Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3881_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
41
определения молекулярного подтипа колоректального рака по Никишаеву (2012 г.).
С этой целью устанавливали статус генов семейства RAS (Retrovirus Associated DNA
Sequences) – NRAS, KRAS во 2, 3 и 4 экзонах. В гене BRAF определяли мутацию
V600E. Также выявляли статус микросателитной нестабильности (MSI, Microsatellite
instability) и статус хромосомной нестабильности (CIN, Chromosomal instability),
определяли статус метиляторного фенотипа (CIMP, CpG island methylator phenotip). К
первому подтипу молекулярной классификации КРР относились больные, которые
имели мутацию в гене BRAF, высокий статус микросателитной нестабильности (MSI-
H), стабильный CIN-статус, высокий статус метиляторного фенотипа (CIMP-H).
Данные изменения характерны для зубчатых аденом и спорадического
колоректального рака. Для второго подтипа КРР характерно наличие мутации в гене
BRAF, стабильный статус хромосомной нестабильности, стабильный (MSS) или
низкий (MSI-L) статус микросателитной нестабильности, высокий (CIMP-H) статус
метиляторного фенотипа. Данный молекулярный подтип рака толстой кишки
характерен для зубчатых образований. Третий подтип характеризуется наличием
мутации в гене KRAS, нестабильностью CIN-статуса, стабильным или низким
статусом MSI, низким (CIMP-L) статусом метиляторного фенотипа. Данный подтип
характерен для зубчатых образований и спорадических опухолях. Четвертый подтип
характерен для спорадических аденом и семейного аденоматозного полипоза и
характеризуется образованием соматической мутации в гене APC (adenomatous
polyposis coli) с последующей активацией Wnt-сигнального пути и мутацией гена
KRAS, стабильным статусом MSI, нестабильным CIN-статусом и отрицательным
CIMP-статусом. Пятый тип характерен для наследственного неполипозного
колоректального рака с инициирующей мутацией в гене MLH1 и характеризуется
высоким статусом MSI, стабильным CIN – статусом и отрицательным (SIMP-S)
метиляторным статусом (рисунок 2.3) [55].
При анализе результатов молекулярно-генетического исследования
выявлено, что чаще всего встречается пациенты с IV подтипом КРР –
26 (53,1%)
случаев в контрольной группе и 39 (60,9%) случаев в исследуемой группе, самым
42
редким явился I подтип –
3 (6,1%) случая в контрольной группе и 3 (4,7%) случая
в исследуемой группе (таблица 2.3).
Рисунок 2.3 – Схема молекулярных подтипов колоректального рака
Как следует из таблицы 2.3, больные исследуемой и контрольной группы не
имели статистически значимых отличий по молекулярному подтипу КРР (p>0,05).
Таблица 2.3 – Распределение больных согласно молекулярному подтипу
колоректального рака
Молекулярный
подтип
КРР
Исследуемая группа Контрольная группа р
кол-во
(абс.)
кол-во
(%)
кол-во
(абс.)
кол-во
(%)
I тип 3 4,7 3 6,1 0,3
II тип 6 9,4 5 10,2 0,7
III тип 11 17,2 9 18,4 0,8
IV тип 39 60,9 26 53,1 0,9
V тип 5 7,8 6 12,2 0,1
Всего 64 100 49 100 –
I подтип
мутация в гене
BRAF
MSI-H
Стабильный
статус CIN
SIMP-H
II подтип
мутация в гене
BRAF
MSS/MSI-L
стабильный
статус CIN
SIMP-H
III подтип
мутация в гене
KRAS
MSS/MSI-L
нестабильный
статус CIN
SIMP-L
IV подтип
мутация в гене
APC , затем в
гене KRAS
MSS
нестабильный
статус CIN
SIMP-S
V подтип
мутация в гене
MLH 1
MSI-H
стабильный
статус CIN
SIMP-S
43
Таким образом, больные обеих групп были идентичны и страфицированны
по стадии опухолевого процесса, объему первичного оперативного вмешательства,
степени злокачественности и молекулярному подтипу КРР.
