные антигены.

Врезультате этого синовиальная оболочка сустава набухает, становится гиперемированной, в полости сустава значительно увеличивается количество синовиальной жидкости. Следовательно, в результате местной иммуновоспалительной реакции возникает синовит.

Во-вторых, антигенные детерминанты (вирусные частицы, пептидогликан бактериальной стенки и др.) этиологического фактора присоединяются к антигенным детерминантам гипервариабельной зоны гаплотипа DR-6eTa-l HLA-антигенов, вызывая активацию 1а-антиген-позитивных клеток, которые выделяют интерлейкин-1, активирующий Т-лимфоци- ты-хелперы, и представляют данные антигены для взаимодействия с рецепторами распознавания Т-клеток-хелперов.

Вдальнейшем активированные Т-лимфоциты-хелперы секретируют лимфокины и интерлейкины. В частности, происходит интенсивный синтез интерлейкина-2, который связывается рецепторами на поверх-

365

Таблица 59

Основные признаки участия иммунологических механизмов в патогенезе ювенильного ревматоидного артрита

ности активированных Т-клеток и стимулирует их пролиферацию. Это приводит к усиленному синтезу других Т-клеточных цитокинов (интер- лейкина-6, Т-нуклеарного фактора и др.), которые способствуют пролиферации В-лимфоцитов и их превращению в плазматические клетки, активно синтезирующие антитела.

Воспринимая измененный IgG как чужеродный антиген, плазматические клетки синовиальной оболочки и лимфоциты вырабатывают к его Fc-фрагменту иммуноглобулина антитела классов IgG и IgM. Это так называемые ревматоидные факторы (РФ), т.е. аутоантитела. РФ, таким образом, представляет собой AT, обычно это IgM или IgG, к фрагменту Fcl измененного IgG.

366

Рис. 57. Схема патогенеза ювенильного ревматоидного артрита; ИЛ — интерлейкин, Нр — нейтрофилы, Μ — моноциты, Л — лимфоциты,

Φ— фагоциты, ПГ — простагландины, ЛТ — лейкотриены,

С— серотонин, Г — гистамин

367

В дальнейшем соединение РФ с IgG формирует иммунные комплексы, которые, связываясь с Clq компонентом системы комплемента, активируют систему комплемента по классическому пути.

При этом образуются компоненты СЗа и С5а системы комплемента, которые обеспечивают хемотаксис нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов-хелперов, СО4-позитивных) в патологический очаг. При этом возникает инфильтрация синовиальной оболочки указанными клеточными элементами, наблюдается ее гипертрофия, формируется воспалительная грануляционная ткань, так называемый паннус. Паннус — это грануляционная ткань, которая состоит из пролиферирующих фибробластов, лимфоидных клеток, макрофагов и богата сосудами.

Кроме того, в результате активации системы комплемента образуется мембранно-атакующий комплекс (МАК), состоящий из двух комплексов С5Ь6789 и имеющий молекулярную массу около 2 млн дальтон. Данный МАК обладает огромным литическим потенциалом, поскольку он дестабилизирует липидный бислой клеток и вызывает дезорганизацию плазматических мембран.

Первичная альтерация приводит к активации фактора Хагемана, который одновременно активирует кининовую систему и свертывание крови. Это ведет к нарушению микроциркуляции, микротромбозам, появляются изменения в мелких сосудах, в полость сустава выделяются различные биологически активные вещества (серотонин, простагландины, кинины и др.).

Кроме того, это способствует активации макрофагов и приводит к выделению монокинов и других моноцитарных посредников. В свою очередь, это вызывает фагоцитоз иммунных комплексов нейтрофилами и образование так называемых рагоцитов.

Наблюдается разрушение фагоцитов, поглотивших ИК, что, в свою очередь, ведет к выделению медиаторов воспаления, таких как простагландины, вазоактивные амины (гистамин, серотонин и др.), протеазы, лейкотриены и кислородные радикалы (гидроксильные радикалы, супероксидный анион и др.).

Клетки синовиальной оболочки продуцируют коллагеназу, которая приводит к деградации хряща.

Кроме того, простагландины, которые образуются синовиальным паннусом, стимулируют активность остеокластов и усиливают резорбцию кальция из костей, приводя к эрозиям суставной кости.

Врезультате воздействия перечисленных биологически активных веществ происходит разрушение хрящевой и костной ткани. Паннус наползает на суставную поверхность, проникает в суставной хрящ, вызывая там дистрофические и деструктивные изменения в виде трещин, эрозий, остеопороз. Это — важнейший признак данного заболевания, ибо происходит постепенное исчезновение хряща, замена его грануляционной тканью.

Вдальнейшем прогрессирование болезни приводит к фиброзу и склерозу капсулы сустава и образованию фиброзных спаек. Эпифизы костей приобретают изъеденный вид, а при значительных эрозиях полностью разрушаются. Происходит пролиферация ткани суставной капсулы, на-

368

блюдается сужение суставной щели. Конечной стадией суставных изменений является костный анкилоз.

Мышцы, которые находятся около пораженных суставов, атрофируются. С деформацией костной части сустава, с хроническим воспалением околосуставных тканей капсулы суставов и связок связана типичная для ЮРА деформация суставов.

Типичным клинико-патоморфологическим проявлением ЮРА является наличие ревматоидных подкожных узелков, которые представляют собой лимфатические гранулемы, имеющие зоны фибриноидного некроза, окруженные гистиоцитами и лимфоцитами.

Поскольку одним из основных механизмов ЮРА является формирование иммунных комплексов, то их отложение может происходить во многих органах, и поэтому в патологический процесс могут вовлекаться практически все органы (сердце, легкие, почки, печень и др.) с преимущественным поражением мелких артерий.

КЛАССИФИКАЦИЯ. Классификация ЮРА была предложена в 1980 году группой московских педиатров (А.В. Долгополова, А.А. Яковлева, Л.А. Исаева). Она основана на совокупности различных параметров, которые учитывают клинические и лабораторные особенности течения ЮРА (табл. 60).

Согласно классификации с точки зрения системности поражения выделяют преимущественно суставную, суставно-висцеральную и комбинированную (в сочетании с другими заболеваниями) формы ЮРА. У детей наиболее часто наблюдается суставная форма заболевания, которая встречается в 60—75% случаев. Суставно-висцеральная форма встречается у 20—25% детей. ЮРА в сочетании с другими системными заболеваниями встречается довольно редко.

По содержанию в сыворотке крови и/или синовиальной жидкости РФ больные ЮРА подразделяются на РФ-позитивные и РФ-негатив- ные. В литературе понятия «серопозитивный» и «РФ-позитивный» применяются как равнозначные. Однако преимущество термина «РФ-пози- тивный» состоит в том, что он одновременно характеризует выявление РФ не только в сыворотке крови, но и в синовиальной жидкости.

Рассмотрим, что представляет собой РФ и какова его роль в развитии РА.

В сыворотке крови больных обнаруживается РФ, определяемый известной реакцией Ваалера—Роузе. Это так называемый классический РФ-фак- тор класса IgM. Однако около 20% больных с бесспорным РА не имеют РФ в сыворотке и в синовиальной жидкости. Такие больные характеризуются как серонегативные по РФ в отличие от серопозитивных, у которых этот фактор обнаруживается. Это позволило трактовать РФ либо как показатель активности, либо как не имеющий патогенетического значения. В настоящее время эта точка зрения отвергнута. Выяснилось, что при длительном наблюдении, в течение 1—20 лет, у 38% больных с предполагаемым серонегативным РА выявились другие заболевания, такие как остеоартроз, болезнь Бехтерева, псориатический артрит, что и объясняет серонегативность этих больных.

369

Таблица 60

Классификация ювенильного ревматоидного артрита

(А.В. Долгополова и соавторы, 1980)

Кроме РФ класса IgM, были обнаружены и другие РФ, относящиеся к igG, но, по-видимому, их патогенетическая роль меньше. Учитывая, что часть больных не имеют в крови РФ, обнаруживаемого обычными методами, пытались объяснить некоторые отличия клинического течения РА в зависимости от наличия РФ. Так, считалось, что серонегативный РА, по сравнению с серопозитивным, развивается чаще у лиц молодого возраста, имеет относительно доброкачественное течение, характеризуется невысокой активностью и не вызывает тяжелых поражений суставов. Однако не все принимают эту точку зрения, имеются и противоположные мнения.

Обнаружены также и генетические отличия, свойственные больным РА. Родственники больных серонегативным артритом болеют РА не чаще, чем в контрольных группах. Серопозитивному РА свойственно наличие HLA-антигена DR4, у больных серонегативным РА свой маркер — HLA-

370 .