Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Теоретические и практические аспекты производства и изготовления лекарственных препаратов для детей. Учебное пособие
.pdf
21
У новорожденных детей активность транспортеров цитоплазматических
мембран гепатоцитов, осуществляющих захват многих ЛС (органических анио-
нов, катионов и др.) из плазмы крови, снижена. Это одна из причин медленной
биотрансформации ЛС у новорожденных, особенно недоношенных. Интенсив-
ность метаболических процессов, связанных с эфирным гидролизом, у ново-
рожденных снижена, поскольку активность эстераз зависит от возраста. Имен-
но этим объясняют нарушение дыхания и брадикардию, вызываемые у ново-
рожденных местными анестетиками.
Главная окисляющая ферментная система, участвующая в первом этапе
биотрансформации ЛС в организме человека, — система изоферментов цитохрома Р-450 — начинает функционировать у человеческого плода с 6–8-й недели внутриутробной жизни, и постепенно ее активность возрастает. Однако к
моменту рождения и у детей младшего возраста эта система в целом менее ак-
тивна, чем у взрослых, но это касается биотрансформации не всех ЛС, а потому
заранее непредсказуемо. Разные изоферменты цитохрома Р-450 и других ком-
понентов монооксигеназной системы созревают неодновременно. Скорость со-
зревания метаболизирующих ферментов может быть различной даже для ксе-
нобиотиков, относящихся к одной и той же группе веществ. В частности, био-
трансформация теофиллина развивается в постнатальном периоде скорее, а
кофеина — в более поздние сроки. Одни вещества у новорожденных подверга-
ются окислительному деметилированию (этилморфин), а другие (теофиллин) — нет.
Второй этап биотрансформации ЛС — конъюгирование с остатками раз-
личных кислот или других веществ. Сульфатирование осуществляется в полной
мере уже к рождению ребенка, метилирование — к концу первого месяца жизни, глюкуронидация — к концу второго, соединение с глютатионом — в 3 мес.,
с глицином — в 6 мес. Недостаточное функционирование одного пути образо-
вания парных соединений у детей в ряде случаев может компенсироваться дру-
гим. В ферментных системах второго этапа биотрансформации существуют
изоферменты, участвующие в образовании парных эфиров или конъюгатов с
разными веществами. Неодновременное созревание изоферментов приводит к
тому, что интенсивность второго этапа биотрансформации разных ЛС у ново-
рожденных неодинакова.
При нарушении функции печени у новорожденных биотрансформация
ЛС в ней снижается в еще большей степени, чем у старших детей, возрастает и
22
свободная фракция ЛС в крови. В некоторой степени биотрансформация ЛС за-
висит от их связывания с белками плазмы крови. Биотрансформация ЛС не
только в печени, но и в других тканях, а также в крови у детей раннего возрас-
та, особенно новорожденных и недоношенных, происходит медленнее, чем у
более старших детей и взрослых.
Выведение
Выведение осуществляется двумя путями: за счет почечного выделения и
путем экстраренальной экскреции (внепочечное выделение). Большинство ЛС
и/или их метаболитов выводятся почками. Функция почек у новорожденных
снижена, поэтому выведение с мочой многих веществ происходит менее интен-
сивно, чем у взрослых.
У доношенных и недоношенных детей снижены скорость почечного кро-
вотока, клубочковая фильтрация и канальцевая секреция. Так, почечный кровоток у новорожденных составляет 5–6 % от минутного объема сердца, тогда как
у взрослых он достигает 15–25 %. При рождении почечный кровоток равен
12 мл/мин (0,72 л/ч), а к первому году возрастает до 140 мл/мин (8,4 л/ч). Уси-
ление почечного кровотока с возрастом происходит за счет увеличения минут-
ного объема сердца и уменьшения общего периферического сосудистого сопро-
тивления. Так как снижена функция почек, есть необходимость уменьшения
кратности режима дозирования, особенно у новорожденных менее 3–4 недель.