На втором этапе комплексного лечения больным проводилась системная
химиотерапия по стандартным схемам согласно Российским и Международным
клиническим рекомендациям. Среднее время начала проведения СХТ от момента
удаления первичной опухоли составило 5,3±3,8 недели. Не контролируемыми СХТ
мы считали метастазы в печени у больных с установленным прогрессированием
метастатического процесса в печени на фоне проведения не менее двух линий
химиотерапии по различным стандартным схемам.
Прогрессированием мы считали увеличение размеров таргетных
метастатических очагов не менее, чем на 20% от начальных размеров по данным
МСКТ/МРТ.
Всем больным исследуемой группы до включения в настоящее исследование
проведено не менее двух (2,20,5) линий химиотерапии. Суммарно больные
получили 762 курса (рисунок 2.4).
Рисунок 2.4 – Диаграмма применения схем ХТ в исследуемой группе
34%
27%
18%
12%
5%
1%
1%
2%
4%
FOLFOX FOLFIRI XELOX Капецитабин XELIRI Мейо Иринотекан DeGramount
44
Как следует из рисунка 2.4, более, чем 50% больных исследуемой группы
получали СХТ по схеме FOLFX или FOLFIRI.
Используемые схемы химиотерапии были распределены следующим
образом: лечение по схеме FOLFOX было назначено 42 (65,6%) больным, каждый
больной получил 6,23,3 курса, при этом в 35 (54,7%) случаях в рамках первой
линии; лечение по схеме XELOX было назначено 25 (39,1%) пациентам, при этом
каждый больной получил 5,4
2,1 курс; самыми редко назначаемыми схемами в
качестве первой линии химиотерапии явились схема Мейо – назначено трем (4,7%)
больным и схема DeGramount – назначено двум (3,1%) пациентам, каждый из них
получил 42 и 71,4 курсов соответственно.
В качестве второй линии больным исследуемой группы чаще всего назначали
лечение по схеме лечение FOLFIRI – назначено 37 (57,8%) пациентам, каждый
больной получил 5,52,8 курса, реже применялась химиотерапия по схеме XELIRI
– в 5 (7,8%) случаях, капецитабин в монотерапии –
в 12 (18,8%) случаях и
иринотекан в монотерапии – в двух (3,1%) случаях. В качестве третьей линии
химиотерапии использовали капецитабин в монотерапии у двух
(3,1%) больных и
в одном случае (1,6%) применяли FOLFIRI (таблица 2.4).
В контрольной группе больным суммарно было проведено 319 курсов
химиотерапии в рамках первой линии и 227 курсов в рамках второй линии. Самыми
часто применяемыми схемами лечения в первой линии химиотерапии оказались
FOLFOX и XELOX, самыми редкими – DeGramount и капецитабин в монотерапии.
Лечение по схеме FOLFOX получили 24 (49%) больных, по схеме XELOX лечение
получили 22 (44,9%) пациентов, в среднем каждый больной получил 7,32,7 и
5,62,2 курсов соответственно. Самой распространенной схемой во второй линии
химиотерапии являлась схема FOLFIRI, которая была назначена 14 (28,6%)
больным и капецитабин в режиме монотерапии, который получили 12 (24,5%)
пациентов, среднее количество курсов на пациента было 5,61,8 и 4,2
1,8 курсов
соответственно. Самыми редко применяемыми схемами во второй линии являлись
XELIRI и Мейо, которые были назначены в трех (6,1%) и двух
(4,1%) случаев
соответственно (таблица 2.5).
45
Таблица 2.4 – Распределение больных исследуемой группы согласно проведенной
химиотерапии
Схема
химиотерапии
Первая линия ХТ Вторая линия ХТ Третья линия ХТ
кол-во больных
(абс.)
кол-во больных
(%)
среднее кол-во
курсов
кол-во больных
(абс.)
кол-во больных
(%)
среднее кол-во
курсов
кол-во больных
(абс.)
кол-во больных
(%)
среднее
количество
курсов
FOLFOX 35 54,7
5,93,1
7 10,9
7,74,3
– – –
XELOX 24 37,5
5,32,1
1 1,6
80
– – –
FOLFIRI – – – 37 57,8
5,52,8
1 1,6
60
XELIRI – – – 5 7,8
7,45,5
– – –
Мейо 3 4,7
42
– – – – – –
Капецитабин – – – 12 18,8
5,23,0
2 3,1
50
Иринотекан – – – 2 3,1
40
– – –
DeGramount 2 3,1
71,4
– – – – – –
Таблица 2.5 – Распределение больных контрольной группы согласно проведенной
химиотерапии
Схема
химиотерапии
Первая линия ХТ Вторая линия ХТ
кол-во
больных
(абс.)
кол-во
больных
(%)
среднее
кол-во
курсов
кол-во
больных
(абс.)
кол-во
больных
(%)
среднее
кол-во
курсов
XELOX 22 44,9
5,62,2
– – –
FOLFOX 24 49,0
7,32,7
10 20,4
5,21,4
XELIRI – – – 3 6,1
43,6
FOLFIRI – – – 14 28,6
5,61,8
DeGramount 1 2,0
120
– – –
Мейо – – – 2 4,1
61,4
Капецитабин 2 4,1
42,8
12 24,5
4,21,8
Иринотекан – – – 8 16,3
2,91,5
46
Исходя из данных таблиц 2.4, 2.5, статистически значимых различий в
используемых схемах СХТ в лечении больных контрольной и исследуемой групп
не обнаружено, p>0,05. Чаще всего в первой линии применялась схема XELOX и
FOLFOX, в качестве второй линии – FOLFIRI и капецитабин в рамках
монотерапии.
В 7 (14,3%) случаях больным контрольной группы и в 8(12,5%) случаях
больным исследуемой группы проводилась таргетная терапия бевацизумабом
независимо от молекулярно-
генетического статуса первичной и метастатических
опухолей в рамках первой линии СХТ. Таргетная терапия была завершена до
всключения в настоящее исследование в связи с прогрессированием опухолевого
процесса.
2.2 Общая характеристика больных
с метастазами колоректального рака в печени, не контролируемыми
системной химиотерапией, получивших регионарное лечение
В исследуемую группу настоящего исследования включены
ретроспективные данные из историй болезней и амбулаторных карт о
64 пролеченных больных в
ФГБУ «РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова» Минздрава
России и в ЧУЗ ЦКБ «РЖД-Медицина».
В исследуемую группу включены 33 (51,6%) женщины и 31 (48,4%)
мужчина. Распределение по полу представлено в таблице 2.6.
Таблица 2.6 – Распределение больных исследуемой группы по полу
Пол Количество (абс.) Количество (%)
Мужчины 31 48,4
Женщины 33 51,6
Всего 64 100
47
При анализе возрастного состава пациентов средний возраст составил
57,9
9,3. При этом распределение пациентов по возрастным категориям
представлено следующим образом: наибольшее число пациентов находится в
возрастной категории 50-59 лет – 26 (40,6%) и в категории 60-69 лет – 20 (31,3%
);
наименьшее число пациентов представлено в категории 80-89 – 1 (1,6%).
Распределение больных по возрасту представлено на рисунке 2.5.
Рисунок 2.5 – Гистограмма распределения пациентов по возрастным категориям
При анализе распространенности опухолевого процесса
мы
руководствовались, как было сказано выше, восьмой редакцией TNM
классификации. При распределении больных согласно критерию T выявлено, что
большинство больных при первичном обращении имели стадию T3 – 36 (56,3%),
стадия T4 выявлена у 26 (40,6%) больных, а стадия T
2 была диагностирована у
2 (3,1%) больных.
По критерию N больные были распределены следующим образом: стадию N0
была выявлена у 28 (43,8%) больных, N1 – у 24 (37,5%) больных, N2 –
у 12 (18,8%)
больных (таблица 2.7).
48
Таблица 2.7 – Распределение больных по критерию N
N Количество (абс.) Количество (%)
0 28 43,8
1 24 37,5
2 12 18,8
Всего 64 100
Согласно критериям M при первичном обращении у 51 (79,7%)
пациентов диагностирована стадия M1, а у 13 (20,3
%) больных
диагностирована стадия M0. У пациентов с изначальной стадией M
0 в
течение трех месяцев выявлено прогрессирование –
метастатическое
поражение печени в результате дообследования. Медиана от удаления
первичной опухоли до выявления метастатического поражения печени
составила 2,0 месяца, в связи с чем произведено рестадирование
опухолевого процесса до M1. Таким образом все пациенты в обеих группах были
М1 – печень.
При анализе метастатического поражения печени, выявлено, что у
44 больных (68,75%) максимальные размеры метастатических очагов в печени не
превышали 50 мм в диаметре, у 4 (6,25%) больных метастазы превышали 100 мм в
диаметре и в одном наблюдении достигали 128 мм, медиана составила
44,627,2
мм. При этом поражение в пределах одной доли наблюдалось у
18 (28,1%) больных, билобарное поражение – у 46 (71,9%). Больные были
распределены на 3 группы в зависимости от размеров метастатических очагов,
данные представлены в таблице 2.8.
49
Таблица 2.8 – Распределение больных исследуемой группы в зависимости
от размеров метастатических очагов в печени
Размеры
mts
Количество
пациентов
(абс.)
Количество
пациентов
(%)
Max размер
mts(d),
мм
Min размер
(d),
мм
Среднее
квадратичное
отклонение
До 50 мм 44 68,8 49 11 11,1
50-99 мм 16 25 91 50 12,8
>100 мм 4 6,2 128 102 14,0
Всего 64 100 – – –
Всем больным исследуемой группы проведено не менее двух (2,2
0,5) линий
послеоперационной химиотерапии, на фоне которой зарегистрирована прогрессия
метастатических очагов печени и им было отказано в проведении дальнейшей
специфического лечения в специализированных онкологических учереждениях по
месту жительства. От момента проведения последнего цикла СХТ до начала
регионарной терапии прошло от 1 до 4 (в среднем 2) месяца.
2.3. Общая характеристика больных с метастатическим поражением печени
колоректального рака, получивших системную химиотерапию
В контрольную группу настоящего исследования включены
ретроспективные данные из историй болезни и
амбулаторных карт о
49 пролеченных больных в ЧУЗ ЦКБ «РЖД-Медицина».
В контрольную группу включены 19 (38,8%) женщин и 30 (61,2%) мужчин.
Распределение по полу представлено в таблице 2.9.
При изучении возрастного состава больных контрольной группы выявлено, что
средний возраст составляет 59,510,1 лет. Наибольшее количество больных
приходится на возрастную категорию 60-69 лет – 19 (38,9%) больных, наименьшее
количество приходится на возраст меньше 40 лет – 2 (4,1%) пациента (таблица 2.10).
50
Таблица 2.9 – Распределение больных контрольной группы по полу
Пол Количество (абс.) Количество (%)
Мужчины 30 61,2
Женщины 19 38,8
Всего 49 100
Таблица 2.10 – Распределение больных контрольной группы по возрасту
Возрастная категория Средний возраст (лет) Количество (абс.) %
Младше 40 лет
372,8
2 4,1
40-49
46,72,4
8 16,3
50-59
55,53,3
13 26,5
60-69
64,63,1
19 38,8
70-79
74,43,0
7 14,3
Всего
59,510,1
49 100
При анализе распространенности опухолевого процесса больных
контрольной группы по критерию T согласно TNM-классификации выявлено, что
у большинства больных диагностирована стадия T3 – в 32 (65,3%) случаях, стадия
Т4 выявлена у 16 (32,6%), в одном случае диагностирована стадия T2
(таблица 2.11).
Таблица 2.11 – Распределение больных контрольной группы по критерию T
T Количество (абс.) Количество (%)
1 – –
2 1 2,0
3 32 65,3
4 16 32,7
Всего 49 100
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана