Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3881_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
11
Глава 1
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Эпидемиология метастатического колоректального рака
В настоящее время колоректальный рак имеет широкое распространение во
всем мире и диагностируется у 9,7% бо
льных злокачественными заболеваниями,
занимая четвертую позицию с ежегодной тенденцией к увеличению числа
заболевших [93, 160, 171]. Более 50% диагностируемых случаев заболеваемости
приходится на экономически развитые страны и мегаполисы [109, 187]. В связи с
чем, вопрос о лечении больных раком толстой кишки не теряет своей актуальности
[3, 4, 7, 42, 68, 171].
По данным динамического статистического анализа показатели
заболеваемости и смертности в Российской Федерации продолжают расти
.
Так, с
2008 по 2018 гг. прирост заболеваемости раком ободочной кишки составляет
33,96%, а среднегодовой темп его прироста – 2,86%, прирост заболеваемости раком
ректосигмоидного отдела, прямой кишки, ануса – 22,72%, среднегодовой темп
прироста – 2,02% (таблицы 1.1, 1.2).
Таблица 1.1 – Заболеваемость раком толстой кишки в России на 100 тыс. населения
Локализация
Годы
2008 2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
2017
2018
Ободочная кишка 22,3 22,8 23,2 23,6 23,9 24,2 25,6 26,7 27,4 28,7 29,5
Прямая кишка, анус 16,9 17,6 18,0 18,0 18,4 18,4 19,0 19,8 19,9 20,4 21,1
12
Таблица 1.2 – Смертность от рака толстой кишки в России на 100 тыс. населения
Локализация
Годы
2008 2009
2010 2011
2012 2013
2014 2015
2016
2017
2018
Ободочная кишка 14,9 15,2 15,2 15,0 15,3 15,3
15,3 15,9
15,9 15,7 15,9
Прямая кишка, анус
11,8 11,8 11,7 11,5 11,8 11,7
11,3 11,6
11,3 11,1 11,0
Более, чем в 25% случаях при первичном обследовании больных
диагностируется диссеминированная форма КРР [58, 59]. Это
связано с
длительным отсутствием клинических проявлений заболевания и поздним
обращением больных за медицинской помощью. Общая годичная выживаемость
пациентов составляет 75%, общая пятилетняя выживаемость при метастатическом
колоректальном раке не превышает 30% [21, 109, 122, 130].
Для злокачественных образований толстой кишки характерен гематогенный
путь метастазирования, а печень является первым фильтром оседания опухолевых
клеток. В связи с чем, более чем у 60% больных генерализованными формами
колоректального рака диагностируется метастатическое поражение печени [46, 53,
76, 153, 174]. Согласно опубликованным данным результатов аутопсий больных
раком толстой кишки, метастазы в печени выявляются в 20-70% случаях [94, 112].
При отсутствии специального противоопухолевого лечения
метастатического поражения печени, медиана продолжительности жизни не
превышает 11 месяцев [1, 4, 5, 42]. Самой распространенной причиной летального
исхода пациентов является развитие тяжелой степени печеночной недостаточности
на фоне прогрессирования метастатического поражения печени [41, 114, 139, 157].
Синхронные метастазы в печени выявляются у 15-
50% пациентов, а
метахронные – у 35-45% даже на фоне системной противоопухолевой терапии [76,
93, 102, 115, 101, 120, 134]. Метахронные метастазы обнаруживают у 76-85,3%
пациентов в течение первого года после удаления первичной опухоли, а в течение
трех лет – у 83-97,5% пациентов. При этом, у 30-40% пациентов
печень является
единственным органом метастазирования [102, 140].
13
Стандартная схема лечения
таких пациентов включает в себя три основных
метода: хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия.
В зависимости от локализации, гистологического строения опухоли и
распространенности опухолевого процесса эти методы могут быть использованы в
различной комбинации [16, 39, 133, 144, 147].
Методом выбора лечения пациентов с резектабельными метастазами в
печени на сегодняшний день остается резекция печени [39, 158]. Общая пятилетняя
выживаемость пациентов после резекции печени составляет от 35 до 55% [148].
Однако, выполнить радикальную резекцию печени R0 в силу распространенности,
технической невозможности
или тяжелых сопутствующих заболеваний, возможно
только у 5-25% больных [33, 53, 109, 122, 158].
Значительный прорыв в изучении биологии КРР привел к глубокому
пониманию отдельных процессов канцерогенеза и определил индивидуализацию
иммуногистохимических и генетических исследований с последующей
персонифицированной терапией.
Применение СХТ терапии является стандартным методом лечения при
нерезектабальных метастазах печени и требуется более, чем у 70%
пациентов, хотя
эффективность не превышает 30% [53, 128, 148, 165, 177].
Высокая токсичность системной химиотерапии ограничивает ее применение
у пациентов данной группы. Возникающие побочные действия могут
способствовать прерыванию лечения и снижению качества жизни пациентов
[32, 173]. Помимо этого, существует отдельная когорта больных с метастазами
колоректального рака в печени, не контролируемыми системной химиотерапией
.
Лечение таких больных на сегодняшний день является крайне сложной задачей для
онкологов. В связи с чем, в клиническую практику были внедрены малоинвазивные
и вместе с тем эффективные способы локального лечения злокачественных
опухолей печени. К таким методам относят: химиоинфузию в печеночную артерию
(ХИПА), химиоэмболизацию (ХЭПА), масляную химиоэмболизацию (МХЭПА) и
радиоэмболизацию.
14
В настоящее время уже накоплен большой мировой опыт применения
вышеописанных методов лечения. Однако, любая, даже малоинвазивная
хирургическая манипуляция может быть сопряжена с развитием осложнений
различной степени выраженности. При возникновении нежелательных явлений
существует риск прерывания этапного паллиативного лечения, что влечет за собой
существенное сокращение продолжительности жизни.
В подавляющем
большинстве научных работ описание возникших осложнений
сводится к
перечислению последних [44, 65, 81, 96, 104, 150]. Также в научных работах
недостаточно данных для определения роли и эффективности внутрисосудистых
методов лечения резистентных метастазов колоректального рака в печени.
В настоящее время в российской и зарубежной научной литературе не существует
единой клинической классификации, алгоритмов профилактики и лечения
возникающих осложнений после регионарной химиотерапии.
1.2 Особенности паллиативной химиотерапии у больных
с нерезектабельными метастазами колоректального рака в печени
Одним из основных и эффективных методов лечения пациентов с
метастатическим поражением печени колоректального рака является СХТ.
Основной целью лечения больных описанной когорты является максимально
длительный контроль над опухолевым процессом при условии сохранения
качества жизни больных.
В лечении пациентов с метастатическим КРР используют следующие
препараты: фторпиримидины, иринотекан, оксалиплатин, таргетные
препараты и
их комбинации [16, 39].
Базой лекарственной терапии лечения больных колоректальным раком
является фторурацил (5-FU), при назначении которого в монотерапии
удалось
увеличить продолжительность жизни пациентов с 4 до 11,3 месяцев при болюсном
15
введении (режим Мейо) и 12,1 месяцев при пролонгированном введении (режим
De Gramount). При добавлении фолиевой кислоты (лейковарина) удалось достичь
ответ в 15-23% случаев в сравнении с 10% случаев при монорежиме [55].
Другими препаратами, которые применяются в монорежиме, являются
капецитабин, оксалиплатин и иринотекан. Медиана продолжительности жизни
пациентов на фоне приема капецитабина не превышает продолжительность жизни
больных, получавших 5-ФУ с лейковорином [55].
Оксалиплатин показал свою
эффективность в 12-
24% случаев, в связи с чем данный препарат применяют в
комбинации с другими лекарственными средствами. Например, с 5-ФУ и
лейковорином (режим FOLFOX) или с капецитабином (режим XELOX).
В рамках первой линии ХТ при лечении больных с метастатическим КРР
применяют двухкомпонентные режимы – FOLFOX и FOLFIRI
(фторурацил,
лейковорин, иринотекан).
В научной литературе опубликованы результаты
исследований (GERCOR, N 9741, G. Colucci) эффективности двухкомпонентных
режимов химиотерапии, по результатам которых применение режима FOLFOX
и
FOLFIRI увеличивает медиану продолжительности жизни до 15-
20,6 месяцев в
рамках первой линии лекарственной терапии и до 21,5 месяцев при применении
вышеописанных режимов в рамках 2 линии ХТ [39].
Применение трехкомпонентной ХТ (режим FOLFOXIRI) в лечении
пациентов с метастатическим КРР показало высокую эффективность – увеличение
медианы общей выживаемости достигло 29,8 месяцев согласно результатам
исследования TRIBE [18, 108]. По результатам научных исследований, применение
режима FOLFIRI позволяет получить ответ у 34% больных, а режим FOLFOXIRI –
у 61% больных [74].
Однако применение лекарственной терапии в режиме
FOLFOXIRI сопряжено с высоким риском развития токсических реакция [108], что
является ограничительным фактором в лечении коморбидных пациентов и
пациентов старшей возрастной категории. Учитывая тот факт, что в структуре
онкологической заболеваемости КРР преимущественно поражает лиц пожилого и
старческого возраста (средний возраст пациентов 65±3,5 лет), вопрос о применении
малотоксичного метода лечения является актуальным [78]. В течение последних 20
16
лет отмечается тенденция к увеличению среднего возраста больных с 62 до 68 лет.
Больные старше 60 лет составляют более 80% от числа всех заболевших [3, 15, 17,
58, 103, 142]. У данной категории пациентов распространенную форму КРР
диагностируют в 40-80% случаев [23, 25, 90, 172]. В связи
с чем, переносимость
системной лекарственной терапии и выполнение симультанной операции
(резекция первичной опухоли и резекция печени)
у коморбидных пациентов
пожилого и старческого возраста является сложной задачей для клинициста
.
По данным проведенного анализа объединенных данных более 3
000 пациентов
старшей возрастной группы (старше 70 лет), страдающих КРР (колоректальным
раком), из 7 рандомизированных исследований FUIII фазы, выявлен повышенный
риск развития лейкопении в сравнении с группой более моло
дых пациентов
[84, 165]. В исследованиях MOSAIC и NSABPC-
07 возраст пациентов
рассматривался, как фактор, влияющий на эффективность лекарственного лечения
рака толстой кишки [117, 127, 165]. По результатам данных исследований,
летальность пожилых пациентов связана с сопутствующими заболеваниями и
прекращением или задержкой лечения из-за высокой токсичности [85, 165
]. У
больных старшей возрастной группы тяжелые сопутствующие заболевания
жизнеобеспечивающих органов и систем достигают 100%, а признаки коронарной
недостаточности диагностируют у 60% больных [17
]. По литературным данным,
больные старше 65 лет имеют не менее одного сопутствующего заболевания, а лица
старше 75 лет в среднем имеют более 4 соматических заболеваний [54, 188].
В последние 20 лет накоплено достаточно данных, чтобы утверждать, что
частота осложнений и переносимость СХТ и расширенных симультанных
операций зависит от количества и тяжести сопутствующих заболеваний
(коморбидности). В связи с чем, коморбидным пациентам старшей возрастной
группы с метастатическим поражением печени КРР
, требуется проведение
малотравматичного метода лечения, как
возможного способа продления жизни и
сохранения качества жизни (QL). Одно из решений данной проблемы – внедрение
в клиническую практику методов локального рентгенэндоваскулярного лечения.
17
1.3 Классификация осложнений химиотерапии
Наряду с ожидаемым терапевтическим действием противоопухолевых
препаратов, возникают нежелательные токсические реакции. Это связано с
действием цитостатиков, которые поражают не только злокачественные, но и
здоровые клетки организма [35, 87].
Понятие «нежелательные явления» включает в себя два взаимозаменяемых
термина – побочные реакции (adverse reactions) и побочные эффекты (adverse
effects) [21, 22]. Применение СХТ
в лечении злокачественных опухолей сочетается
с развитием нежелательных побочных эффектов различной степени выраженности.
С целью систематизации осложнений лекарственной терапии созданы различные
классификации. Широкое распространение получила классификация Grahame-
Smith и J.K. Aronson.
В последующем, данная классификация была
усовершенствована Rene J. Royer [162]. В основу данной систематизации
осложнений заложены механизм и время развития нежелательных явлений.
Выделяют 4 основных типа нежелательных явлений лекарственной терапии – A, B
,
C, D:
побочные действия типа А – составляют до 80% среди всех нежелательных
явлений. Частые, дозозависимые, предсказуемые, могут быть
зарегистрированы у любого человека;
побочные действия типа B – составляют до 20% процентов среди всех
нежелательных явлений
. Нечастые, дозонезависимые, непредсказуемые,
встречаются только у чувствительных к данному препарату людей. Могут
приводить к тяжелым осложнениям, вплоть до летального исхода;
побочные действия типа С – зависят от длительности терапии (лекарственная
зависимость);
побочные действия типа D – канцерогенные, мутагенные и тератогенные
эффекты лекарственных препаратов.
18
Для оценки нежелательных эффектов химиотерапевтических препаратов
были разработаны специальные шкалы токсических осложнений. Впервые
подобная шкала представлена Всемирной Организацией Здравоохранения в 1979
г.
и используется вплоть до настоящего времени [79]. Спустя время, в 1982 г. ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group
) была опубликована шкала токсических
осложнений (toxicity and response criteria
), которая актуальна и в данное время
[113].
Позднее, в 1984 г. Американским национальным институтом рака (National
Cancer Institute) была разработана шкала критериев токсичности Common Toxicity
Criteria. Данная шкала нашла широкое применение во
всем мире. В настоящее
время используется уже пятая версия – NCI CTCAE v
5.0, которая внедрена в
клиническую практику с 2017 г. [145]. В данной шкале оценки нежелательных
явлений имеется 5 степеней осложнений действия химиопрепаратов: I – легкая, II –
умеренная, III – тяжелая, IV – очень тяжелая, V –
смерть. Легкая степень
проявления не требует специального лечения, достаточно динамического
наблюдения за лабораторными показателями. При умеренной степени
выраженности показана консервативная коррекция нежелательных явлений. При
тяжелой степени выраженности осложнений показано стационарное лечение
пациента. Очень тяжелая степень побочных реакций опасна жизни пациента,
требуется срочная и интенсивная терапия.
В зависимости от пораженного органа или системы организма выделяют
следующие виды токсичности:
гематологическая токсичность;
гепатотоксичность;
нейротоксичность;
кардиоваскулярная токсичность;
кожная токсичность;
легочная (респираторная) токсичность;
почечная токсичность;
19
глазные проявления токсичности;
проявления токсичности со стороны мочеполовой системы;
другие проявления токсичности.
Несмотря на полноту описательной базы критериев осложнений
противоопухолевых лекарственных препаратов по классификации ВОЗ, ECOG
и
NCI, использование данных шкал в отношении химиоэмболизации печеночной
артерии при метастазах колоректального рака не представляется возможным ввиду
локально-направленного действия химиопрепарата на паренхиму печени. При
химиоэмболизации на первый план выходят регионарные осложнения, которые
связаны с накоплением в высокой концентрации цитостатика
и введением
эмболизата в пределах одной анатомической зоны.
Кроме гепатотоксичности,
которая включена в классификацию NCI, осложнения ХЭПА включают в себя:
заброс эмболизата во внепеченочные артерии, развитие постэмболизационного
синдрома и осложнения, связанные с чрескожными внутрисосудистыми
вмешательствами [36, 47, 169].
В подавляющем большинстве научных работ описание возникших осложнений
сводится к перечислению последних. В настоящее время в российской и зарубежной
научной литературе отсутствует систематизация нежелательных явлений,
не существует единой клинической классификации, алгоритмов профилактики и
лечения возникающих осложнений после проведения локальных внутрисосудистых
методик лечения больных КРР с метастатическим поражением печени.
1.4 Развитие основных методов интервенционной хирургии
в лечении больных с метастазами в печень
Возникновение данных методов
стало возможным благодаря открытиям в
области хирургии, рентгенологии, сосудистой хирургии и ХТ на протяжении
последних 50-60 лет [50, 189].
20
Начало развития рентгенологии положил В.К. Рентген (Roentgen W.K.),
открыв в 1895 г. Х-лучи (рентгеновские лучи). Дальнейший толчок в истории
эндоваскулярных методов принадлежит Ф. Блейхредеру (Bleichroeder F.), который
доказал возможность выполнению катетеризации сосудов собак и живых людей
с помощью эластичного резинового катетера, полученные данные были
опубликованы в 1912 г. Позднее, в 1929 г. В. Форссманн (Forssmann W.
) произвел
катетеризацию собственного сердца через левую кубитальную вену
под контролем
флюороскопии. За данное открытие, ученый вместе с
соавторами в 1956 г. был
удостоен Нобелевской премии [64].
Следующим важным открытием мы обязаны шведскому врачу
С.И. Сельдингеру, который в 1953 г. разработал простой и практичный метод
катетеризации сосудов практически любого органа [50]. Катете
ризация сосудов с
использованием
рентгенологической техники стала широко применяться с
диагностической целью, однако была ограничена малым количеством
инструментария. Эту проблему решили У. Кук (Cook W.) и Ч. Доттер (Doller C.
),
которые в 1963 г. изготовили первый «дилатационный набор Доттера» [88]. Это
событие стало новым толчком для создания и появления эндоваскулярных
инструментов, и совершенствования новых методик катетеризации
с
последующим развитием рентгенэндоваскулярной
хирургии, как отдельной
отрасли медицины.
В 1973 г. французский доктор К. Регенсберг (Regensberg C.) с коллегами
разработали методику рентгенэндоваскулярных
эмболизаций, питающих опухоль
ветвей печеночной артерии смесью кариолизина, гемостатической губки
и тромбовара. Были опубликованы результаты 250 эмболизаций печеночной
артерии у пациентов с метастазами в печень [53]. Однако, официальными авторами
химиоэмболизации печеночной артерии (ХЭПА)
являются японские ученые во
главе с Р. Ямада (Yamada R.
). Ученые вводили в ветвь печеночной артерии резаную
желатиновую губку, насыщенную 10 мг митомицина С или 20 мг адриамицина при
нерезектабельных гепатомах. Результаты полученных данных были опубликованы
в 1979 г. [47]. А в 1982 г. Т. Конно (Konno T.) с соавторами разработали и впервые
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана