Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3881_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
101
Стоит отметить, что в 8 случаях контрольной группы и в 7 случаях
исследуемой группы достигнута стабилизация опухолевого процесса на фоне
проведения второй линии ХТ с ранее зарегистрированным прогрессированием при
проведении первой линии лекарственной терапии. В 4 случаях в контрольной
группе и в 4 случаях исследуемой группы на фоне проведения третьей линии ХТ
получена стабилизация опухолевого процесса с ранее выявленным
прогрессированием на фоне второй линии лекарственной терапии.
При сравнительном анализе полученных результатов лечения в зависимости
от молекулярного подтипа колоректального рака, статистически значимых
различий между группами получено не было. Стоит отметить, что при
I молекулярном подтипе медиана продолжительности жизни больных с момента
включения в настоящее исследование составила 5 (6,0±1,7) месяцев в исследуемой
группе и 6 (6,0±4,0) месяцев в контрольной группе. У больных было
диагностировано стойкое прогрессирование опухолевого процесса на фоне
неоднократной смены линий ХТ. В связи с чем, I
молекулярный подтип мКРР стоит
расценивать, как фактор неблагоприятного прогноза в лечении больных.
Производился анализ влияния регионарной химиотерапии на
продолжительности жизни больных в зависимости от результатов молекулярно-
генетического исследования – мутационного статуса генов KRAS, NRAS и BRAF.
Средняя продолжительность жизни больных с диким типом KRAS
составила
20,5 месяцев, с мутантным типом KRAS – 15,6 месяцев, а при мутантном типе
BRAF – 10,5 месяца.
Сравнительный анализ полученных результатов лечения больных с
метастазами колоректального рака в печени, не контролируемыми СХТ
показал,
что РХТ более эффективна в сравнении с СХТ. Благодаря индивидуализации
алгоритма регионарного лечения больных в зависимости от типа васкуляризации
метастатических узлов и типа анатомического строения артериального русла
печени, а также минимизации системного воздействия цитостатиков, удалось
добиться существенно большей трехлетней выживаемости (31,2%) больных
исследуемой группы в сравнении с контрольной группой (14,3%) (p<0,05).
102
Произведен анализ полученных результатов у больных исследуемой группы
с экстрапеченоным прогрессированием опухолевого процесса, который
зарегистрирован в 13 (20,3%) случаях. Безрецидивная выживаемость, средняя
продолжительность
жизни с момента включения в настоящее исследование и
медиана общей выживамости пациентов с момента установления диагноза
составили 9,0±3,4, 17,0±1,4 и 30,8±3,8 месяцев соответсвенно (рисунок 3.11, А).
Экстрапеченочное прогрессирование выявлено в 10 (20,4%) случаях у
больных контрольной группы Безрецидивная выживаемость, медиана
продолжительности жизни и общая выживаемость составили 6,8±3,0, 15,0±1,4 и
22,3±3.9 месяцев соответственно (рисунок 3.11, Б).
Рисунок 3.11 – Показатели результатов лечения больных исследуемой (А) и
контрольной (Б) групп с экстрапеченочным прогрессированием
На фоне экстрапечночной прогрессии в 6 (9,4%) случаях больные
исследуемой группы и в 5
(10,2%) случаях больные контрольной группы получали
таргетную терапию независимо от молекулярно-генетического статуса первичной
и метастатической опухолей. Произведен анализ средней продолжительности
Месяцы
0
10
20
30
40
50
60
Безрецидивная выживаемость Медиана продолжительности жизни
Медиана общей выживаемости
А Б
103
жизни с момента включения в настоящее исследование и медианы общей
выживаемости, которые составили 26,±6,4 и 31,0±3,4 месяцев у больных
исследуемой и 12,0±3,2 и 14,0±1,5 месяцев у больных контрольной групп.
Учитывая малую выборку пациентов, полученные дан
ные не являются
статистически достоверными (p>0.05).
Средняя продолжительности жизни умерших больных, получавших
регионарную химиотерапию, составила 16 (20,4±5,1) месяцев от начала РХТ.
Годичная, двух- и трех- и пятилетняя выживаемость составила 57,1%, 45,3%, 31,2%
и 23,4% соответственно. Средняя продолжительности жизни умерших больных,
получавших системную химиотерапию, составила 12 (15,2±3,3) месяцев. Годичная,
двух- и трех- и пятилетняя выживаемость больных составила 44,9%, 26,5%, 14,3%
и 12,2% соответственно. Медиана общей выживаемости в основной группе была 23
месяца, в контрольной равнялась 18 месяцев (p<0,05) (рисунок 3.12).
Рисунок 3.12 – Выживаемость исследуемой группы (1) и контрольной (2) групп
104
Глава 4
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время лечение больных с метастатическим колоректальным
раком не теряет своей актуальности. Отягощающим фактором является поздняя
диагностика отдаленных метастазов, которые выявляются более, чем у 27%
больных при первичном обращении, что ухудшае
т прогноз выживаемости,
приравнивая годичную летальность к 30% [58, 60, 133, 160].
Основным методом лечения больных с нерезектабельными метастазами в
печени является СХТ
, эффективность которой по данным многочисленных
авторов, не превышает 30% [124, 177]. Благодаря глубокому изучению
канцерогенеза и молекулярно-генетических особенностей рака толстой кишки,
прорывом в лечении пациентов явилось внедрение в клиническую практику
таргетных препаратов.
В основе канцерогенеза рака толстой кишки лежат два основных
патогенетических механизма: хромосомная нестабильность (chromosomal
instability, CIN) и микросателлитая нестабильность (microsatellite instability, MSI
).
Некоторые авторы отдельно выделяют выделяют еще два патогенетических пути:
«метиляторный» фенотип (CpG island methylator phenotype, CIMP) и зубчатый
(serrated) механизм, который характеризуется развитием аденокарциномы толстой
кишки из полипа [28, 31, 51, 121] (рисунок 4.1).
Хромосомная нестабильность встречается более, чем в 70% случаев и
характеризуется хромосомными мутациями (анеуплодии, аберрации). Чаще всего
хромосомные перестройки встречаются в 17р, 18q, 5p, 8p и 22q
. При данном пути
канцерогенеза в 90% случаев выявляют мутацию гена аденоматозного полипоза
толстой кишки (APC), в 50% случаев – мутацию гена KRAS
и в 70% случаев
отмечают мутацию ТР53. Характерной локализацией первичной опухоли при
данном механизме развития рака являются дистальные отделы толстой кишки.
Клинически прогноз неблагоприятный [28, 156].
105
Рисунок 4.1 – Механизмы канцерогенеза рака толстой кишки
Микросателлитная
характеризуется генной нестабильностью и встречается в
15-20% случаев спорадических опухолей толстой кишки и во всех случаях при
наследственном синдроме Линча. Данный механизм канцерогенеза связан с
нарушением репарации неспаренных оснований ДНК в процессе репликации.
Диагностируют мутации в генах MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 и
PMS2, которые отвечают за исправление дефектов ДНК. Опухоли при данном типе
чаще всего локализуются в проксимальных отделах толстой кишки. Клинический
прогноз считается более благоприятным [73, 168]. При диссеминированных
формах рака толстой кишки микросателлитная нестабильность выявляется крайне
редко. В 2017 году группой ученых во главе с К. Фудзиёси (Fujiyoshi K.)
опубликованы результаты исследования больных с IV
стадией рака толстой кишки,
где MSI статус выявлено только у 15 (3,7%) больных из 401 исследованных и
только у 4 пациентов были выявлено метастатическое поражением печени [141].
В патогенезе рака толстой кишки лежит гиперэкспрессия рецепторов
эпидермального фактора роста (EGFR) и встречается у 60-80% больных [6, 73].
Определение мутаций в генах KRAS, NRAS и BRAF необходимы для решения
вопроса о целесообразности и эффективности применения анти – EGFR
моноклональных антител. Частота встречаемости мутаций генов семейства RAS
Пути
канцерогенеза РТК
Хромосомная
нестабильность
(CIN)
Микросателлитная
нестабильность
(MSI)
CIMP - фенотип
Serrated - путь
106
достигает 45% у больных с метастазами колоректального рака в печень [29, 124].
По литературным данным при мутантном типе KRAS отмечают агрессивное
течение опухолевого процесса с частыми рецидивами метастазов после резекций
печени [123]. Характерной локализацией первичной опухоли при данном типе
являются дистальные отделы толстой кишки [151].
Мутантный тип BRAF встречается в 5-
15% случаев рака толстой кишки и в
2-9% случаев при метастатическом поражении печени и связан с быстрым
прогрессированием заболевания и худшей общей выживаемостью. Самая
распространенная мутация – V600E [6, 29, 73, 152]. Однако, некоторые авторы
отметили более высокую пятилетнюю выживаемость (до 37%) после резекции
печени при метастазах КРР при диком типе BRAF по сравнению с системной
химиотерапией [92, 131, 151].
