Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3881_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
81
3.4 Сравнительная оценка гематологической токсичности
Одним из основных токсических влияний химиотерапевтические препараты
оказывают на гемопоэз, в значительной степени поражая пролиферирующие
клетки костного мозга с последующим угнетением любого ростка кроветворения.
В связи с чем производилась оценка гематологической токсичности. Для этого
определяли у больных обеих групп уровень гемоглобина, ле
йкоцитов, тромбоцитов
и нейтрофилов в периферической крови на 3-е и 7-е сутки после каждого
проведения химиотерапии. Результаты выявленной токсичности оценивались
согласно шкале NCI CTCAE v. 5.0 (2017 г.).
В контрольной группе гематологическая токсичность выявлена в 19 (38,8%)
случаях. У 8 (16,3%) пациентов выявлена анемия 1 степени после проведения
6 (7,0±2,6) курсов СХТ, у 2 (4,1%) больных диагностирована анемия 2 степени
после 8,5 (8,5±2,1) курсов ХТ и у 1 (2,0%) больного –
анемия 3 степени после
проведения пятого курса СХТ. Медианное значение гемоглобина 1 степени
гематологической токсичности составило 106 (106,6±3,2) г/л, 2 степени –
92
(92±5,6) г/л, у больного с 3 степенью токсичности уровень гемоглобина составил
73 г/л. Лейкопения 2 степени выявлена у 2 (4,1%) больных после 10
(10±2,8) курсов
ХТ, у 1 (2,0%) больного – лейкопения 4 степени после 12 курсов СХТ. Медиана
уровня лейкопении 2 степени токсичности составила 2,7 (2,7±0,1)×10
9
/л, у
больного с 4 степенью токсичности уровень лейкоцитов составил 1,8×10
9
/л.
Тромбоцитопения 1 степени выявлена у 1 (2,0%) больного после 6-
го курса ХТ, 2
степени – у 1 (2,0%) больного после 10-го курса ХТ. Нейтропения 1 степени
выявлена у 1 (2,0%) больного после 6 курсов ХТ, уровень нейтрофилов составил
89×10
9
/л, 2 степени у 1 (2,0%) больного после 8-
го курса ПХТ с уровнем
нейтрофилов 68×10
9
/л и 4 степени – у 1 (2,0%) больного после 12-го курса ПХТ,
уровень нейтрофилов составил 23×10
9
/л. Пациентам с 4 степенью
гематологической токсичности проведение системной химиотерапии было
прервано, проводилась симптоматическая терапия.
82
В исследуемой группе гематологической токсичности 3 и 4 степени не
выявлено. У 5 (7,8%) больных выявлена анемия 1 степени после 8 (7±2,4) циклов
РХТ, у 2 (3,1%) больных анемия 2 степени после 11,5 (11,5±0,7) циклов РХТ.
Медиана уровня гемоглобина при 1 степени токсичности составила 112 (112±2,2)
г/л, а у больных со 2 степенью токсичности – 98 (98±1,4) г/л. Лейкопения 1 степени
диагностирована у 3 больных после 9 (9,3±1,5) циклов РХТ (таблица 3.7). Медиана
уровня лейкоцитов при токсичности 1 степени составила 3,7 (3,6±0,3)×10
9
/л.
Случаев тромбоцитопении и нейтропении зарегистрировано не было (таблица 3.7).
Таблица 3.7 – Сравнительная оценка гематологической токсичности
Показатель
Степень
токсичности
Исследуемая группа Контрольная группа p
n % n %
0,003
Гемоглобин
0 57 89,1 38 77,6
1 5 7,8 8 16,3
2 2 3,1 2 4,1
3 – – 1 2,0
4 – – – –
Лейкоциты
0 61 95,3 46 93,9
0,004
1 3 4,7 – –
2 – – 2 4,1
3 – – – –
4 – – 1 2,0
Тромбоциты
0 64 100 47 96,0
0,003
1 – – 1 2,0
2 – – 1 2,0
3 – – – –
4 – – – –
Нейтрофилы
0 64 100 46 94,0
0,002
1 – – 1 2,0
2 – – 1 2,0
3 – – – –
4 – – 1 2,0
83
Сравнительный анализ количества содержания гемоглобина, лейкоцитов,
тромбоцитов и нейтрофилов в периферической крови у больных обеих групп
позволил сделать вывод, что гематологическая токсичность, проявляющаяся в виде
анемии, лейкопении, тромбоцитопении и
нейтропении значительно выражена в
контрольной группе и составляют 38,8% случаев (p<0,05). В исследуемой группе
гематологическая токсичность выявлена в 15,6% случаев (p<0,05)
и проявлялась в
легкой степени. Таким образом, выше представленные показатели
гем
атологической токсичности демонстрируют прямой (цитотоксический) эффект
системного воздействия при попадании химиопрепаратов в кровоток. Однако,
стоит отметить, что развитие
гематологической токсичности коррелирует с
количеством проведенных курсов при СХТ, так и количеством циклов при РХТ,
повышая риск развития миелодепрессии.