Скорость клубочковой фильтрации доношенных детей составляет около
50 % взрослого уровня, достигая его к 1-му году жизни. Скорость почечного
кровотока достигает взрослого уровня в период от 5 до 12 мес. Зрелость функ-
ционирования канальцевой секреции приходит позже клубочковой фильтрации.
Канальцевая секреция и реабсорбция достигают взрослого уровня к 7 годам
жизни. Экскреция электролитов связана с постнатальным развитием гормо-
нальной регуляции этого процесса. Причина низкой концентрации мочи у но-
ворожденных заключается не в недостатке антидиуретического гормона, а в
низкой чувствительности рецепторов к нему. Высокое содержание альдостеро-
на и ренина в крови новорожденных — это компенсаторная реакция на снижение чувствительности рецепторов к этим гормонам.
23
В неонатальном периоде при инфузионном лечении и введении диурети-
ков необходимо учитывать особенности выведения воды и электролитов. Применение электролитов, особенно натрия гидрокарбоната, должно быть огра-
ничено, так как у новорожденных снижена экскреция натрия. Рекомендуют из-
бегать введения натрия в первые 3 дня жизни, а введение калия допустимо
лишь при нормальном функционировании почек. Введение диуретиков, учиты-
вая тенденцию к задержке воды и электролитов, показано новорожденным,
особенно при инфузионном лечении. Однако, учитывая незрелость транспорт-
ных систем почек и недостаточное поступление ЛС в почечные канальцы, для
достижения диуретического эффекта дозу тиазидов приходится повышать, по
сравнению с дозами у взрослых. Эффект же фуросемида или других петлевых
диуретиков не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. Тем не ме-
нее следует учитывать, что у новорожденного из-за сниженной фильтрации и
канальцевой секреции T1/2 фуросемида в 8 раз больше, чем у взрослых, и составляет 4–9 ч (у взрослых — 30–70 мин).
Замедленные процессы клубочковой фильтрации и канальцевой секреции
ЛС приводят к возникновению более высоких их концентраций или более дли-
тельному их сохранению на терапевтическом уровне. В случае отставания ре-
абсорбции выведение ЛС с мочой может несколько ускоряться, в случае опере-
жения — замедляться. Эти три механизма имеют для экскреции разных ЛС с
мочой неодинаковое значение, поэтому заранее предвидеть скорость экскреции
почками ребенка конкретного вещества невозможно, т.е. установленных онто-
генетических закономерностей, которые могли бы помочь предсказанию вели-
чины почечного клиренса препарата, не существует.
Для каждого ЛС параметры почечной экскреции приходится определять
специально в каждой возрастной группе детей. Это хорошо видно на примере с
дигоксином. Поскольку объем распределения дигоксина меняется от 3-дневного
возраста до 5 лет всего лишь в 2 раза, а печеночный клиренс не играет суще-
ственной роли в элиминации препарата, то основная причина колебаний его пе-
риода полуэлиминации — изменение почечного клиренса дигоксина, максимум
которого наблюдают в возрасте от 1,5 до 11 мес.
Поскольку у детей первых месяцев жизни, особенно новорожденных,
большинство ЛС выводится почками медленнее, чем у более старших детей, то
это может иметь разное значение для эффективности ЛС в зависимости от ме-
ста его действия. Если ЛС оказывает влияние на внепочечные ткани, то дли-
24
тельно сохраняющаяся в крови эффективная концентрация препарата может
способствовать возникновению более выраженного и даже токсического эф-
фекта. Выведение ЛС почками в наибольшей степени снижено у недоношенных
детей первых 7–10 дней жизни. Это предполагает более редкое введение ново-
рожденным данных ЛС, которые имеют преимущественно почечный путь эли-
минации. Период полуэлиминации некоторых ЛС у новорожденных и взрослых
представлен в табл. 3.