Мутации генов KRAS, NRAS и BRAF в первичной опухоли и в метастазах
могут отличаться. Такая гетерогенность может быть обусловлена воздействием
ХТ. В связи с чем повторные биопсии имеют важное клиническое значение для
коррекции лечебной тактики [107].
В настоящее время молекулярно-
генетические исследования
злокачественных опухолей являются неотъемлемой частью диагностики, в
особенности, распространенных форм рака толстой кишки для
персонифицированного подхода к лечению. Основными биомаркерами рака
толстой кишки для назначения противоопухолевого лечения являются:
мутационный статус генов семейства RAS – KRAS, NRAS; мутации в гене BRAF;
микросателлитная нестабильность (MSI статус).
При диссеминированном нерезектабельном метастатическом поражении при
левосторонней локализации первичной опухоли с диким мутационном статусом
генов семейства RAS и BRAF и при потенциально резектабельных метастазах
печени показано применение таргетных препаратов. Бевацизумаб применяют при
правосторонней локализации первичной опухоли независимо от
результатов
молекулярно-генетического исследования и при потенциально резектабельных
метастазах при наличии мутации в гене семейства RAS или в гене BRAF [16, 39].
107
По результатам ретроспективного исследования CALGB/SWOG 80 405 в группе
больных с левосторонней локализацией первичной опухоли и с отсутствием
мутаций в гене KRAS при добавлении цетуксимаба к системной химиотерапии
удалось достигнуть средней выживаемости 36 месяцев. Однако, при применении
цетуксимаба при правосторонней локализации медиана продолжительности жизни
составила всего 16,7 месяцев [72, 126].
Однако существует обширная когорта больных, у которых развивается
резистентность к системным лекарственным препаратам.
На данный момент уже накоплен мировой опыт применения методов
интервенционной радиологии в лечении больных с метастатическим поражением
печени колоректального рака. Ряд авторов опубликовали данные об успешном
лечении данной когорты больных с медианой выживаемости до 25 месяцев
[44, 123, 150, 161]. Но несмотря на освещенность данного вопроса, лечение
больных с метастазами КРР в печени, не контролируемыми СХТ
остается
дискутабельным.
В исследование включены ближайшие и отдаленные результаты лечения 113
больных с метастазами колоректального рака в печени, не контролируемыми СХТ
.
В исследуемую группу вошли 64 пациента, которым проводилась регионарная
внутриартериальная химиотерапия с помощью эндоваскулярных методов –
химиоинфузия, химиоэмболизация и масляная химиоэмболизация. Больным
контрольной группы, состоящей из 49 пациентов, проводилась СХТ.
При включении больных в настоящее исследование производилась оценка их
соматического статуса. В современной онкологии понятие «качество жизни» имеет
важную роль в процессе проведения противоопухолевой терапии. Успех в лечении
пациентов с распространенными формами рака определяется не только
длительностью выживания, но и сохранением адекватного качества жизни.
По
данным некоторых исследований выявлено, что высокие показатели качества
жизни приводят к увеличению выживаемости паллиативных пациентов [77].
При сравнительном анализе соматического статуса больных выявлено, что
ухудшение состояния пациентов, согласно оценочной шкале ECOG, наступило в
108
обеих группах. Однако, больные ИГ значительно легче перенесли проводимое
лечение нежели больные КГ. Это обусловлено системным воздействием
цитостатика у больных контрольной группы.
Помимо соматического статуса больных, с целью персонифицированности
лечения, всем пациентам ИГ проводилась оценка особенности строения и
васкуляризации метастазов печени. Для этого выполнялась диагностическая
ангиография, включающая в себя мезентерикографи
ю, цилиакографию и
артериографию с последующим определением оптимального метода регионарной
химиотерапии. При гиповаскулярных очагах и типичной артериальной анатомии
пациентам проводилась химиоинфузия печеночной артерии (ХИПА), при
выявлении гиперваскулярн
ых очагов пациентам выполнялась масляная
химиоэмболизация печеночной артерии (МХЭПА) или химиоэмболизация
насыщенными микросферами ХЭПА, при выявлении вариантной анатомии с
несколькими питающими опухоль артериями, проводилась комбинация (МХЭПА
+ХИПА).
Диагностическая ангиография не считается методом выбора в диагностике,
оценке распространенности и степени инвазии в сосудистые структуры метастазов
печени, а также не используется и при оценке лечебного эффекта регионарной
химиотерапии, уступая методам лучевой диагностики –
компьютерной томографии
и магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости.