3.5 Сравнительная оценка гепатотоксичности
Повреждение гепатоцитов может выявляться у больных при применении
практически всех групп химиотерапевтических препаратов. При любом варианте
введения лекарственные препаратов, последние через кровоток попадают в печень.
Общеизвестно, что печень является центральным органом биотрасформации
лекарственных средств, включая цитостатики, которые проникают в
паренхиматозные клетки с возможным повреждением последних.
Для оценки повреждения гепатоцитов и определения степени
гепатотоксичности, мы исследовали уровень аминотрансфераз (АЛТ, АСТ),
щелочную фосфатазу (ЩФ), общий билирубин, ГГТ в периферической крови
больных (таблица 3.8).
Таблица 3.8 – Сравнительная оценка гепатотоксичности
84
Показатель
Степень
токсичности
Исследуемая группа Контрольная группа р
n % n %
0,01
АСТ
0 56 87,5 33 67,3
1 7 10,9 8 16,3
2 1 1,6 6 12,2
3 – – 2 4,1
4 – – – –
АЛТ
0 58 90,6 34 69,4
0,04
1 6 9,4 9 18,4
2 – – 4 8,2
3 – – 2 4,1
4 – – – –
ГГТ
0 61 95,3 40 81,6
0,01
1 3 4,7 8 16,3
2 – – 1 2,0
3 – – – –
4 – – – –
Общий
билирубин
0 64 100 39 79,6
0,01
1 – – 7 14,3
2 – – 2 4,1
3 – – 1 2,0
4 – – – –
При анализе лабораторных показателей венозной крови больных отмечено,
что случаи гепатотоксичности встречаются чаще у пациентов контрольной группы
(40 случаев), чем у больных исследуемой группы (17 случаев). При этом
повышение трансаминаз выявлено в обеих группах. Однако стоит отметить, что
повышенный уровень трансаминаз исследуемой группы соответствовал легкой
степени гепатотоксичности и носил временный характер, а показатели уровня АСТ
и АЛТ нормализовались в течение трех недель, что никак не повлияло на
регулярность проведения циклов РХТ.
85
В контрольной группе уровень АСТ и АЛТ носил более стойкий характер и
соответствовал 1-3 степени печеночной токсичности. На фоне проводимой
гепатопротекторной терапии показатели снижались, но оставались выше нормы
более, чем на 50% у 8 больных. У одного больного контрольной группы на фоне
значительного повышения уровня АСТ, АЛТ и общего билирубина, что
соответствовало 3 степени гепатотоксичности, проведение системной
химиотерапии было прервано через 12 месяцев от начала лечения.
Повышение уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ) у больных исследуемой группы
вероятно связано с высокой тканевой активностью цитостатика при
внутриартериальном введении и высокой локальной концентрацией последнего в
печени. Одновременное повышение уровня АСЛ, АЛТ и общего билирубина у
больных контрольной группы доказывает более выраженное повреждение
гепатоцитов при системной химиотерапии.
3.6 Сравнительная оценка гастроинтестинальной токсичности
Химиотерапевтические препараты могут вызывать ряд осложнений со
стороны желудочно-кишечного тракта, такие как развитие тошноты, рвоты, диареи
и заопров (таблица 3.9).
При сравнительном анализе выявленной гастроинтестинальной токсичности
выявлено, что у больных исследуемой группы встречались симптомы в виде
тошноты, которые соответствовали 1-2 степени токсичности и в виде однократной
рвоты, что соответствовало 1 степени токсичности. При этом нарушения со
стороны работы кишечника (диарея, запор) зарегистрировано не было.
В контрольной группе у больных симптомы токсических реакций со стороны
желудочно-кишечного тракта были выражены в значительно большей степени и
диагностировались более, чем в 50% случаев.
Таблица 3.9 – Сравнительная оценка гастроинтестинальной токсичности
86
Показатель
Степень
токсичности
Исследуемая группа
Контрольная группа р
n % n %
0,02
Тошнота
0 58 90,6 34 69,4
1 5 7,8 5 10,2
2 1 1,6 8 16,3
3 – – 2 4,1
4 – – – –
Рвота
0 59 92,2 39 79,6
0,01
1 5 7,8 4 8,2
2 – – 6 12,2
3 – – – –
4 – – – –
Диарея
0 64 100 41 83,7
0,01
1 – – 3 6,1
2 – – 5 10,2
3 – – – –
4 – – – –
Запор
0 64 100 43 87,8
0,02
1 – – 5 10,2
2 – – 1 2,0
3 – – – –
4 – – – –
3.7 Результаты лечения больных исследуемой группы
В исследуемую группу было включено 64 пациента, которым суммарно
выполнено 282 цикла регионарной химиотерапии (рисунок 3.4).
В среднем
каждому больному проведено 4,43,2 цикла РХТ в течение 1-3 линий (1,5±0,7).
87
Рисунок 3.4 – Количество циклов РХТ в зависимости от метода лечения
Первая линия регионарной химиотерапии включила в себя 172 цикла РХТ,
медиана циклов составила 2 (2,7±1,5) на каждого больного. Самым
распространенным режимом регионарной лекарственной терапии в рамках первой
линии является FOLFOX – проведено 66 циклов 22 (34,4%) больным, с медианой
2,5 (3±1,6) циклов. Реже применялся режим FOLFIRI – 13 (20,3%) больным
проведено 48 циклов, медиана 4 (3,7±1,5) циклов. Режим Мейо был назначен
только 2 (3,1%) больным, которым проведено суммарно 6 циклов, медиана
составила 3 (3,
0±1,4) цикла. Для монохимиотерапии чаще всего использовался
препарат доксорубицин –
у 19 (29,7%) больных проведено суммарно 30 циклов,
каждый больной получил по 1 (1,6±0,7) циклу, реже всего применялся Митомицин
С – у 2 (3,1%) больных, медиана циклов на каждого больного составила 2,5
(2,5±2,1) цикла.
В рамках второй линии РХТ 28 (43,7%) больным проведено 63 (2,25±1,4)
цикла. Регионарную химиотерапию в режиме FOLFIRI проведено 10 (15,6%)
пациентам, медиана составила 1,5 (2,2±1,5) цикла. РХТ в режиме FOLFOX
проведена 9 (14,1%) больным. В монорежиме самым распространенным
препаратом был Митомицин С – применили у 4 (6,2%) больных. Самыми редкими
препаратами в рамках 2 линии РХТ были Иринотекан, Доксорубицин и режим
Мейо – зафиксированы по 1 случаю использования.
Проведение третьей линии регионарной химиотерапии потребовалось
9
(14,1%) пациентам, суммарно проведено 10 циклов, каждый больной получил
РХТ
ХИПА (n-78) ХЭПА (n-26) МХЭПА (n-67)
МХЭПА+ХИПА
(n-111)
88
в среднем 1 (1,1±0,3) цикл. Режим FOLFOXIRI был применен у 4 (6,2%) больных,
медиана составила 1 (1,25±0,5) цикл, Митомицин С –
у 2 (3,1) больных, медиана
составила 1 (1±0) цикл. Иринотекан, доксорубицин и режим FOLFIRI –
явились
единичными циклами (таблица 3.10).
Таблица 3.10 – Режимы регионарной химиотерапии, применяемые в лечении
больных исследуемой группы
Режим РХТ
1 линия РХТ 2 линия РХТ 3 линия РХТ
кол-во
больных
медиана
кол-ва
курсов
кол-во
больных
медиана
кол-ва
курсов
кол-во
больных
медиана
кол-ва
курсов
n % n % n %
FOLFOX 22 34,4
2,5 (3±1,6) 9 14,1
2 (2±0,7) – – –
FOLFIRI 13 20,3
4 (3,7±1,5) 10 15,6
1,5 (2,2±1,5)
1 1,6 1±0
XELIRI – – – – – – – – –
Мейо 2 3,1 3 (3,0±1,4) 1 1,6 5,0±0 – –
FOLFOXIRI – – – 2 3,1 4,5 (4,5±2,1)
4 6,2 1 (1,25±0,5)
Митомицин С 2 3,1 2,5 (2,5±2,1)
4 6,2 1 (1,25±0,5)
2 3,1 1 (1±0)
Иринотекан 6 9,4 3 (2,8±1,6) 1 1,6 1,0±0 1 1,6 1±0
Доксорубицин 19 29,7
1 (1,6±0,7) 1 1,6 3,0±0 1 1,6 1±0
ВСЕГО 64 100
2 (2,7±1,5) 28 43,7
(2,25±1,4) 9 14,1 1 (1,1±0,3)
РХТ включала в себя химиоэмболизацию насыщаемыми микросферами,
которая была выполнена 16 (25%) больным; масляную химиоэмболизацию –
выполнена 12 (18,7%) больным; химиоинфузию в печеночную артерию –
произведена 14 (21,9%) больным; комбинированное регионарное лечение
(масляная химиоэмболизация в сочетании с химиоинфузией печеночной артерии)
– получили 22 (34,4%) пациента (таблица 3.11).