Таблица 3
Период полуэлиминации некоторых лекарственных средств
у новорожденных и взрослых
Лекарственные средства
Новорожденные, ч
Взрослые, ч
Фенилбутазон
21–34
21–30
Индометацин
14–20
2–11
Диазепам
25–100
15–25
Фенитоин
21
11–29
Карбамазепин
8–28
21–36
Теофиллин
24–36
3–9
Если же применяют диуретическое средство, то медленное накопление
его в почечной ткани задерживает развитие мочегонного эффекта и ослабляет
его. Примером служит замедленное развитие и большая длительность мочегон-
ного эффекта фуросемида у новорожденных. Т1/2 фуросемида у новорожден-
ных в 8 раз больше, чем у взрослых и составляет 4–9 ч (у взрослых 30–70 мин).
Из-за незрелости транспортных систем почек и недостаточного поступления
ЛС в почечные канальцы для достижения диуретического эффекта дозу тиази-
дов повышают по сравнению с дозами взрослых. Учитывая тенденцию к за-
держке ионов и воды, введение диуретиков новорожденным особенно показано
при проведении инфузионной терапии.
Замедленная элиминация ЛС печенью и почками приводит к увеличению
их периода полувыведения из плазмы — Т1/2. Т1/2 большинства ЛС удлинен в
раннем детском возрасте, что определяет необходимость снижения дозы или
увеличения интервала между введениями. Наибольший Т1/2 отмечают у недо-
25
ношенных новорожденных, затем он постепенно уменьшается, составляя через
1–2 мес. около 50 % этого показателя взрослых.
Известно, что во время сна, длительность которого наибольшая в грудном
возрасте, рН мочи ниже (моча более кислая), чем во время бодрствования. По-
этому ЛС со свойствами слабых кислот у новорожденных и грудных детей
меньше диссоциируют в моче и легче реабсорбируются, что приводит к умень-
шению их экскреции. ЛС со свойствами слабых оснований, наоборот, выводят-
ся с мочой у детей первого года жизни лучше, чем у более старших.
Учитывая возрастные особенности детей при использовании ЛС с це-
лью профилактики возможных осложнений следует соблюдать следующие
принципы:
необходимо ознакомиться с присущими препарату нежелательными
реакциями из официальной инструкции по медицинскому применению;
не следует назначать ЛС, если для этого нет показаний, указанных в его
инструкции по медицинскому применению;
необходимо соблюдать возрастные ограничения;
необходимо учитывать наличие сопутствующей патологии, особенно
почек и печени;
необходимо тщательно собирать анамнез о реакциях на ЛС.
Современные пробелы в наших знаниях (например, отсутствие полных
данных о возрастной динамике экспрессии ферментов биотрансформации и
транспортеров ЛС) препятствуют использованию простых лекарственных «ан-
ропометрических» подходов к выбору режимов дозирования ЛС у детей млад-
шего возраста. Однако такие подходы могут иметь важное клиническое значе-
ние у детей старше восьми лет и у подростков, у которых функции органов
приближены к таковым у взрослых.
Значительный прогресс в педиатрической клинической фармакологии за
последние 10 лет был достигнут благодаря пониманию влияния возрастных из-
менений на фармакокинетику ЛС. Совершенствованию фармакотерапии у де-
тей будет также способствовать возрастающий объем клинических исследова-
ний с участием детей, что стало возможным с принятием нескольких регуля-
торных документов, принятых в последние годы. Изучение онтогенеза фермен-
тов биотрансформации, транспортеров ЛС, а также молекул-мишеней (рецеп-
торов, ферментов, ионных каналов и др.) позволяют пролить свет на особенно-
26
сти фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у детей. Таким образом, в насто-
ящее время есть все предпосылки для дальнейшего совершенствования фарма-
котерапии у детей.
Детский организм в силу незаконченного формирования очень чувстви-
телен к микроорганизмам, которые могут находиться и в ЛП. Микробная кон-
таминация ЛФ делает их чрезвычайно опасными для организма в отношении
развития инфекции. Нередко возникает пирогенная реакция организма в ответ
на введение ЛП, контаминированных микроорганизмами. Кожа новорожденно-
го ребенка ранима, обладает высокой всасывающей способностью, что увели-
чивает возможность резорбтивного действия ЛС. В результате возникает опре-
деленная опасность для организма новорожденного, защитная реакция которого
значительно ниже, чем у взрослого. Все это свидетельствует о необходимости
ответственного подхода к использованию ЛС для новорожденных и детей 1-го
года жизни.
Дети склонны к аллергическим реакциям, судорожным состояниям, плохо
переносят боль, горький вкус и неприятный запах ЛП. Боль для ребенка — тяжелая нервно-психическая травма, которая сводит к минимуму фармакотерапевтический эффект ЛП. У детей быстро развиваются неотложные состояния,
характеризующиеся наличием угрожающих жизни симптомов (судороги, ги-
пертермия, кома и т. п.) и требуют срочных лечебных мероприятий, в т.ч. про-
ведения фармакотерапии при условии быстрого действия ЛП. Вкусовые вос-
приятия детей, особенно в первые годы жизни, отличаются определенной
направленностью — горькое, неприятное на вкус вызывает у детей отрицатель-
ные эмоции, поэтому получение, выбор, назначение ЛП в детском возрасте яв-
ляются весьма ответственными, нередко решающимися моментами успешной
фармакотерапии. Следует отметить, что в настоящее время необходимость в
наличии специальных детских ЛП, максимально учитывающих психофизиче-
ские особенности детского организма, признается большинством специалистов.
В связи с этим в процессе разработки ЛП для детей и их применения в
педиатрической практике должны быть решены следующие проблемы, связанные с качеством, эффективностью и безопасностью:
1. Разработка специальных ЛП для детей.
2. Скорость действия ЛП.
3. Психологическая комфортность ЛП.
4. Микробиологическая чистота ЛП.
27
Например, общедоступность в детской практике жидких ЛФ объясняется
как биофармацевтическими аспектами, связанными с равномерностью и скоро-
стью всасывания ЛП, так и удобством, простотой, безболезненностью и без-
опасностью их применения.
Особое значение в педиатрической практике при использовании ЛП име-
ют: использование безопасных для детей фармацевтических субстанций (ФС) и
ВВ; правильный расчет дозы и числа приемов ЛП; рациональный выбор ЛФ и
пути введения ЛП; упаковка ЛП должна быть трудно открываемой для детей,
оптимально использование одноразовых упаковок и обеспечение точного дози-
рования (ложки-дозаторы, каплемеры, мерные стаканчики и другие).
28
3. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ
И ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ДЕТЕЙ
Фармацевтические факторы
Задачей фармацевтической технологии является создание ЛП, отличающихся максимальной эффективностью, безопасностью, стабильностью и качеством. Биофармация является составной частью фармацевтической технологии,
которая занимается изучением и проектированием ЛФ в соответствии с современными требованиями биохимии и фармакологии. Например, в первые годы
жизни детям в качестве локальных противовоспалительных средств при забо-
леваниях верхних отделов дыхательных путей рекомендовано применение
твердых ЛФ, а не спреев, т.к. последние могут быть провокаторами спастиче-
ских реакций.
Возникновение биофармацевтического направления стало возможным в
результате развития фармации, медицины, химии и технических наук. Появились новые методы анализа и высокочувствительная аппаратура, позволившие
обнаружить тонкие взаимодействия компонентов в сложных ЛФ. Развитие
промышленного производства с его современным оборудованием и мощной
научно-исследовательской базой позволило обнаружить явление терапевтической неэквивалентности ЛП, когда ЛП одного состава, но изготовленные разными фармацевтическими предприятиями отличались терапевтической эффективностью.
Биофармация — это направление фармацевтической науки, занимающееся изучением биологической доступности (БД) и эффективности действия ЛП
в зависимости от фармацевтических факторов с целью получения эффективного и безопасного препарата, стабильного при производстве и хранении. Биофармация изучает взаимоотношение ЛП как особой физико-химической системы и макроорганизма (биологической системы).
Фармацевтические факторы можно разделить на пять групп:
физическое состояние ЛС;
химическая природа ЛС и его модификация;
ВВ (их природа, физическое состояние и концентрация);
вид ЛФ и пути ее введения в организм;
– технологический процесс и используемое оборудование.
29
В процессе разработки ЛП проводится биофармацевтический скрининг
фармацевтических факторов с целью установления оптимальных показателей
субстанции по физическим и химическим характеристикам, рационального
подбора ВВ в качественном и количественном соотношении, выбора оптималь-
ных ЛФ, установления необходимых технологических параметров процесса
производства и определения оборудования.
Физическое состояние ЛС учитывает:
степень измельчения или дисперсность ЛС;
полиморфизм ЛС;
агрегатное состояние (аморфность, форма и характер кристаллов);
физико-химические свойства (рН, растворимость, оптическая актив-
ность, электропроводимость, температура плавления);
поверхностные свойства ЛС (поверхностное натяжение);
степень чистоты (вид и количество загрязнений, наличие микроорга-
низмов, аллергенов).
Физическое состояние ЛС оказывает влияние на терапевтическую эффективность ЛП, скорость всасывания, распространения, выведения его из организма и на стабильность ЛП в процессе хранения. Степень измельчения ЛС,
например, оказывает влияние на сыпучесть порошкообразных материалов,
насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования, а также на
скорость и полноту всасывания ЛП.
Химическая природа ЛС оказывает существенное влияние на фармакокинетику ЛП. Так, ЛС может находиться в разных химических соединениях
(соль, основание, кислота, эфир, комплексное соединение), в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы
вещества. Учет фактора химической модификации позволяет уменьшить расход
ЛС, повысить стабильность и эффективность фармакологического дей-
ствия ЛП.
Государственная Фармакопея XV издания (ГФ XV), которая вступила в
силу с 1 сентября 2023 г. в общей фармакопейной статье (ОФС) ОФС.1.1.0006
«Фармацевтические субстанции» приводит основные характеристики ФС и
требования, которые к ним предъявляются. Испытания по показателям качества
ФС проводят согласно данной ОФС: описание, растворимость, подлинность,
температура плавления, температура затвердевания и другие.
30
Вспомогательные вещества бывают природного, синтетического и по-
лусинтетического происхождения. При изготовлении ЛФ они могут выполнять
различные функции: растворителей, солюбилизаторов, стабилизаторов, основ,
загустителей, эмульгаторов, консервантов, корригентов, красителей. К таким
веществам относятся: крахмал, глюкоза, вода очищенная, спирт этиловый, ва-
зелин, масло какао, тальк, бентониты, аэросил, парафин, пшеничная мука, по-
лиэтиленоксиды, различные производные целлюлозы и другие.
Ранее ВВ рассматривались как индифферентные вещества в фармакологическом и химическом отношениях, выполняющие роль формообразователей.
Они добавлялись к ФС с целью придания им соответствующей формы, удобной
для применения, транспортировки и хранения. В производстве ЛП использова-
лись наиболее доступные и дешевые вещества. При этом не учитывалось влия-
ние природы и количества ВВ на биологическую активность ФС.
В настоящее время ВВ не только определяют вид и характеристики ЛФ,
но и определяют характер высвобождения ФС из соответствующей ЛФ, а также
динамику поступления ЛС в организм больного человека. В результате биофармацевтических исследований было установлено, что ВВ обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия субстанции.
Взаимодействие между ФС и ВВ происходит как в процессе изготовления ЛП,
так и в процессе их хранения.
Механизм влияния ВВ на биологическую доступность (БД) может быть
различным. Основной причиной изменения биологической активности является
химическое взаимодействие между ингредиентами с образованием комплексов
полимеров, мицелл, ассоциатов мицелл, макромолекул ВМС (реакции комплексообразования и хемосорбции). Образующиеся соединения могут образовывать
прочные или легко разрушаемые соединения, усиливать или ослаблять основной фармакологический эффект ЛП.
Степень взаимодействия определяется энергией физико-химической или
химической связи. Если связь непрочная (ван-дер-ваальсовые, водородные со-
единения распадутся в организме и ЛП будет утилизирован. Если образовалась
прочная ковалентная связь, процесс может стать необратимым, так как в организме отсутствуют условия для разрушения этой связи. Избирательная резорбция ЛП является причиной изменения биологической активности вещества.
Биологические мембраны, через которые идет процесс всасывания ЛП, это
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]