Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Теоретические и практические аспекты производства и изготовления лекарственных препаратов для детей. Учебное пособие

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

1 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 104 5 6 7 8 9 10 > Следующая >>>

сложный рецепторный механизм, с помощью которого осуществляется резорбция. Очередность и скорость резорбции определяются различными факторами: временем приема ЛП до еды или после еды, видом пищи, количеством и характером запиваемой жидкости, временем суток, физиологическим состоянием слизистых, химическими и физико-химическими характеристиками ФС.

Выбор ВВ, их количество, способ и последовательность введения при из-

готовлении готовой ЛФ играют важную роль не только для обеспечения биодо-

ступности ФС, но и для стабильности ЛП, а также его технологических харак-

теристик.

Во многих случаях ВВ составляют большую часть ЛФ, принимаемых

внутрь (таблетки, капсулы, гранулы). Однако их роль также велика и при других путях введения. Они не являются инертными веществами, как считали ранее, а оказывают самостоятельное влияние на организм человека. Следователь-

но, выбору ВВ уделяют большое влияние при разработке ЛП. Особого внима-

ния требует выбор ВВ при разработке детских ЛФ, поскольку не все ВВ являются безопасными для детей.

Правильный выбор ВВ позволяет снизить концентрацию ФС при сохранении терапевтического эффекта. При выборе ВВ учитываются их функциональное назначение, обеспечение БД, технологические характеристики и свойства, экономичность и доступность.

Таким образом, ВВ являются обязательными ингредиентами практически всех ЛП. Однако при использовании ВВ вступают в контакт с органами и тка-

нями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. При

этом необходимо учитывать, что многие ВВ поступают от предприятий различных министерств и ведомств (химической, пищевой промышленности и др.), поэтому требования к ВВ должны быть едиными.

В связи с тем, что больные самостоятельно не могут проанализировать качество ЛП, а также с учетом катастрофических последствий для здоровья изза употребления некачественных ЛП, все ВВ, используемые для их производ-

ства и изготовления, должны быть разрешены к медицинскому применению со-

ответствующей нормативной документацией, в первую очередь ГФ РФ.

ГФ XV в ОФС.1.1.0041 «Вспомогательные вещества» приводит основные

характеристики, классификацию ВВ и требования, которые к ним предъявля-

ются. Испытания по показателям качества ВВ проводят согласно данной ОФС.

Лекарственная форма — рациональная с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма ЛС, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия. С позиции биофармации, ЛФ — это материальная форма проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ, а также технологических операций, которые обеспечивают оптимальное терапевтическое действие ЛП и определяют способ/путь введения и применения.

Вид ЛФ — фактор, который является решающим при назначении ЛП вра-

чом и выборе ЛФ препарата безрецептурного отпуска при консультации прови-

зором. Выбор рациональной ЛФ оказывает положительное влияние на терапев-

тическое действие ЛП и должна быть удобной для применения, экономически

выгодной и соответствовать современным требованиям биофармации.

При разработке ЛФ необходимо обеспечить оптимальные условия для высвобождения и последующего всасывания субстанции. Традиционная фармация рассматривала ЛФ как средство транспортировки ЛС в организм. В основном учитывалось удобство введения ЛС через естественные пути, так пероральным путем вводятся 70–80 % всех ЛС.

Наибольшей популярностью в фармакотерапии взрослого населения пользуются таблетки (50 % всех готовых ЛП), в педиатрической практике до 70 % составляют жидкие ЛП. Это объясняется тем, что пероральный путь — самый удобный, но не всегда эффективный, так как ЛС подвергаются энзима-

тическому расщеплению, теряют активность, раздражают слизистую оболочку

ЖКТ.

Степень влияния ЛФ на процессы всасывания определяется способно-

стью высвобождения активной субстанции из пероральной ЛФ и возможностью

контакта со слизистыми желудка, кишечника и взаимодействия с их секретами.

По степени высвобождения и, соответственно, лучшей биологической доступности пероральные ЛС располагают в ряд: растворы-эмульсии-суспензиипорошки-гранулы-таблетки.

Технологические (производственные) процессы и используемое оборудование — методы, которые состоят из определенных технологических ста-

дий и операций. Способ получения ЛП определяет стабильность ФС, скорость

его высвобождения из ЛФ, интенсивность всасывания и терапевтическую эф-

фективность.

Биофармация дала теоретическое обоснование технологических процес-

сов с точки зрения их влияния на фармакокинетику ЛС. В процессе биофарма-

цевтических исследований удалось установить, что одной из причин терапев-

тической неэквивалентности ЛП является различие в способах их производства

и изготовления, а также использование различного оборудования.

В зависимости от физико-химических, физико-механических и других характеристик ЛФ применяют специфические методы их изготовления и определенную аппаратуру. Технологические стадии и операции имеют свои парамет-

ры и режимы, которые указываются в технологическом регламенте, несоблю-

дение которых приводит к определенному изменению ЛС во время обработки.

В результате деструкции молекул появляются свободные радикалы, которые

вступают в химическую связь с кислородом, образуя токсичные пероксидные

соединения, или взаимодействуют между собой, образуя неактивные полимеры.

Качество упаковки и срок хранения ЛП, наличие оболочки также оказывают

существенное влияние на терапевтическую активность.

Совершенствование технологии, выбор оптимального варианта производ-

ства и изготовления ЛП, применение современных средств малой механизации приводит к повышению их качества. Улучшаются физико-химические характеристики ЛФ, однородность, повышается антимикробная стабильность.

4. ПРОИЗВОДСТВО, ИЗГОТОВЛЕНИЕ И КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ДЕТЕЙ

Производство лекарственных препаратов для детей

Обращение ЛС является одной из важнейших составляющих системы

здравоохранения РФ и включает в себя разработку, доклинические исследова-

ния, клинические исследования, экспертизу, государственную регистрацию,

стандартизацию и контроль качества, производство, изготовление, хранение,

перевозку, ввоз на территорию РФ, вывоз с территории РФ, рекламу, отпуск, реализацию, передачу, применение, уничтожение ЛС.

Федеральным законом от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении ле-

карственных средств» установлен порядок производства и контроля качества

ЛС промышленного производства для всех возрастных категорий пациентов, включая детей.

Производство ЛС — деятельность по производству ЛС организациями —

производителями ЛС на одной стадии, нескольких или всех стадиях технологи-

ческого процесса, а также по хранению и реализации произведенных ЛС.

Производство ЛС базируется на технологии получения ЛП, которую по-

зиционируют как науку о теоретических основах и производственных процес-

сах переработки ФС в ЛП путем придания им определенной ЛФ. Основными

задачами технологии получения ЛП являются:

- разработка теоретических обоснований и поиск путей интенсификации

существующих методов производства и изготовления ЛП;

- создание новых способов производства на базе современных достиже-

ний фармацевтической науки и практики с целью получения качественных, вы-

сокоэффективных, безопасных и доступных ЛП.

Особая роль в обеспечении надлежащей терапевтической эффективности

и безопасности ЛП принадлежит ЛФ, ее составу и технологии производства.

В соответствии с Федеральным законом от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (глава 8 «Производство и маркировка лекарственных средств», ст. 45):

1. Производство ЛС в различных ЛФ должно осуществляться по прави-

лам надлежащей производственной практики (стандарт GMP). Правила GMP

распространяются на все виды ЛС и устанавливают общие требования к орга-

низации их производства и контроля качества, а также специальные требования

к организации производства отдельных видов ЛС. Документом, определяющим

правила GMP в РФ с 2013 г., является приказ Минпромторга РФ от 14 июня

2013 г. № 916 «Об утверждении правил организации производства и контроля

качества лекарственных средств» с соответствующими поправками.

2. Производство ЛС на территории Российской Федерации осуществляет-

ся производителями ЛС, имеющими лицензию на производство ЛС.

3. Производство ЛС осуществляется с соблюдением требований промыш-

ленного регламента, который утверждается руководителем производителя ЛС и

включает в себя перечень используемых ФС и ВВ с указанием количества каж-

дого из них, данные об используемом оборудовании, описание технологическо-

го процесса и методов контроля на всех этапах производства ЛС.

4. При производстве ЛС используются ФС, включенные в ГРЛС.

В настоящее время во всем мире, в т.ч. и в РФ, актуализированы вопросы более широкого применения лекарственных растительных препаратов (ЛРП) в педиатрической практике. В связи с обеспокоенностью педиатров проблемой

полипрагмазии и избыточного назначения детям антибиотиков, в том числе при

лечении вирусных инфекций, стремительным ростом устойчивости микроорга-

низмов к антибактериальным препаратам, особенно во время пандемии COVID-

19, отсутствием разработок новых противомикробных средств одной из особо

актуальных стала тема, связанная с доказательной фитомедициной и фармакотерапией в педиатрии. Рассматривается применение натуральных ЛС на основе лекарственных растений — ЛРП, обладающих комплексным противовоспалительным и противоинфекционным действием, — как возможного альтернатив-

ного способа лечения и борьбы с нерациональной антибиотикотерапией для

снижения роста антибиотикорезистентности.

Важнейшими условиями эффективного и безопасного применения таких

ЛП, являются стандартизация лекарственного растительного сырья, современ-

ные технологии и оборудование, а также совершенствование методов производственного контроля.

Среди современных тенденций в производстве ЛРП концепции фитониринга — инновационной технологии изготовления фармпрепаратов на основе лекарственных растений, разработка, производство и исследование которых

проводится с соблюдением международных стандартов надлежащей сельскохо-

зяйственной практики (GACP), надлежащей лабораторной практики (GLP),

надлежащей производственной практики (GMP) и надлежащей клинической

практики (GCP), что обеспечивает постоянство состава биологически активных веществ и их доказанную эффективность.

Фитониринг — (греч. рhyto — растение и англ. — engineering — инже- нерное искусство) — это совместное использование высокого потенциала ле-

карственных растений и современных научных знаний и инновационных тех-

нологий. Основан на целебных свойствах определенных растений, эффектив-

ность и безопасность которых подтверждена клиническими исследованиями — это мост в доказательную фитомедицину.

Принципы фитониринга включают:

- исследования сложного спектра биологически активных веществ лекар-

ственных растений;

- разработку собственных семян:

- стандартизацию выращивания и сбора растений:

- запатентованный процесс производства специальных экстрактов:

- инновационное производство;

- фармакологические и токсикологические исследования;

- клинические исследования;

- международное взаимодействие (клиники, университеты).

Например, при сравнении содержания экстрактов лекарственного сырья в препаратах компании «Бионорика СЕ» было установлено, что в разных партиях ЛП растительные экстракты определяются практически в идентичном количе-

стве. То есть имеет место строго стандартизованное содержание действующего

вещества, что свидетельствует о высоком качестве самого ЛП. Так, препарат

«Бронхипрет сироп» / «Бронхипрет ТП», в состав которого входят экстракты листьев плюща обыкновенного / первоцвета и травы тимьяна, в фармакологических исследованиях in vivo показал выраженное противовоспалительное действие, что было подтверждено снижением образования бокаловидных клеток и экспрессии генов MUC5AC. Также выявлен и бронхоспазмолитический эффект экстракта травы тимьяна. Кроме того, были продемонстрированы результаты многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-

контролируемых исследований как у взрослых, так и у детей с диагнозом «ост-

рый бронхит», подтверждающие очевидное преимущество данного ЛП в сни-

жении приступов кашля по сравнению с плацебо (77,6 и 55,9 %, соответственно). При лечении острого синусита рекомендовано назначение фитотерапии.

Результаты проведенных фармакологических исследований препарата

«Синупрет экстракт», состоящего из уникальной комбинации 5 растений: корня горечавки, цветков первоцвета, травы щавеля, цветков бузины, травы вербены показали, что этот ЛРП обладает уникальным механизмом действия, воздействуя на каналы ионов хлора дыхательного эпителия, вызывая гидратацию фазы золя за счет повышения секреции хлорид-ионов и способствуя секретолизи-

су и усилению мукоцилиарного клиренса. Доказано и противовирусное дей-

ствие фитопрепарата с помощью теста на сокращение числа вирусных бляшек

in vitro.

Проведенные многоцентровые рандомизированные клинические исследо-

вания препарата «Синупрет капли» у детей с диагнозом «острый риносинусит» показали, что применение препарата усиливает противовирусный иммунный

ответ (вследствие чего выраженность симптомов болезни в исследуемой группе

регрессирует быстрее по сравнению с группой контроля), а в группе часто бо-

леющих детей имеет место достоверное урежение частоты острых респиратор-

ных инфекций.

Также доказаны иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства препарата «Тонзилгон Н», в состав которого входят корень алтея, цветки

ромашки, трава хвоща, листья грецкого ореха, трава тысячелистника, кора дуба,

трава одуванчика лекарственного, а также воздействует на врожденную им-

мунную систему, ускоряя фагоцитоз, активируя клетки натуральные киллеры, увеличивая их активность на 140%, вследствие чего повышается цитолитиче-

ская активность и усиливается выработка интерферона клетками миндалин.

Выявлено, что данный ЛРП оказывает влияние и на гуморальное звено имму-

нитета, подавляет воспаление в дыхательных путях, ингибируя выработку хе-

мокина IL 8, в 8 раз снижает частоту острых респираторных вирусных инфек-

ций и количество рецидивов болезни у детей с хроническим тонзиллитом и в

1,5–3,5 раза — заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями у детей в организованных коллективах.

Таким образом, в настоящее время — век доказательной медицины –в арсенале педиатров имеются ЛРП с доказанной эффективностью и безопасностью, которые включены в современные международные клинические реко-

мендации и могут применяться как для лечения, так и для профилактики ост-

рых респираторных инфекций у детей. На основании проведенных исследова-

ний можно утверждать, что современные ЛРП, процесс производства которых

стандартизован, обладают выраженными противовоспалительными и противо-

инфекционными, прежде всего противовирусными, эффектами, способствую-

щими снижению продолжительности острых респираторных инфекций и веро-

ятности развития бактериальных осложнений, что, несомненно, ведет к умень-

шению бремени антибиотикорезистентности и профилактике нерационального

применения антибиотиков.

Существенные изменения внесены и в основной государственный стандарт качества ЛП в РФ — Государственную Фармакопею XV издания (ГФ XV), которая вступила в силу с 1 сентября 2023 г. и содержит:

- 322 общие фармакопейные статьи (ОФС), из которых 102 ОФС введены

впервые,

- 576 фармакопейных статей, из которых 262 фармакопейные статьи вве-

дены впервые.

Основные правила производства/изготовления ЛП представлены в ОФС

ГФ XV, перечень которых обозначен в Приказе Минздрава России от 20 июля

2023 г. № 377 «Об утверждении общих фармакопейных статей и фармакопейных статей» (далее — Приказ № 377) и Приказе Минздрава России от 25 авгу-

ста 2023 г № 448 «Об утверждении общих фармакопейных статей и фармако-

пейных статей и внесении изменений в приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 июля 2023 г. № 377 “Об утверждении общих фармакопейных статей и фармакопейных статей”» (далее — Приказ № 448).

Приказ № 377 имеет два основных раздела «Общие фармакопейные ста-

тьи» и «Фармакопейные статьи».

Раздел «Общие фармакопейные статьи» включает несколько подразделов:

- общие положения;

- фармацевтическая разработка;

- упаковка, материалы упаковки и методы их анализа;

- методы анализа ЛС (методы физического и физико-химического анали-

за, методы спектрального анализа, хроматографические методы анализа, мето-

ды химического анализа, испытание на предельное содержание примесей);

- реактивы;

- ЛФ и методы их анализа (ЛФ, фармацевтико-технологические испыта-

ния ЛФ);

- лекарственное растительное сырье (морфологические группы лекар-

ственного растительного сырья, масла для производства и изготовления ЛП,

методы анализа лекарственного растительного сырья, ЛС растительного проис-

хождения);

- гомеопатические ЛС (лекарственное сырье для гомеопатических ЛП,

ЛФ гомеопатических ЛП);

- биологические ЛС;

- радиофармацевтические ЛП.

Раздел «Фармакопейные статьи» включает информацию о 523 субстанци-

ях синтетического происхождения, 42 субстанциях минерального происхожде-

ния, 6 субстанциях животного происхождения, 3 субстанциях растительного

происхождения.

Производство и изготовление ЛП регламентируется в первую очередь следующими ОФС:

- ОФС.1.1.0006 «Фармацевтические субстанции»;

- ОФС.1.1.0025 «Лекарственные препараты»;

- ОФС .1.1.0041 «Вспомогательные вещества»;

- ОФС.1.1.0009 «Стабильность и сроки годности лекарственных средств»;

- ОФС.1.1.0010 «Хранение лекарственных средств».

В 73 ОФС раздела «Лекарственные формы и методы их анализа» приво-

дится характеристика, классификация, особенности технологии, испытания (по

определенным показателям), особенности упаковки различных ЛФ.

Также производство и изготовление ЛП регламентируется в ОФС:

- ОФС.1.4.1.0001 «Лекарственные формы»;

- ОФС 1.4.1.0003 «Лекарственные формы для офтальмологического при-

менения»;

- ОФС.1.4.1.0007 «Лекарственные формы для парентерального применения»;

- ОФС.1.4.1.0008 «Мягкие лекарственные формы»;

- ОФС.1.4.1. 0010 «Порошки»;

- ОФС.1.4.1.0011 «Растворы»;

- ОФС.1.4.1.0013 «Суппозитории»;

- ОФС 1.4.1.0014 «Суспензии»;

- ОФС 1.4.1.0017 «Эмульсии»;

- ОФС.1.4.1.0018 «Настои и отвары»;

- ОФС.1.4.1. 0027 «Капли»;

- ОФС 1.4.1.0034 «Пилюли».

На сегодняшний день в РФ действует Приказ МЗ от 27 июля 2016 г.

№ 538н «Об утверждении Перечня наименований лекарственных форм лекарственных препаратов для медицинского применения» (далее — Приказ № 538н), в котором представлены наименования ЛФ, определение и их варианты.

Наименование ЛФ включает основной элемент, обозначающий самостоя-

тельную, однородную группу форм (таблетки, капсулы, раствор, мазь и иные

формы) и элементы, характеризующие свойства ЛФ:

- тип модифицированного высвобождения действующих веществ (капсу-

лы с пролонгированным высвобождением);

- признак готовности к применению (порошок для приготовления раство-

ра для инъекций);

- способ введения (жидкость для ингаляций);

- путь введения (раствор для внутримышечного введения);

- особенности технологии производства (таблетки, покрытые пленочной

оболочкой);

- разделение на дозы (спрей назальный дозированный);

- возрастная группа пациентов (суппозитории ректальные для детей);

- предназначение или область применения (паста стоматологическая).

В Приказ № 538н включены:

- 32 основные ЛФ (аэрозоль, газ медицинский, гель, гранулы, дисперсия,

жидкость, имплантат, капли, капсулы, концентрат, крем, линимент, лиофили-

зат, мазь, масло, настойка, палочки, паста, пена, пластырь, пленки, порошок,

раствор, сироп, система, спрей, суппозитории, суспензия, таблетки, тампоны

лекарственные, экстракт, эмульсия);

- 17 других ЛФ (губка лекарственная, драже, карандаш лекарственный,

лак для ногтей лекарственный, леденцы лекарственные, пастилки лекарствен-

ные, пластины лекарственные, плитки, резинка жевательная лекарственная,

салфетки лекарственные рассасывающиеся, шампунь лекарственный, эликсир,

гранулы резано-прессованные, настои и отвары, пилюли, сборы, сок);

- 6 специальных форм гомеопатических ЛП (оподельдок гомеопатиче-

ский, пилюли импрегнированные гомеопатические, смеси гомеопатические,

тритурации гомеопатические, растворы и жидкие разведения гомеопатические,

настойки матричные гомеопатические);

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 104 5 6 7 8 9 10 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]