В 6 (9,4%) случаях экстрапеченочного прогрессирования (легкие) при
условии опухолевой стабилизации в печени, больным добавлялась терапия
бевацизумабом и модифицированный deGramount независимо от молекулярно-
89
генетического статуса первичной и метастатической опухоли в промежутках
между РХТ.
Оценка эффективности проведенного регионарного лечения производилась
согласно критериям ВОЗ и шкалам RECIST 1.1 и mRECIST через 3, 6 и 12 месяцев
.
Для этого выполняли следующие исследования –
КТ органов брюшной полости с
контрастированием, определение уровня концентрации онкомаркеров АФП, СА
19-9, РЭА в крови и размеров и количества метастатических узлов по данным
ангиографии.
Таблица 3.11 – Распределение больных по типу регионарного лечения
Метод регионарного
лечения
Количество
пациентов (абс.)
Количество
пациентов (%)
Среднее
количество циклов
Медиана
метастазов (мм)
ХЭПА 16 25
1,60,7 34,221,1
МХЭПА 12 18,7
5,94,1 43,317,5
ХИПА 14 21,9
5,83,5 50,331,5
МХЭПА+ХИПА 22 34,4
4,92,3 50,031,2
Всего 64 100 – –
При увеличении показателей уровня онкомаркеров без прогрессирования
согласно шкалам RECIST 1.1 и mRECIST, онкологический процесс оценивался, как
биохимическое прогрессирование. При этом, с целью сопоставления и
систематизации полученных результатов, значение показателей онкомаркеров
оценивалось по разработанной нами оценочной шкале эффективности РХТ
согласно четырем критериям – полный ответ, частичный ответ, стабилизация,
прогрессирование, что отражено в патенте Российской Федерации на изобретение
№ 2800325 от 20.07.2023 г.
При анализе результатов эффективности эндоваскулярного лечения больных
исследуемой группы через 3 месяца согласно шкале RECIST 1.1 получены
следующие результаты – у 41 (64,1%) пациента зафиксирована стабилизация
опухолевого процесса, у 1 (1,6%) пациента получен полный ответ, у
4 пациентов
90
(6,2%) – частичный ответ, прогрессирование диагностировано в 18 (28,2%)
случаях.
При оценке полученных результатов лечения согласно шкале mRECIST
получены следующие данные: стабилизация в 46 (71,9%) случаях, полный ответ
получен у 1 (1,6%) пациента, частичный ответ получен у 5 (7,8%) пациентов, а
прогрессирование опухолевого процесса диагностировано в 12 (18,7%) случаях.
При оценке эффективности лечения согласно разработанной нами
оценочной
шкале биохимической активности опухоли, получены следующие результаты:
стабилизация выявлена у 44 (68,7%) пациентов, полный ответ на лечение
диагностирован у 2 (3,2%) пациентов, частичный ответ –
у 4 (6,3%) пациентов,
прогрессирование – у 14 (21,9%) пациентов (таблица 3.12, рисунок 3.5).
Всем пациентам с выявленной локальной прогрессией опухолевого процесса
произведена смена химиопрепаратов, используемых при РХТ. Летальных исходов
в течение 3-ех месяцев не было.
При оценке результатов лечения через 6 месяцев по шкале RECIST 1.1
получены следующие данные: частичный ответ удалось добиться у одного
больного, стабилизация диагностирована у 48 (75%) больных, прогрессирование
выявлено у 15 (23,4%) больных. У 9 (14,1%) больных стабилизация опухолевого
процесса в печени достигнута на фоне смены регионарного химиопрепарата.
Таблица 3.12 – Результат полученных данных через 3 месяца от начала РХТ
Критерии
эффективности
RECIST 1.1
(кол-во больных)
mRECIST
(кол-во больных)
Шкала диагностики
лечебного ответа
(кол-во больных)
Полный ответ 1 (1,6%) 1 (1,6%) 2 (3,2%)
Частичный ответ 4 (6,2%) 5 (7,8%) 4 (6,2%)
Стабилизация 41 (64%) 46 (71,9%) 44 (68,7%)
Прогрессирование 18 (28,2%) 12 (18,7%) 14 (21,9%)
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана