Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:патенты / Сборник патентов_5144
.pdf
70,091 Фотография слева; 31 января 1927 г.
Статья принята к публикации: 5 мая 1927 года.
ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ.
Усовершенствования в производстве несимметричных ариларенсеносоединений и связанные с ним аспекты.
Мы, Г. Ионрс Ньюнруй, британский подданный, проживающий по адресу: Стэнмнер, Блейкс-Лейн,
Нью-Мейден, графство Суррей, и Фрэнсис Джеймсипаксон, британский подданный, проживающий по адресу:
Сент-Джордж-роуд, 30, Палмерс-Грин, графство Мидлсекс, и компания MAY & B Alm R Li MITED, британская
компания, проживающая по адресу: Гарден-Уорф, Черч-роуд, Баттерси, юго-западный округ, настоящим
заявляем, что данное изобретение имеет следующий характер:
Данное изобретение относится к усовершенствованиям в производстве несимметричных арсеновых
соединений.
Было обнаружено, что некоторые соединения этого типа, а именно соединения, содержащие
N-арил-аминокислотно-амидную группу и другое иное арильное ядро, обладают терапевтической ценностью,
и поэтому данное изобретение касается производства соединений такого рода. Однако изобретение имеет
особое отношение к производству соединений, подобных упомянутым выше, в которых одна половина
молекулы содержит N-фенил-глицинамидную группу, а другая — гексавинино-фенильную группу, характерную
для высокотерапевтически активных веществ типа 331 диамино-4:41 дигидроксиарсенобензола.
Было установлено, что соединения только что упомянутого типа
8-амино-4-гидрокси-41-глицинамидоарсенобензол и 3-ацетиламино-4-гидрокси-41-глицинамидоарсенобензол
обладают высокой терапевтической ценностью, и одной из целей изобретения является производство именно
этих соединений. Согласно настоящему изобретению, способ производства несимметричных арил-арсеновых
соединений, содержащих N-ариламинокислотно-амидную группу и другое иное арильное ядро,
характеризуется тем, что в реакцию, приводящую к образованию рассматриваемого наносимметричного
соединения, вступают производное мышьяка амидной группы и производное мышьяка иного арильного ядра.
Существует несколько практических способов осуществления процесса, и согласно одной из особенностей
изобретения, процесс может быть осуществлен путем одновременного восстановления окисленных
производных мышьяка, таких как оксиды мышьяка 55 или арсиновые кислоты N-арил-аминокислот-амидов и
других соединений. В качестве альтернативы, и согласно еще одной особенности данного изобретения,
процесс может быть осуществлен путем конденсации между двумя различными по составу
арил-мышьяковыми соединениями, например, путем конденсации первичного арсина с арил-арсеновым
оксидом или дигалогенидом арсина, 65 одним из реагирующих арильных соединений, содержащих
аминокислотно-амидную группу.
В случае осуществления процесса восстановления, как указано выше, амидная группа и иным образом
образованное арильное ядро могут представлять собой соответственно N-фенилглицинамидную группу и
оксиаминофенильную группу. В этом случае продуктом окажется соединение типа, упомянутого здесь ранее,
причем одна половина молекулы содержит N-фенилглицинамидную группу, а другая — оксиаминофенильную
группу, как, например, в 3-амино-4-гидрокси-41 80 глицинамидоарсенобеузене.
В случае, если процесс осуществляется путем конденсации, одно из реагирующих соединений может
содержать глицинамидную группу 85. Кроме того, в случае, если процесс V a 270,091 осуществляется путем
конденсации, как указано выше, для иллюстрации изобретения будут приведены несколько конкретных
примеров первичного арсина и другого компонента мышьяка, которые могут представлять собой
соответственно окси.
амино-фениларсин и N-фенилглицинанидная группа, в этом случае ПРИМЕР I.
Продукт будет обладать характеристиками PREPARATIGN o F, 3-AM Imo-4-riiyiaoxyr-41 70, упомянутого в
предыдущем описании GLYCINAMIDOARSENO-BENZENE.
абзац, но один O газо Nфиллиимд 4 Согласно одному из вариантов осуществления изобретения 10 glramsin
ofdrophenlorgdecissomvddin, применительно к производству di 20 ch orarsinehyrochlreixde dishasolve -i
3-амино-4-гидрокси-41-глицинамидо 120 occ воды смешаны с 90 cc арсенобензола, эквимолекулярной смеси
tino rm f 3-mn yrx-7 натрия N-фенил-глицинамид-4'-арсин фениларсин гидрохлорида в 90 cc воды и натрия
3-аниино-4-гидроксифенила. После обработки углем аринат, отфильтрованный в воде, обрабатывается
насыщенным раствором, отфильтрованным в водном растворе ацетата натрия. до тех пор, пока не будет
использован восстановитель, например, гидросульфит натрия. Полученное основание будет представлять
собой смесь, которая просто отделяется и после выдерживания в течение 15 минут тщательно промывается
водой и, возможно, быстро высушивается в вакууме над серной кислотой.
путем действия йодоводородной кислоты до N-фенилглицинамид-4-дихлор 85 растворимого дигидрохлорида
и, путем действия едкого натрия, до моно-натриевого арасида не wsopreare b-гелдисульфиламина 20 соли.
Раствор этой соли подходит для инъекций и был обнаружен в 260 мл воды при добавлении 3 5 граммов
йодида калия и 100 мл.
Аналогичным образом, для получения разбавленной серной кислоты (1,5 по объему), 90%-ной, полученной
путем пропускания потока диоксида серы через смесь при температуре 200°C.
3 Ацетиламино-4-гидроксифенил-арсинат используется вместо 3-амино-4 натрия в течение 6 часов. После
выдерживания в течение ночи, к раствору добавляли избыток аммиака с перемешиванием и охлаждением,
так что температура не превышала 100°C. Согласно альтернативному методу, после дальнейшего
выдерживания, N-фенилглицинамид-4-гидроксифенил-арсиновая кислота, которая отделилась, была
отфильтрована, промыта и высушена. Это соединение, растворенное в разбавленном растворе
йодоводорода, восстанавливалось действием диоксида серы в присутствии небольшого количества
йодоводорода. Хлорная кислота при добавлении избытка кислоты и
N-фенилглицинамида-4-гидроксифенил-арсиновой кислоты дала оксид мышьяка, полученный действием
хлорной кислоты. Щелочной дихлорарсин или соответствующий дихлорхлорид арсин, полученный действием
хлорной кислоты на восстановительную смесь, 3-амино-4-гидроксифениларсин может быть сконденсирован с
3-амино-4-гидроксифениларсином, полученным способом, описанным в Британской патентной спецификации
№ 11625. Для осуществления этой конденсации оксид или дихлорарсин растворяют в избытке путем
ацетилирования уксусным ангидридом и 110 соляной кислотой и смешивают с раствором натрия в
эквимолекулярном количестве 3. ПРИМЕР II.
амино-4-гидроксифениларсин гидро ПРИГОТОВЛЕНИЕ ТОГО ЖЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЧТО И ЭТОТ ХЛОРИД. При
нейтрализации хлорной кислоты добавлением щелочи или ацетата натрия, основание отбрасывается. 50
граммов N-фенил-глицинамида-4116, который можно показать как G-амино-4-арсиновую кислоту, и 42 грамма
3-амино-4-гидрокси-41-глицинамидо-арсенобензолгидроксифениларсиновой кислоты растворяются.
Аналогично, оксид (или дихлорарсин) в 400 мл воды и 140 мл может быть растворен в заданном избытке 2 N
NaOH. После обработки углем соляной кислотой и добавления к нему растворителя, отфильтрованный
раствор добавляют к 120-тиону эквимолекулярных количеств 3 отфильтрованного раствора 400 граммов
ацетиламино-4-гидроксифениларсина натрия в Гидросульфит и 100 граммов магния, количество каустической
соды, эквивалентное кристаллам хлорида, в 3500 мл воды и соляной кислоты, используемой для
восстановления раствора, осуществляемого нагреванием при температуре 550 °C в течение полутора часов.
Полученное основание можно определить как 3-ацетиламино-4-гидрокси-4-,-глицерол-мидо-арсен-бензол. В
конце этого периода светло-желтый продукт отфильтровывается, тщательно промывается 70 091 мл воды и
сушится в вакууме над серной кислотой.
Ex AMPFLE Ill.
FRE Fp A Anio N или 3-Acnr YL AmiTo-4I Iu YDR Otx Y-l-GL Yc INAMIDO Ansri No E Ez NZEN.
40 граммов 3-ацетиламино-4-гидроксифенил-арсиновой кислоты и 40 граммов
N-фенил-глицинамид-4-арсиновой кислоты растворяют в 500 мл воды и 175 мл воды.
2
Раствор N Na OEI обугливают, фильтруют и добавляют к отфильтрованному раствору 150 граммов
кристаллов хлорида магния и 50 граммов гидросульфита натрия в 5000 мл воды. Восстановление завершают
нагреванием при 550 °C в течение одного часа. Продукт отфильтровывают, тщательно промывают водой и
сушат над серной кислотой в вакууме.
