Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3881_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
21
применили масляную химиоэмболизацию печеночной артерии (МХЭПА),
используя липиодол и химиопрепарат [47]. Русские ученые А.М. Гранов и
Д.С.
Датиашвили
в 1966 г. опубликовали данные клинических исследований с
обоснованием эндоваскулярного введения в воротную вену масляных
рентгенконтрастных веществ, в том числе с химиопрепаратом [32]. Благодаря
накопленному опыту и положительным результатам лечения больных, в 1980 году
по инициативе профессора А.М. Гранова в рамках Государственного
рентгенологического и радиологического института был создан отдел
рентгенохирургических методов диагностики и лечения, в котором были
разработаны новые оригинальные технологии эндоваскулярных вмешательств в
гепатологии, онкоурологии и онкогинекологии, получившие мировое признание
(защищены патентами России и США). Большой вклад в создание этих
инновационных методов внесли: академик
РАН, профессор Д.А. Гранов,
профессор П.Г. Таразов [71].
Эффективность эндоваскулярных методик обусловлена анатомическими
особенностями кровоснабжения печени и метастатических образований
. Как
известно, нормальная паренхима печени кровоснабжается из воротной вены – до
70% и из печеночной артерии до 30% [8, 24, 27, 48, 53]. Метастатические очаги
печени, размерами более 3 мм получают до 90-95% питания от ветвей печеночной
артерии [47, 83, 111, 116]. Благодаря этому, возможно селективное или
суперселективное трансартериальное введение химиопрепаратов непосредственно
в метастатические очаги печени [12, 47]. Основной механизм трансартериальной
ХИПА заключается в селективном воздействии на опухоль высокой
концентрацией химиопрепарата, что приводит к повреждению опухоли при
значительной низкой системной токсичности. Механизмы интервенционных
методов воздействия с применением эмболотерапии (МХЭПА и ХЭПА)
включают
в себя: селективное воздействие на опухоль, длительное сохранение высокой
локальной концентрации химиопрепарата,
ишемию с последующим развитием
некроза опухоли [12, 13, 47, 187]. Также стоит отметить, что сосуды
злокачественных опухолей патологически изменены. По данным многих
22
исследователей, процесс неоангиогенеза сопряжен с нарушением гистогенеза
сосудистой стенки, в результате чего в ней отсутствует мышечный слой [30, 86].
При рефлюксе эмболизата в здоровую паренхиму печени, благодаря мышечной
оболочке артерий, происходит продвижение и быстрое выведение препарата,
значительно уменьшая токсическое воздействие на «здоровые» гепатоциты.
Основные внутрисосудистые методы лечения
нерезектабельных
колоректальных метастазов в печени включают в себя:
эмболизацию,
радиоэмболизацию, ХИПА, ХЭПА, МХЭПА [1, 2, 111].
Радиоэмболизация является самым современным методом лечения из
вышеперечисленных. Суть метода заключается в селективном внутрисосудистом
введении радиопрепрарата, чаще всего применяется иттрий
90
Y, который локально
облучает метастатические очаги на глубину от 2,5 до 11 мм. По данным ряда
исследований получены успешные результаты данного метода лечения. Однако
применение радиоэмболизации ограничено ввиду технических сложностей
оснащения операционных и стоимостью данной процедуры [2, 66].
Метод ХИПА широко применяется у пациентов с нерезектабельными
колоректальными метастазами в печени. По результатам исследований многих
авторов, средняя продолжительность жизни пациентов после проведения ХИПА
достигает 20 месяцев [45, 149, 188]. А.М. Гранов с соавторами
опубликовали
результаты проведенных исследований, где медиана продолжительности жизни
пациентов после проведения ХИПА составляет 5-30 месяцев, а по данным
зарубежных авторов Wallace и Chuang – 8-16 месяцев [19, 57, 138
].
При выполнении регионарной химиоинфузии в печеночную артерию чаще всего
используют следующие препараты: 5-фторурацил и оксалиплатин [19, 20, 43].
Однако, относительно небольшая медиана продолжительности жизни
пациентов с нерезектабельными
колоректальными метастазами в печень заставляет
врачей искать другие методы регионарного лечения с пролонгированным
локальным воздействием на метастатические очаги. Так в клиническую практику
были внедрены методы МХЭПА и ХЭПА.
23
Эмболотерапевтические методы заключается в введении в печеночную
артерию химиопрепаратов с помощью препаратов-носителей [12, 47, 110, 163].
Основным таким препаратом в клинической практике является липиодол (Lipiodol,
Франция), который способен абсорбировать химиопрепарат с последующим
медленным (в течение нескольких часов) выделением цитостатика в артериальном
русле [11]. Липиодол – это сложный йодированный эфир желтого или буровато-
желтого цвета, который получают из масла маковых зерен. Данный метод получил
название масляной химиоэмболизации печеночной артерии.
Важным этапом развития и усовершенствования рентгенэндоваскулярных
методик стала разработка и внедрение в клиническую практику насыщаемых
микросфер. На сегодняшний день наиболее часто используются два типа микросфер:
сверхнасыщаемые Hepasphere (Biosphere Medical Inc., Франция) и DC Bead (Boston,
Ирландия). Hepasphere представляют собой абсорбирующие гидрофильные
микросферы, размерами от 30 до 200 мкм с сухом виде,
которые способны впитывать
объем жидкости, превышающий собственный в 64 раза. Изготавливают
микрочастицы HepaSphere из смеси акрилата натрия и поливинилалкаголя.
Насыщаются данные микросферы химиопрепаратом непосредственно перед
выполнением процедуры внутриартериальной химиоэмболизации [47, 64, 81, 97,
104]. Микросферы DC Bead являются биологически совместимыми гидрогелевыми
эмболизационными сферами, которые изготавливают из поливинилалкоголя (ПВА).
Насыщаются данные микросферы химиопрепаратом (доксорубицином или
иринотеканом) [47, 97, 104, 186].
Стоит отметить, что при выполнении МХЭПА, за счет быстрого выделения
химиопрепарата из смеси с липиодолом, концентрация химиопрепарата в общем
кровеносном русле приравнивается к концентрации при внутривенном введении.
При выполнении ХЭПА, за счет медленного выведения адсорбированного
химиопрепарата на микросферах, его концентрации в общем кровотоке
значительно меньше [69, 136]. В связи, с чем системное токсическое воздействие
при ХЭПА сводится к минимуму.
24
В настоящее время по российским и зарубежным литературным данным
имеются результаты многочисленных исследований эффективности
химиоэмболизации печеночной артерии у пациентов с колоректальными
метастазами в печени, однако нет сравнительного анализа эффективности с СХТ.
Для объективной оценки результатов эффективности химиоэмболизации
печеночной артерии чаще всего используют критерии
RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors), mRECIST (modied RECIST), которые предложены
Американской ассоциацией исследований болезней печени
, реже используются
критерии EASL (European Association for the Study of the Liver), разработанные
Европейской ассоциацией исследований болезней печени. Шкала RECIST
основана на оценке изменения размеров и количества опухолевых образований
, с
2009 г. используют версию RECIST 1.1 [130, 175]. Критерии оценки mRECIST и
EASL
основаны на оценке выявленных после ХЭПА зон некроза в
злокачественных опухолях печени с помощью компьютерной томографии (КТ) или
магнитно-резонансной томографии (МРТ) [37, 38, 99, 137]. В 2018 г. группа
отечественных рентгенэндоваскулярных хирургов
в качестве оценки результатов
применения ХЭПА использовали критерии Choi
, которые основаны на оценке
изменения рентгеновской (денсиметрической) плотности метастазов печени на КТ-
снимках. Авторы пришли к выводу, что критерии Choi более эффективны в оценке
результатов лечения метастазов колоректального рака в печени, чем критерии
RECIST
. Авторы также отметили, что размеры очагов до начала лечения не являют
прогностическим фактором, а изначально более высокая плотность метастазов в
печени соответствует более благоприятному прогнозу лечения [37]. Сравнительная
характеристика основных критериев оценки приведена на рисунке 1.1.
Клинический пример критериев оценки по основным шкалам
(собственное наблюдение).
Учитывая различные шкалы оценки опухолевого ответа можно получить
неоднозначные результаты эффективности проводимового лечения, что крайне
озадачивает клинистов. Приводим пример лечения пациента У, 55 лет с
25
метастатическим поражением печени КРР
. По данным компьютерной томографии
с в/в контрастным усилинием в печени имеются два метастатических очага –
4,979×5,874 см и 1,101×1,024 см (рисунок 1.1). После проведенного лечения
(химиоэмболизация печеночной артерии), через 6 месяцев выполнена повторная
компьютерная томография, на которой имеется единственный метастатический
очаг в печени, размерами 3,995×4,818 см (рисунки 1.2, 1.3).
CR – полный ответ (сomplete response); PR – частичный ответ (partial respons);
PD – прогрессирование ( progressive disease); SD – cтабилизация (stable disease).
Рисунок 1.1 – Сравнительная характеристика критериев оценки
опухолевого ответа
RECIST 1.1
Исчезновение
всех очагов
Уменьшение суммы
максимальных
диаметров таргетных
очагов не менее, чем
на 30 %
Увеличение на 20 % и
более суммы
диаметров основных
очагов и/или
появление одного или
нескольких новых
очагов
Уменьшение
опухолевых
образований менее
чем на 30 % или
увеличение не более,
чем на 20 %.
Отсутствие новых
очагов.
mRECIST
Исчезновение
внутриопухолевог
о накопления
контраста в
артериальную
фазу
Уменьшение суммы
диаметров
жизнеспособной
ткани опухоли >30%
Увеличение суммы
диаметров
жизнеспосбной
ткани опухоли >20%
Нет изменений,
характерных для
частичного ответа или
прогресии
Choi
Исчезновение
всех очагов, нет
новых очагов
Уменьшение размеров
опухоли более, чем на 10
%, либо уменьшение ее
плотности более, чем на
10 % (ед.Н) на КТ, нет
новых очагов, отсутствие
прогрессирования
неизменяемых очагов
Появление новых
очагов, увеличение
размеров или
плотности
таргетных очагов
более, чем на 10 %.
Все остальное, нет
симптоматического
ухудшения в связи с
прогрессировавшем
заболевания.
EASL
Исчезновение
всех таргетных
очагов
Снижение
опухолевой
васкуляризации
более чем на 50%
Увеличение
васкуляризации
таргетных очагов
более, чем на 25%
Снижение
опухолевой
васкуляризации
менее, чем на 50%
C
R
P
R
S
D
P
D
26
Рисунок 1.2 – КТ органов брюшной полости, метастаз печени
Рисунок 1.3 – КТ органов брюшной полости, метастазы печени
27
По данным оценочных шкал RECIST 1.1 у пациента имеется стабилизация
(уменьшение опухолевых образований на 19,3%), а в соответствии со шкалой Choi
и mRECIST у больного выявлен частичный ответ (уменьшение опухоли более, чем
на 10%за счет центрального некроза).
1.5 Рентгенэндоваскулярные методы лечения пациентов
с метастазами колоректального рака в печень в современной медицине
Несмотря на прогрессивное развитие методов интервенционной радиологии
в лечении онкологических больных, до сих пор существуют проблемы, связанные
с оценкой проведенного лечения, что затрудняет назначение
персонифицированной терапии.
В настоящее время уже накоплен мировой опыт успешного применения
химиоэмболизации печеночной артерии в лечение пациентов с колоректальными
метастазами в печени.
Tellez еt al. оценили эффективность метода внутриартериальной
химиоэмболизаци и лечение у 30 пациентов с колоректальным раком, которым не
проводилась системная химиотерапия. Ответ на ХЭПА был получен у 63%
пациентов, а у 95% пациентов наблюдалось снижение РЭА более, чем на 25%.
Медиана выживаемости составила 8,6 мес. Исследователи пришли к выводу, что
ХЭПА является возможным и эффективным вариантом лечения пациентов c
метастатическим колоректальным раком [150].
В системном обзоре J. Levy еt al. [104] обобщен результат применения
химиоэмболизации печеночной артерии у 850 пациентов с метастатическим
колоректальным раком в 13 исследованиях, в числе которых 6 проспективных
I/II
фазы исследования, 5 ретроспективных и 2 контролируемых
рандомизированных исследования. Ответ получен у 56,2%
пациентов по шкале
RECIST и 51,1% по модифицированной оценочной шкале RECIST/EALS. Общая 1-
28
летняя выживаемость составила 49-86%. Медиана общей
выживаемости составила
16 месяцев, а медиана безрецидивной выживаемости – 8,1 мес.
Albert еt al. сообщили о результатах химиоэмболизации печеночной артерии
со смесью цисплатина, доксорубицина, митомицина С и липиодола у пациентов с
нерезектабельными метастазами в печень колоректального рака. Всего было
проведено 245 процедур у 121 пациента. Медиана выживаемости составила
9 месяцев. Наличие внепеченочных метастазов не оказывало неблагоприятного
влияния на эффективность и выживаемость. Исследователи пришли к выводу, что
ХЭПА обеспечивает локальный контроль метастазов печени [96].
Немецкий ученый Vogl еt al. провели два крупнейших исследования в 2009 и
2012 гг., в которые было включено 463 и 224 пациента соответственно.
По результатам проведенных исследований была достигнута медиана
выживаемости 14 и 23 месяца соответственно [97].
Alliberti et al. и доктор Martin et al. провели два независимых исследования в
результате которого общая выживаемость пациентов достигла 19-25 месяцев [123].
Доктор Iezzi et al. провели аналогичное проспективное исследование, однако
средняя выживаемость пациентов после внутриартериальной химиоэмболизации
составила всего лишь 7 месяцев [133].
При добавлении химиоэмболизации печеночной артерии к системной
химиотерапии у пациентов с нерезектабельными метастазами в
печень
увеличивается средняя выживаемость [159]. Так по данным проведённого
рандомизированного исследования медиана выживаемости составила 28,4 месяца
против 17,5 при применении только системной химиотерапии, а у 30% больных
удалось добиться резектабельности метастазов [117].
Учитывая тенденцию к персонифицированному подходу в зависимости от
биологии первичной опухоли и метастазов, отмечено, что у пациентов с диким
типом KRAS
ответ на внутриартерильное лечение выше, чем у пациентов с
мутированным геном KRAS [129, 159].
Основные критерии результатов зарубежных исследований представлены в
таблице 1.3.
29
Таблица 1.3 – Характеристика зарубежных исследований
Автор
исследования,
год
публикации
Год Страна Количество
пациентов
Цитостатик Медиана
выживаемости
(мес.)
Годичная
выживаемость
(%)
Popov 2002
Сербия 11 митомицин С
9 –
Vogl 2009
Германия
463
митомицин С
+ гемцитабин
14 62
Vogl 2012
Германия
224
митомицин С
+ гемцитабин
23 88
Aliberti 2011
Италия 82 иринотекан 25 83
Martin 2011
США 55 иринотекан 19 75
Huppert 2014
Германия
29 иринотекан 8 –
Iezzi 2015
Италия 20 иринотекан 7 –
В российской медицине метод химиоэмболизации печеночной артерии при
метастазах КРР
в печень также нашел широкое применение. Активность
применения данного метода в особенности возросла с 2011 г. после того, как
приказом Минздравсоцразвития России № 1690н от 28 декабря 2011 года ХЭПА
включена в перечень «Виды высокотехнологичной медицинской помощи РФ» [49].
Как следует из таблицы 1.3, применение рентгенэндоваскулярных методов
позволяет достичь медиану выживаемости 7-25 месяцев, при этом годичная
выживаемость превышает 60%.
П.В. Балахнин с соавторами выполнили 185 процедур внутриартериальной
химиоэмболизации печеночной артерии у 56 пациентов с билобарными
колоректальными метастазами. Ответ по шкале RECIST отмечен у 92%. Однако 10
пациентов умерли в связи с прогрессированием опухолевого процесса в течение 6
месяцев (медиана продолжительности жизни составила 4,5 месяца) [64, 81].
30
В 2013 г. А.А. Серегин с соавторами опубликовали данные клинического
исследования, в которое включено 76 пациентов, которым выполнено
245 процедур химиоэмболизации, как с липиодолом, так и с насыщаемыми
гепасферами. Частичный ответ и стабилизация достигнуты у 79%
больных после
химиоэмболизации с липиодолом, а в группе с гепасферами ответ получен у 83%
пациентов [52].
В 2018 г. А.А. Попов опубликовал результаты химиоэмболизации
78 пациентов с колоректальными метастазами в печени. Ответ на лечение получен
у 73,1% пациентов по шкале RECIST. Медиана безрецидивной выживаемости
составила 6,8 мес. [37].
Некоторые онкологи сочетали химиоэмболизацию с хирургическим
лечением резектабельных метастазов печени. А.В. Шабунин с соавторами
опубликовали результаты исследования 30 пациентов, которым была выполнена
предоперационная химиоэмболизация. Ответ получен у 83,3%. Целью подобных
исследований является уменьшение объема опухоли и снижения вероятности
микрометастазирования [80].
1.6 Метастазы в печени не контролируемые системной химиоетрапией
Не контролируемыми системной химиотерапией считают метастазы,
которые устойчивы к лекарственной терапии. Несмотря на большой мировой
успешный опыт применения химиоэмболизации печеночной артерии при
колоректальных метастазах в печень дискутабельным остается вопрос об
эффективности и целесообразности применения ХЭПА у пациентов с
резистентными метастазами печени к СХТ. В
научной литературе имеются
единичные публикации, освещающие данный вопрос.
В 2016 году N. Bhutiani et al. опубликовали
результаты клинического
исследования 296 больных, которым выполнили химиоэмболизацию печеночной
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана