Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Теоретические и практические аспекты производства и изготовления лекарственных препаратов для детей. Учебное пособие
.pdf
ИРКУТСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ — ФИЛИАЛ ФГБОУ ДПО
РМАНПО МИНЗДРАВА РОССИИ
Г.Н. Ковальская, Н.В. Верлан, Е.Н. Михалевич
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ
АСПЕКТЫ ПРОИЗВОДСТВА
И ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ДЕТЕЙ
Учебное пособие
Москва
Ай Пи Ар Медиа
2025
УДК 615.014
ББК 52.82
К56
Авторский коллектив кафедры фармации
Иркутской государственной медицинской академии
последипломного образования — филиала
ФГБОУ ДПО РМАНПО в составе:
Ковальская Г.Н. — д-р фармацевт. наук, проф., зав. кафедрой;
Верлан Н.В. — д-р. мед. наук, проф. кафедры;
Михалевич Е.Н. — канд. фармацевт. наук, доц. кафедры
Рецензент:
Кицул И.С. — д-р мед. наук, проф., проф. РАН,
зав. кафедрой общественного здоровья и здравоохранения
Иркутской государственной медицинской академии
последипломного образования — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО
Ковальская, Галина Николаевна.
К56 Теоретические и практические аспекты производства и изготовления
лекарственных препаратов для детей : учебное пособие / Г.Н. Ковальская,
Н.В. Верлан, Е.Н. Михалевич ; Иркутская государственная медицинская
академия последипломного образования — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО
Минздрава России. — Москва : Ай Пи Ар Медиа, 2025. — 96 с. — Текст :
электронный.
ISBN 978-5-4497-4375-6
В учебном пособии представлены современные сведения о лекарственных препаратах для детей: анатомо-физиологические особенности
детского организма; особенности фармакокинетики лекарственных препа-
ратов в детском возрасте; биофармацевтические аспекты разработки и
применения; лекарственные препараты для детей в Государственном ре-
естре лекарственных средств; производство, изготовление и контроль качества с учетом новых нормативных требований; персонифицированная
фармакотерапия в педиатрической практике.
Учебное пособие предназначено для провизоров. Также издание мо-
жет быть полезно студентам специальности «Фармация» при изучении
дисциплины «Детские лекарственные формы».
Учебное электронное издание
ISBN 978-5-4497-4375-6 © Ковальская Г.Н., Верлан Н.В., Михалевич Е.Н., 2025
© ИГМАПО — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО
Минздрава России, 2025
© ООО Компания «Ай Пи Ар Медиа», 2025
Учебное издание
Ковальская Галина Николаевна
Верлан Надежда Вадимовна
Михалевич Екатерина Николаевна
Редактор А.Д. Талмаева
Технический редактор, компьютерная верстка Ю.Ю. Желтова
Корректор М.В. Сигарева
Обложка Я.А. Кирсанов, С.С. Сизиумова, фотобанк Freepik
Подписано к использованию 25.04.2025. Объем данных 6,5 Мб.
ООО Компания «Ай Пи Ар Медиа»
8 800 555 22 35 (бесплатный звонок по России)
E-mail: sales@iprmedia.ru
4
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений ..................................................................................................... 5
Введение ....................................................................................................................... 6
1. Анатомо-физиологические особенности детского организма............................ 7
2. Особенности фармакокинетики лекарственных средств
в детском возрасте ....................................................................................................... 9
3. Биофармацевтические аспекты разработки и применения
лекарственных препаратов для детей ...................................................................... 28
4. Производство, изготовление и контроль качества
лекарственных препаратов для детей ...................................................................... 34
5. Лекарственные препараты для детей в Государственном реестре
лекарственных средств ............................................................................................. 58
6. Современные методы формирования персонифицированной
фармакотерапии в педиатрии на основе выбора
лекарственных форм для детей ................................................................................ 66
Заключение ................................................................................................................. 83
Список рекомендуемой литературы ........................................................................ 85
Тесты ........................................................................................................................... 88
Приложение. Основные понятия ............................................................................. 93
5
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВ — вспомогательное вещество
ГРЛС — Государственный реестр лекарственных средств
ГФ — Государственная Фармакопея
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ЛП — лекарственный препарат
ЛС — лекарственное средство
ЛРП — лекарственный растительный препарат
ЛФ — лекарственная форма
МНН — международное непатентованное наименование
ОФС — общая фармакопейная статья
РФ — Российская Федерация
ТН — торговое наименование
ФС — фармацевтическая субстанция
GMP — правила надлежащей производственной практики
6
ВВЕДЕНИЕ
К детским лекарственным препаратам (ЛП) относятся препараты, разре-
шенные к применению в детской практике в соответствующих возрасту дозах и
лекарственных формах (ЛФ), обеспечивающих терапевтический эффект и
удобство применения. Анатомо-физиологические особенности детского орга-
низма требуют разработки ЛП, обладающих высоким качеством, эффективно-
стью и безопасностью.
В последнее десятилетие увеличилось число зарегистрированных в Рос-
сийской Федерации (РФ) ЛП для детей как отечественного, так и зарубежного
промышленного производства. Номенклатура детских ЛП, используемых в педиатрической практике, в развитых странах достигает сотни наименований. Ведущие места по производству таких препаратов в мире занимают Франция,
США, Англия, Германия.
ЛП аптечного изготовления являются важным элементом современной
фармакотерапии в педиатрической практике, обеспечивая персонализирован-
ный подход и снижая риск возникновения дефектуры ЛП промышленного производства.
Провизор должен знать актуальные вопросы обращения современных ЛП
для детей, что позволяет ему профессионально решать многочисленные задачи
при оказании качественной фармацевтической помощи с учетом всех особенностей детского организма, в частности:
- анатомо-физиологические особенности детского организма;
- особенности фармакокинетики ЛП у детей;
- основы биофармации и влияние фармацевтических факторов на каче-
ство, эффективность и безопасность детских ЛП;
- новые нормативные документы, регламентирующие производство, изго-
товление и контроль качества ЛП для детей;
- ЛП для детей в Государственном реестре лекарственных средств.
Настоящее учебное пособие посвящено рассмотрению всех обозначенных
вопросов.
По тексту данной работы все торговые наименования (ТН) ЛП обозначены с заглавной буквы обычным шрифтом, международные непатентованные
наименования (МНН) выделены курсивом.
7
1. АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
ДЕТСКОГО ОРГАНИЗМА
Лекарственная терапия в детском возрасте существенным образом отли-
чается от лечения взрослых не только в количественном, но и в качественном
отношении. Различают следующие периоды детства: новорожденные дети (от 0
до 28 дней), дети грудного возраста (от 28 дней до 1 года), дети младшего воз-
раста (от 1 до 3 лет), дети дошкольного возраста (с 3 до 7 лет), дети младшего
школьного возраста (с 7 до 12 лет), подростки (с 12 до 18 лет).
В детском возрасте фармакотерапия должна учитывать все анатомо-
физиологические особенности организма, определяющие его реакцию на вве-
дение ЛП. Реакция развивающегося организма на различные раздражители, в
том числе и ЛП, резко отличается от реакции взрослого человека.
У новорожденных детей не все системы достаточно развиты, так как мно-
гочисленные обменные процессы только устанавливаются в первые 3 месяца
жизни. У грудных детей соотношение между объемом внеклеточной жидкости
и массой тела другое, чем у взрослых людей. Содержание воды в организме
младенца составляет 74,7 %, взрослого — 58,5 %, суточный обмен внеклеточной жидкости — 5,6 и 14 %, соответственно. Новорожденный делает 40–60 дыхательных движений в минуту, взрослый — 15–18; пульс у новорожденного
140, у взрослого 70–80; полный оборот крови у новорожденного составляет
12 с., а у взрослого — 22 с.
Организм ребенка, особенно в раннем возрасте, характеризуется малой
массой при большой поверхности тела, большим объемом внеклеточной жид-
кости, своеобразным связыванием белков с лекарственным средством (ЛС), незрелостью и недостаточностью ферментных систем, метаболизирующих ЛС в
крови, незрелостью регуляторных механизмов (нервной системы, дыхательного
центра, центра терморегуляции и т. д.). Среди прочих физиологических факто-
ров, которые оказывают существенное влияние на фармакокинетику ЛС, имеет
большое значение возраст детей.
Особенности строения детского организма способствуют быстрому попа-
данию ЛС во внеклеточную жидкость и быстрому его выведению из нее. У новорожденных отмечается проницаемость ряда ЛС через гематоэнцефалический
барьер. У детей иные уровни всасывания, метаболизма и выведения ЛС. Печень
8
новорожденного извлекает меньше ЛС из кровяного русла и в меньшей степени
задерживает их в своих клетках. Выделение происходит значительно медленнее
из-за несовершенства клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в поч-
ках. Поэтому при лечении больного новорожденного различие между низкими
неэффективными и токсическими дозами незначительно. Недоразвитие фер-
ментных и гормональных систем ребенка существенно влияет на биотрансфор-
мацию ЛС. Отмечается понижение степени связывания ЛС белками плазмы,
вследствие этого высока их концентрация в крови, в органах и тканях. При вса-
сывании из желудочно-кишечного тракта большое значение имеет рН желудоч-
ного сока. Ребенок рождается со значением рН желудочного сока равным 8,0; в
течение нескольких часов происходит его снижение до 3,0–1,0. В первые десять
дней жизни секреция кислоты быстро падает и на первом месяце жизни при высоте пищеварения рН сока составляет 5,8.
Для новорожденных детей характерно быстрое проникновение ЛС в ор-
ганы и ткани, а повышенная проницаемость слизистой органов пищеварения
может усилить и ускорить всасывание ЛС в желудочно-кишечном тракте. Кро-
ме того, побочные явления могут быть обусловлены недостаточным выделени-
ем и обезвреживанием токсических веществ почками (выделительная способ-
ность которых у новорожденных детей на 50 % ниже, чем у взрослых). Пони-
мание особенностей фармакокинетики позволяет оптимизировать фармакоте-
рапию в отношении каждого новорожденного или ребенка до 1 года и не огра-
ничиваться механическим пересчетом доз в зависимости от возраста.
9
2. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ
Фармакокинетика изучает процессы циркуляции ЛС в организме челове-
ка (всасывание, распределение, биотрансформация и выведение) и позволяет
определить дозы, оптимальный путь введения, режим дозирования и продол-
жительность лечения, а также количественные и качественные изменения ЛС в
крови, других жидкостях организма и органах, а также механизмы, обусловливающие эти изменения.
Фармакодинамика изучает совокупность эффектов ЛС (желаемых и по-
бочных) и механизмы их развития.
Стадии движения ЛС в организме:
высвобождение из лекарственной формы (ЛФ) (либерация — L);
всасывание (абсорбция — A);
распределение в организме (дистрибуция — D);
биотрансформация (метаболизм — M);
выведение из организма (элиминация — E).
Система LADMER (рис. 1) характеризует отдельные участки взаимодействия ЛС с организмом, то есть включает в себя биофармацию, фармакокинетику и фармакодинамику.
Фармакологический ответ у детей может значительно отличаться от
взрослых, прежде всего, из-за «незрелости» систем распределения, метаболизма
и выведения ЛС. Именно поэтому возрастные изменения фармакокинетических
процессов оказывают значительное влияние на чувствительность к ЛС, что
необходимо учитывать как при выборе самого препарата, так и при режиме его
дозирования.
В педиатрической практике существовали подходы к разработке режимов
дозирования ЛС на основе антропометрических характеристик ребенка. Однако
развитие ребенка — нелинейный процесс; морфологические и функциональные
изменения организма могут идти непараллельно, особенно во время первого
десятилетия жизни, поэтому упрощенные подходы к расчету режимов дозиро-
вания ЛС не адекватны для детей различных возрастов. Для проведения эффек-
тивной и безопасной фармакотерапии у детей необходимо фундаментальное
понимание возрастных аспектов фармакокинетики ЛС.
10
L
Высвобождение субстанции из ЛФ in vitro,
in vivo
БИОФАРМАЦИЯ
A
Всасывание
D
Распределение
ФАРМАКОКИНЕТИКА
M
Метаболизм
E
Выведение
ФАРМАКОДИНАМИКА
R
Эффект
Рис. 1. Структура системы LADMER
Высвобождение. Процесс высвобождения ЛС из ЛФ зависит от фармацевтических факторов: физическое состояние ЛС; химическая природа ЛС и
его модификация; вспомогательные вещества (ВВ), включая их природу, физическое состояние и концентрацию; вид ЛФ и пути ее введения в организм; технологический процесс и используемое оборудование. Фармацевтические фак-
торы и их влияние на эффективность и безопасность ЛП являются объектом ис-
следования биофармации и будут подробно рассмотрены в следующем разделе.
Всасывание. Всасывание ЛС в кровь или в лимфу происходит с погра-
ничных поверхностей тела после его высвобождения из ЛФ. Для осуществления процесса всасывания ЛС, если оно вводится не внутрисосудисто, необходимо, чтобы ЛС высвободилось из ЛФ и затем достигло поверхности всасывания. Дальнейший транспорт ЛС осуществляется пассивным (пермеация) и активным путем. Транспорт ЛС зависит от вида, строения, физиологического состояния слизистых оболочек, кожных покровов и мышечной ткани.
Движущая сила процесса диффузии — разность концентраций ЛС с
внешней и внутренней стороны мембраны. При конвекции перенос растворимых молекул осуществляется под влиянием движения растворителя. Интенсивность и направленность движений определяется разницей давлений растворителя между внешней и внутренней стороной мембраны. Какой вид переноса будет иметь пермеация, будет зависеть от строения и свойств клеточной мембраны. Активный транспорт крупных и труднорастворимых молекул ЛС (гормоны,
ферменты) внутрь клетки может проходить с помощью движения мембраны и
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]