Дата: 7 мая 1926 года.
BOULT, WADE & TENNAINT, 111 & 112, Elatton Garden, London, E C 1, дипломированные патентные
поверенные.
Это полная спецификация.
Усовершенствования в производстве несимметричных ариларенсеносоединений и связанные с ним аспекты.
Мы, GEGEGF, NEWBERY, британский подданный, проживающий по адресу: Stanmer, Blake's Lane, New
Maiden, Surrey, и FRNCIS JAMBS P Axo N, британский подданный, проживающий по адресу: 30, Saint George's
Road, Palmer's Green, Middlesex, и MAY & B Ausn L If MITFD, британская компания, проживающая по адресу:
Garden Wharf, Church Road, Battersea, S W 11, настоящим заявляем о характере данного изобретения и о
способе его осуществления, которые будут подробно описаны и установлены в следующем заявлении:
Настоящее изобретение относится к усовершенствованиям и касается производства несимметричных
арил-арсеновых соединений, содержащих в качестве одной из частей молекулы
N-арил-аминоацил-d-амидную группу; и h 1 как - в частности, относится к производству таких несимметричных
соединений, которые содержат N-фенил-глицинамидную группу в качестве одной из двух частей молекулы.
Ароматические арсиновые кислоты и их растворимые соли, имеющие N-α-аминоациламидную боковую цепь,
уже были описаны и предложены для терапевтических целей (Британская спецификация, №).
120,381) Было установлено, что некоторые арсеносоединения, содержащие N-арил-аминокислотно-амидную
группу и другое арильное ядро, обладают ценными терапевтическими свойствами; и настоящее изобретение
относится, в частности, к производству таких соединений, одна половина молекулы которых образована
N-фенилглицинамидной группой, а другая половина молекулы — оксиаминофенильной группой, характерной
для высокотерапевтически активных веществ типа 3,31-диамино-4,41-дигидроксиарсенобензола. Среди
амидосоединений такой несимметричной природы 3-амино-4-гидрокси-4'-глицинамидоарсенобензол и его
моноацетильное производное обладают ценными терапевтическими свойствами, и производство этих
конкретных соединений является особой особенностью настоящего изобретения.
В спецификациях №№ 11709 и 11901 от 1911 года описано получение несимметричных ароматических
арсеносоединений путем конденсации двух различных ариларсеновых соединений в эквимолекулярных
пропорциях посредством: 80 (а) восстановления двух ариларсиновых кислот или ариларсеноксидов, или
ариларсеноксида и ариларсиновой кислоты; (б) взаимодействия между ариларсеноксидом или дихлоридом
ариларсина и 85 первичным ариларсином.
Теперь, согласно настоящему изобретению, вышеупомянутые методы конденсации применяются для
производства несимметричных ариларизеносоединений -90, содержащих N-арил-аминоацидамидную группу.
Таким образом, желаемое несимметричное арсено-соединение, содержащее N-ариламинокислотно-амидную
группу, может быть получено путем воздействия сильного восстановителя, такого как гидросульфит натрия,
на эквимолекулярную смесь двух восстанавливаемых ариларновых соединений, например, ариларновых
кислот, одно из которых содержит рассматриваемую группу.
В качестве альтернативы, первичный ариларсин может быть сконденсирован с эквимолекулярной пропорцией
арил-арсениозида оксида или арил-арсиндигиалида, одного из реагирующих компонентов, содержащих
желаемую арил-аминоацидамидную группу.
-N-арил-амииндацид-амид кукуруза-.
Компонент реакционной смеси может быть дополнительно замещен в арильном ядре; аналогично, компонент
реакционной смеси, предназначенный для образования второй половины молекулы продукта реакции, может
быть замещен, например, гидроксильной или аминогруппой, или обеими, и может представлять собой
ациламиновое производное.
1.0 Приведенные ниже примеры более подробно покажут, как изобретение может быть реализовано на
практике, — при этом следует понимать, что эти примеры приведены только для иллюстрации и не
ограничиваются ими.
Exmp'FL I.
VPRE PARATION OF 3-AMINO-4-1 TY Dnoxy-41GLYCINAMIDOARSENOBE NZEWE.
Граммы N-фенилглицинамида-4-дихлорарсина гидрохлорида, растворенные в 1 мл воды, смешивали с
раствором 6,6 г 3-амино-4-гидроксифениларсина гидрохлорида в 90 мл воды. Раствор обрабатывали
активированным углем и фильтровали, затем добавляли насыщенный раствор ацетата натрия до тех пор,
пока смесь переставала реагировать с кислотой, превращаясь в красный цвет. Выделялся хлопьевидный
желтый осадок, и после 30 минут выдерживания смеси в течение 15 минут этот осадок отделяли от
реакционной жидкости, промывали водой, а затем сушили в вакууме над серной кислотой.
3
Амино-4-гидрокси-41-глицинамидоарсенобензол представляет собой основание, легко превращаемое под
действием соляной кислоты в растворимый дигидрохлорид, а под действием гидрата натрия — в
мононатриевую соль. Раствор этой соли пригоден для инъекций и показал высокую терапевтическую
активность. N-фенилглицинамид-4-дихлор-4-арсин гидрохлорид был приготовлен путем растворения 2 0,5
грамма N-фенилглицинамид-4-арсината натрия в 260 мл воды, добавления 3,5 грамма йодида калия и 100 мл
разбавленной серной кислоты (1,5% по объему), а затем пропускания потока диоксида серы через смесь при
200 °C в течение 6 часов. После того, как смесь отстоялась в течение ночи, избыток аммиака был удален при
перемешивании. дополнительное охлаждение, чтобы температура не превышала 100 °C.
Оксид N-фенилглицинамида-4-арсена отделялся при дальнейшем отстаивании, отфильтровывался,
промывался и высушивался. Когда N-6 растворяли в разбавленной соляной кислоте и обрабатывали
избытком концентрированной кислоты, это соединение давало необходимый гидрохлорид
N-фенилглицинамида-4-дихлорарсина.
Альтернативный способ, позволяющий получить тот же конечный продукт, заключается в конденсации
вышеупомянутого аминогидроксифениларсина с N-фенилглицинамид-4-арсениозидоксидом вместо
дигиалидеарсина.
3-амино-4-гидроксифениларсин может быть получен способом, описанным в британском патентном
документе № 11625 от 19-11. Ацетильное производное этого соединения, о котором будет сказано далее,
может быть получено путем ацетилирования уксусным ангидридом и ацетатом натрия обычным способом.
ПРИМЕР, II.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПРЕПАРАТ 3-АМИНО-4-ГИДРОКСИ-41-ГЛИЦИНАМИДОАРСЕНОБЕ'ЗЕН.
42 грамма N-фенилглицинамида-4-арсиновой кислоты и 42 грамма 3-амино-4-гидроксифениларсиновой
кислоты были растворены в 400 мл воды и 140 мл 2,85% двукратной нормальной каустической соды. Раствор
обработали активированным углем, отфильтровали, и фильтрат добавили к раствору, приготовленному
растворением 400 граммов гидросульфита натрия и 100 граммов кристаллов хлорида магния в 3500 мл.
воду и фильтрацию. Восстановление осуществлялось нагреванием смеси при 550 °C в течение 1,5 часов. По
истечении этого времени светло-желтый продукт, который отделился, был отфильтрован, тщательно промыт
водой, а затем высушен в вакууме над серной кислотой. ПРИМЕР III.
ПФРЕПАРАЦИЯ F 3-АЦЕТИЛА 1 No-4i Y Dnoxy-4'-GLY Oi НАМИДОА Ru СЕНОБЕНЗОЛ.
4 грамма 3-ацетилглицинамид-4-гидроксиарсиновой кислоты и 40 граммов N-фенилглицинамид-4-арсиновой
кислоты растворили в 500 мл воды и 175 мл 105% едкого натрия. Раствор обработали активированным углем,
отфильтровали, и фильтрат добавили к раствору, приготовленному растворением 750 граммов
гидросульфита натрия и 150 граммов кристаллов хлорида магния в 5000 мл воды и фильтрованием.
Восстановление проводили нагреванием при 550 °C в течение одного часа. Продукт отфильтровали,
тщательно промыли водой, а затем высушили над 115% серной кислотой в вакууме.
ПРИМЕР Ln IV.
ПОЛУЧЕНИЕ 3-Амино-4-р HY Днокси-5А(',ЭТИЛАМИНО-41-ГЛИЦИНАМИДО Ан СЕНОРЕНЗЕНА.
-38 8 граммов 3-амино-4-гидрокси-5-ацетилафнино-фениларсиновой кислоты и 364 ти 6, 09,1 несимметричных
ариларизено-соединений описанного типа, заключающихся в конденсации практически эквимолекулярных
пропорций двух различно структурированных ариларизено-соединений, одно из которых представляет собой
60 N-ариламинокислотный амид.
Соседние файлы в папке патенты