Однако, полученные данные ангиографии о сосудистой анатомии печени и
степени кровоснабжения метастазов позволили выбрать оптимальный метод
регионарной терапии. Так, у большинства больных (68,7%) выявлен I тип
артериального строения согласно классификации N. Michels. При оценке
интенсивности кровоснабжения метастатических узлов, диагностировано, что
чаще всего встречается гиперваскулярный тип, который выявлен у 48,4% больных.
В связи с чем самым распространенным методом эндоваскулярного лечения
больных иссле
дуемой группы явилась внутриартериальная химиоэмболизация,
которая проведена в 81,3% случаев, включая 34,4% больных, которые получили
109
комбинированное лечение (МХЭПА+ХИПА) в случае нетипичного строения
артериального русла печени.
При выполнении диагностической ангиографии и проведении РХТ
летальных исходов не было. Всего было диагностировано 10 (3,5%) случаев
осложнений из 282 проведенных циклов РХТ. Полученные данные отражают
результаты исследований других ученых, в которых говорится о 0,4-
10% случаев
осложнений при эндоваскулярных методах лечения без учета развития ПЭС
[36, 61, 62, 123].
Стоит отметить, что некоторые авторы считают ПЭС синдром естественным
течением и не выносят его в разряд осложнений. По ряду опубликованных
результатов клинических исследований, ПЭС встречается в 50-70% случаев, но
только в 10% случаев ПЭС проявляется в тяжелой степени [63, 64, 91, 169, 185].
Тяжелое течение постэмболизационного синдрома, которое включало в себя
выраженный болевой синдром, лихорадку и признаки печеночной недостаточности
легкой степени было зафиксировано только у двух больных исследуемой группы
после проведенных циклов ХЭПА. ПЭС успешно купирован консервативно.
Выраженные проявления ПЭС у двух больных исследуемой группы
вероятно
обусловлено наличием крупных (более 5 см) метастатических узлов в печени. M
.
Arslan et al. установили основные предикторы риска возникновения средней и
тяжелой степени ПЭС. К таким факторам относятся: метастазы более 5
см в
диаметре, воздействие на несколько метастатических узлов за 1 цикл РХТ и
выполнение несуперселективной ХЭ. Авторы не обнаружили взаимосвязи между
полом, морфологическим строением опухоли, возрастом и используемым
цитостатиком [89].
После проведения ХИПА в печеночную артерию у двух больных
диагностированы острые эрозии тела желудка, что потребовало проведение
консервативной противоязвенной терапии. После проведения ХЭПА у двух
больных выявлен острый холецистит. В одном случае холецитсит был купирован
консервативно, а во втором случае потребовалось выполнение холецистэктомии.
Комбинированная регионарная химиотерапия сопровождалась развитием у одного
110
больного острого гастродуоденита эрозивного гастрита у второго больного.
Выявленные осложнения купированы консервативно И только в одном случае
диагностирована окклюзия правой печеночной артерии, что потребовало
прекращения РХТ.
Наряду с локальными осложнениями проводимого лечения, производилась
оценка системной токсичности у больных обеих групп. При этом оценивались
самые часто встречаемые варианты токсичности –
гематологическая,
гепатологическая и гастроинтерстициальная.
На основании сравнительного анализа полученных данных настоящего
исследования выявлено, что степень токсической реакции при РХТ минимально
выражена в сравнении с СХТ. Установлено, что у пациентов исследуемой группы
гематологической и гастроинтестинальной токсичности 3 и 4 степени тяжести
выявлено не было. И только в одном случае развилась гепатотоксичность
3 степени. Таким образом, РХТ может применяться у пациентов ранее получавших
СХТ с минимальным рисков развития осложнений и токсических реакций.
У больных контрольной группы зарегистрированы нежелательные
токсические явления 1-3 степени.
При оценке гепатотоксичности отмечалось
одновременное повышение уровня трансаминаз и общего билирубина, что
доказывает более выраженное повреждение гепатоцитов.
Предикторами развития гематологической токсичности по мнению многих
авторов являются рецидивы онкологических заболеваний, функциональный статус
больных, применение препаратов платины в лечении, женский пол,
предшествующие курсы системной химиотерапии [34].
Результаты вышеописанных закономерностей подтверждены и в нашем
исследовании. Однако, самым очевидным фактором риска развития
гематологической, гепатологической и гастроинтестинальной токсичности
является количество проведенных курсов ХТ. В результате анализа полученных
данных настоящего исследования выявлено, что степень токсической
реакции прямо пропорциональна порядковому номеру проводимого
химиотерапевтического лечения.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана