Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Теоретические и практические аспекты производства и изготовления лекарственных препаратов для детей. Учебное пособие

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

1 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 12 / 102 3 4 5 6 7 8 9 10 > Следующая >>>

образования вокруг них ультрамикроскопических пузырьков (вакуолей). Такой механизм активного захвата молекул и последующего их транспорта через плазматическую мембрану называется пиноцитоз.

К пораженному патологическим процессом органу ЛС доставляется посредством транспортной системы — крови. Путь, пройденный ЛС от клетки

(ткани) до основной транспортной системы (кровь), находится в прямой зави-

симости от пути введения ЛС в организм. Из мышечной ткани (при внутримы-

шечном введении) растворы ЛВ хорошо проникают в кровь и уже через 5–

10 мин создают достаточную концентрацию их в крови. Из подкожной клетчатки (при подкожном введении) ЛС проникают несколько медленнее из-за меньшего кровообращения в ней. Аэрозольные формы ЛС вследствие распространения их на большей поверхности слизистой оболочки рта, глотки и верхних дыхательных путей всасываются в кровь быстро.

На всасывание препаратов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) влияют следующие факторы.

1. Характеристика ЛП:

 время дезинтеграции ЛФ, например, таблетки или капсулы (наличие ВВ, оболочки);

 время растворения ЛВ;

 метаболизм ЛВ кишечной микрофлорой.

2. Характеристика пациента:

 рН в просвете желудка и кишечника (пониженная кислотность желудочного сока приводит к замедлению опорожнения желудка, что сопровождается замедлением всасывания ЛВ в кишечнике);

 время опорожнения желудка;

 время прохождения пищи через кишечник;

 площадь поверхности ЖКТ — чем больше площадь всасывающей по-

верхности, тем выше скорость абсорбции ЛП;

 заболевания ЖКТ;

 кровоток в кишечнике.

3. Присутствие в ЖКТ других субстанций:

 другие ЛП, ионы;

 пища — наличие пищи в желудке приводит к замедлению продвижения

и уменьшению всасывания ЛС в кишечнике.

При применении ЛС внутрь изменения внутрипросветной рН в различ-

ных отделах пищеварительного тракта могут оказывать влияние как на ста-

бильность, так и на степень ионизации ЛС. У новорожденных величина внут-

рижелудочного рН повышена (более 4,0), прежде всего, из-за снижения базальной секреции соляной кислоты, поэтому применение через рот кислотоне-

устойчивых ЛС (бензилпенициллин) приводит к большей биодоступности у но-

ворожденных, чем у детей младшего и более старшего возраста. И, наоборот, для ЛС — слабых кислот (фенобарбитал), у детей младшего возраста могут по-

требоваться более высокие дозы для достижения терапевтической концентра-

ции в плазме крови. На способность к растворению и последующему всасыва-

нию липофильных ЛС влияют также возрастные особенности состава желчи. У

детей отмечают «незрелость» процессов конъюгации и транспорта желчных со-

лей в просвет кишечника, что приводит к более низкому их содержанию, по сравнению с взрослыми пациентами.

ЛС всасываются в основном в тонкой кишке, поэтому скорость опорож-

нения желудка в определенной мере влияет на этот процесс. Скорость опорож-

нения желудка у новорожденных ниже, чем у взрослых, однако в течение 1–8

мес. она повышается. Моторика желудка снижается у недоношенных детей, при

наличии респираторного дистресс-синдрома и врожденных заболеваниях серд-

ца. Эвакуация пищи из желудка зависит и от ее состава. Материнское молоко

увеличивает скорость опорожнения желудка, в то время как при повышении

калорийности пищи и содержания жирных кислот с длинными цепями она

снижается. В целом у детей в первые 6 мес. жизни всасывание ЛС происходит медленнее, чем у взрослых.

Скорость синтеза и общий объем солей желчных кислот у новорожден-

ных снижены; в результате уменьшаются скорость и степень всасывания жиро-

растворимых ЛС, витаминов D и Е.

Содержание бактериальной флоры в желудочно-кишечном тракте зависит

от гестационного возраста, типа родов, характера питания. Изменение бактери-

альной флоры в течение неонатального периода имеет значение для гидролиза

конъюгатов ЛС, которые выводятся с желчью.

Таким образом, всасывание ЛС может существенно изменяться при нали-

чии у детей различных сопутствующих заболеваний, которые влияют на секре-

цию соляной кислоты в желудке (проксимальная резекция кишечника), опо-

рожнение желудка, пилоростеноз, моторика кишечника, секреция солей желч-

ных кислот, холестаз, площадь всасывающей поверхности (синдром укороче-

ния кишечника).

Итак, скорость всасывания большинства ЛС замедлена у новорожденных,

по сравнению с детьми более старшего возраста, а время достижения макси-

мальной концентрации ЛС наиболее длительно у детей самого раннего возрас-

та. Ряд других возрастных особенностей детей могут значительно влиять на

всасывание ЛС.

Парентерально ЛС целесообразно вводить при невозможности энтераль-

ного применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное

введение предпочтительнее внутримышечного. Липофильность ЛС способствует диффузии его в капилляры. Водорастворимость ЛС может снижаться при физиологической рН за счет преципитации в месте инъекции. На скорость и степень всасывания ЛС при внутримышечном введении оказывают влияние

кровоток в месте инъекции (он снижается при сердечной недостаточности и ре-

спираторном дистресс-синдроме), мышечная масса и активность (всасывание

замедляется у недоношенных новорожденных и детей, находящихся в непо-

движном состоянии). Сниженный кровоток в мышцах и недостаточная сократи-

тельная способность мышц, в которые осуществляются инъекции, могут

уменьшать скорость всасывания ЛС у новорожденных при их внутримышечном

применении. Лучше и полнее всасываются ЛС при введении их в бедро, чем в ягодичную мышцу.

При местном (наружном) применении у детей, особенно периода ново-

рожденности, грудного и раннего возраста, ЛС нередко оказывают резорбтив-

ное действие. Кожа новорожденных, особенно недоношенных, отличается тон-

костью рогового слоя, обильным кровоснабжением, высокой степенью кожной

гидратации, слабовыраженным или совершенно отсутствующим подкожным

жировым слоем. Она служит меньшим барьером для химических веществ, чем

у старших детей и взрослых. При повторном нанесении на кожу ЛС может кумулировать и в ряде случаев приводить к интоксикации.

Раствор йода, нанесенный на кожу новорожденных, особенно недоно-

шенных, легко всасывается, о чем можно судить по высокой йодурии (более

100 мкг/сут). Легко всасываются через кожу новорожденных и грудных детей

также глюкокортикоиды, содержащиеся в различных мазях, вызывая, особенно

при длительном применении, многочисленные нежелательные эффекты, вплоть

до язвы желудка и угнетения коры надпочечников. Описаны случаи повышения

внутричерепного давления после нанесения на кожу детей больших доз вита-

мина А. Учитывая возможность резорбтивного действия применяемых накожно ЛС, у детей грудного возраста количество наносимого на кожу препарата не должно превышать его суточную дозу для приема внутрь.

ЛС вводят ректально в том случае, если ребенок не может принимать их

через рот, а внутривенное введение невыполнимо. Нижние и средние ректаль-

ные вены непосредственно впадают в нижнюю полую вену, поэтому кровь по-

падает в системный кровоток, минуя печень. Липофильные ЛС являются иде-

альными средствами для ректального применения, так как они находятся в ос-

новном в неионизированной форме и легко проникают через клеточную мем-

брану. Ректальный способ введения ЛС детям удобен, но ненадежен. Он не

обеспечивает одинаковое всасывание и создание более или менее одинаковой концентрации ЛС в плазме крови. К тому же большое значение имеют ЛФ и ка-

чество растворителя (для клизмы) или основы (для суппозиториев). У разных

детей ЛП, введенный ректально, удерживается в просвете кишечника неодина-

ковое время, что также сказывается на всасывании субстанции: в зависимости

от длительности пребывания в кишке всасывание может быть и очень хорошим, и совершенно недостаточным, несмотря на одинаковую ЛФ и дозу препарата. В

целом ректальный путь введения ЛС у детей обеспечивает более низкие показа-

тели биодоступности, чем прием per os, что иллюстрирует табл. 1.

Таблица 1

Максимальные концентрации в плазме крови

и время их достижения после ректального введения

и приема внутрь некоторых лекарственных средств у детей

Лекарственное

средство

Максимальная концентрация

в плазме крови (С макс), мкг/мл

Время достижения

максимальной концентрации

(Т макс)

После

ректального

введения

После приема

внутрь

После

ректального

введения

После приема

внутрь

Диазепам

0,09

0,19

4 ч

1 ч

Теофиллин

0,12

0,6

1 ч

4 ч

Ацетилсалициловая кислота

2 ч

1 ч

Индометацин

2,15

2,85

50 мин

100 мин

Биодоступность ЛС, вводимых ректально, может быть усилена у ново-

рожденных и детей первого года жизни. Однако у детей младшего возраста от-

мечают более высокое количество высокоамплитудных пульсирующих сокра-

щений в прямой кишке, чем у взрослых, что может вызвать «изгнание» твердых

форм ЛС. Это продемонстрировано для суппозиториев с эритромицином и па-

рацетамолом.

Следует учитывать также особенности слизистой оболочки прямой киш-

ки у детей раннего возраста, возможность ее раздражения, повреждения и воз-

никновения воспалительных явлений. Так, жаропонижающие средства, вводи-

мые детям ректально, нередко вызывают эрозии.

При ингаляционном введении ЛС новорожденным следует принимать во

внимание, что слизистая оболочка дыхательных путей и альвеолы у этих детей

очень нежны, и вдыхание различных веществ легко вызывает раздражение и

повреждение их структуры, набухание, гиперемию, а также трудности дозиро-

вания, высокая чувствительность и проницаемость слизистых оболочек приво-

дит к спазмам мышц гортани, бронхов, кашель, рефлекторное влияние на серд-

це, остановка дыхания.

На проникновение препаратов через гемато-бронхиальный барьер влияют: физико-химическая структура лекарств; механизм эндотрахеального введе-

ния; факторы самого пациента (функция легких, патология легких, мукоцили-

арный клиренс, функция альвеолярных макрофагов и др.). Эндотрахеальное

введение ЛС, особенно антибиотиков, рекомендуется при лечении тяжелых ле-

гочных инфекций, когда в/в и в/м введение недостаточно эффективно.

Связывание с белками и распределение

Распределение — это процесс поступления ЛС из системного кровотока в

различные органы и ткани. Под этим процессом понимают распределение ЛС

как в транспортирующих средах — дистрибуция, так и в организме в целом — инвазия.

ЛС, поступившие в кровь любыми путями, находятся в растворенном состоянии с элементами крови, белками, липопротеидами. ЛС разносятся кровью по всему организму и равномерно распределяются во всем объеме крови до установления состояния подвижного равновесия в соответствующем органе.

Через органы с интенсивным кровообращением (сердце, легкие, мозг, печень) будет проходить больше ЛС. Для наступления специфического действия ЛВ необходимо достижение минимальной его концентрации в организме, которая

определяется как минимальная лечебная доза. Дальнейшее усиление реакции

организма на введенное ЛС будет зависеть от увеличения его количества до эффективной лечебной дозы и от того, как долго ЛФ обеспечивает стабильную концентрацию ЛС. К основным фармакокинетическим параметрам содержания ЛС в крови относятся: время достижения и высота максимального уровня, скорость и характер снижения концентрации, длительность циркуляции в терапевтических концентрациях.

Кинетика содержания ЛС в тканях характеризуется: величиной и временем достижения его максимального уровня в ткани, скоростью и характером

снижения концентраций, длительностью поддержания терапевтических кон-

центраций, величиной концентрационного градиента (отношение концентрации

ЛС в ткани к содержанию его в крови) и изменением этого показателя во вре-

мени.

На распределение ЛС в организме влияют следующие факторы:

1. Свойства организма — биологические барьеры (гематоэнцефалический — физиологический механизм, ограничивающий доступ химических веществ к нейронам и клеткам внутри мозга; гематоофтальмический — гистогематический барьер между кровью и водянистой влагой глаза; капсула предстательной железы; клеточные мембраны).

2. Свойства ЛС (растворимость в жирах).

3. Доза ЛС.

Выделяют несколько гистогематических барьеров — собственно гистогематический барьер — барьер между кровью и межклеточной жидкостью; гематоэнцефалический барьер — барьер между кровью и тканями мозга; плацентарный барьер — барьер между кровью матери и организмом плода; офтальмический барьер — барьер между кровью и жидкостью глаза. В качестве гистогематического барьера выступают стенки капилляра, которые разграничивают плазму крови (примерно 3,5 л) и межклеточную жидкость (примерно 10,5 л). Стенка капилляров представляет собой липидопористую мембрану, пронизанную порами. В артериальном отделе капилляров давление крови превосходит осмотическое и там происходит выход в ткани водорастворимых веществ, находящихся в плазме крови. В венозном отделе капилляров давление меньше,

чем осмотическое давление интерстиционной жидкости, что обуславливает переход в обратном направлении воды, электролитов, ЛС, т.е. осуществляется выведение веществ в венозную кровь.

Жирорастворимые ЛС легко проходят через липидный бислой стенки капилляров, водорастворимые ЛС преодолевают гистогематический барьер через поры, пронизывающие стенки капилляров. Гематоэнцефалический барьер практически не проходим для водорастворимых ЛС, что обусловлено особенностями его строения. Стенка капилляров мозга не имеет пор, поэтому через нее не проходят водорастворимые соединения. Эндотелиальные клетки, образующие капилляры мозга соединены между собой плотными контактами, которые не позволяют водорастворимым веществам перемещаться из крови в ткани мозга и обратно. Наружная поверхность капилляров мозга покрыта остатками астроцитов (клетки нервной системы, имеющие звездчатую форму с отростками). Выделяемые астроцитами вещества повышают плотность контактов между эндотелиальными клетками капилляров мозга. Липофильные, т.е. жирорастворимые вещества в отличие от водорастворимых легко проникают через гематоэнцефалический барьер посредством простой диффузии. ЛВ, пройдя через клеточные мембраны посредством диффузии или активного транспорта, поступают в клетку. В клетках ЛВ накапливаются в местах расположения определенных ферментов, реагируют с ключевыми молекулами, влияют на биохимические процессы и оказывают фармакологическое действие. Например, молекула лизино- прила, присоединяясь к агиотензинпрепревращающему ферменту, изменяет его конформацию, что впоследствии приводит к снижению артериального давления.

Связывающая способность белков у новорожденных и детей первого года

жизни снижена в результате перегруженности белков эндогенными продуктами

метаболизма (билирубин, свободные жирные кислоты), уменьшения содержа-

ния альбуминов в крови и качественных изменений структуры белка. После

рождения содержание белка в крови и аффинность альбуминов к ЛС с возрастом постепенно повышаются, но в 10–12 мес. эти показатели не всегда дости-

гают нормы для взрослых. Альбумин не единственный белок плазмы, который

связывает ЛС. В этом процессе участвуют и другие белки, включая кислый α1-

гликопротеин. Снижение его концентрации является одной из основных причин

низкой связывающей способности белков у новорожденных. В плазме здоро-

вых доношенных новорожденных уровень кислого α1-гликопротеина в 3 раза ниже, чем в плазме матери.

Многие эндогенные вещества, которые связываются с белками плазмы

крови, могут вытеснять ЛС из комплекса с белком и тем самым повышать объ-

ем его распределения. Клиническое значение этот факт приобретает только в

том случае, если ЛС связывается с белком на 80–90 %, а клиренс его зависит от связывания с белком. За счет вытеснения ЛС повышается количество свободного ЛС в крови, что может привести к преходящему усилению фармакологиче-

ского действия. Однако затем ЛС, находящееся в свободном состоянии, подвер-

гается биотрансформации и выводится из организма.

Объем распределения ЛС отчасти зависит от содержания общей воды те-

ла, объема экстрацеллюлярной и интрацеллюлярной воды. Наибольшее относи-

тельное количество воды было определено у 2-месячного эмбриона и составило более 90 % от массы тела. Содержание общей воды тела относительно его мас-

сы в организме детей уменьшается с возрастом. У недоношенных новорожден-

ных относительная величина общей воды тела составляет, в среднем, 86, у доношенных — 76±7 %. К 6–12 мес. она снижается до 60±3 % массы тела и на

этом уровне остается до периода полового созревания. При рождении количе-

ство экстрацеллюлярной воды составляет около 44 % (у недоношенных детей — до 50 %) массы тела. Уменьшение экстрацеллюлярной воды в первые дни жизни до 35–40 % происходит почти параллельно физиологической потере веса. В 4–6 мес. количество экстрацеллюлярной воды, в среднем, равно 30 % массы тела. У детей старше 1 года довольно длительное время оно составляет около 25 % массы тела и только после полового созревания снижается до средней величины — 20 %. Кроме того, для детей характерен более интенсивный суточный обмен экстрацеллюлярной воды: до 1 года обменивается 56 % экстрацеллюлярной воды тела, у взрослых — только 14 %. Это способствует

быстрому проникновению во внеклеточную жидкость гидрофильных ЛС и

столь же быстрому их выведению.

При дегидратации объем экстрацеллюлярной воды снижается, а концен-

трация водорастворимого препарата в плазме крови повышается, в связи с чем

возрастает вероятность токсических эффектов ЛС. Существуют рекомендации

дозировать гидрофильные ЛС, например, пенициллины, у детей в расчете не на

массу тела, а на массу экстрацеллюлярной воды. Количество интрацеллюляр-

ной воды при рождении составляет около 35 % массы тела, к 3 мес. возрастает

до 40 и к 1 году снижается до 33 % массы тела. В 2–3 года оно начинает вновь повышаться и стабилизируется около величины 40 % массы. У взрослого моло-

дого человека с массой тела 70 кг объем крови составляет 5,5 л (около

0,08 л/кг), объем плазмы крови — 3 л (0,04 л/кг), объем внеклеточной жидкости — 12 л (0,2 л/кг), а общий объем жидкости в организме — около 42 л (0,6 л/кг).

Удельный объем распределения противосудорожных, седативных препа-

ратов, транквилизаторов и многих других ЛС у новорожденных превышает таковой у взрослых и (за исключением дигоксина) у детей более старшего возрас-

та (табл. 2). Это объясняют тем, что при введении примерно одинаковых доз на

единицу массы тела ЛС имеет возможность распределяться в большем объеме

жидкости, создает более низкие концентрации в плазме крови, что и приводит к

большей величине удельного объема распределения.

Таблица 2

Удельный объем распределения

некоторых лекарственных средств у детей

Лекарственное

средство

Удельный объем распределения, л/кг

Доношенные

новорожден-

ные до 1 нед.

Новорож-

денные от 1 нед. до 1 мес.

Дети

до 1 года

Дети

от 1 до 16 лет

Взрослые

с массой тела

70 кг

Дигоксин

6,0–8,4

7,2

15,4

16,1

5,8

Гентамицин

0,52–0,56

– – –

0,58

Канамицин

0,5–0,8

0,5–0,6 – –

0,19

Фенобарбитал

0,94

–

0,81

0,61

0,7

Фенилбутазон

–

0,25

0,16

0,11–0,15

0,02–0,15

Теофиллин

0,7 – –

0,25–0,46

0,3–0,6

Тем не менее удельный объем распределения дигоксина более, чем в 2 раза выше у детей от 1 до 16 лет, нежели у новорожденных и взрослых. В этом возрастном периоде требуются наибольшие дозы дигоксина для достижения те-

рапевтического эффекта. Это связано тем, что на величину объема распределе-

ния влияет не только относительный объем жидкостей организма, но и другие

факторы: полярность вещества, определяющая его растворимость в липидах

или в воде, способность связываться с белками тканей. Чем меньше заряжены

молекулы вещества (менее полярны), тем лучше вещество растворяется в липи-

дах и проникает в ткани.

В распределении ЛС большую роль играют гистогематические барьеры.

У детей эти барьеры, в частности гематоэнцефалический барьер, более прони-

цаемы, через них проходят даже плохо растворимые в липидах вещества. Про-

ницаемость гематоэнцефалического барьера у новорожденных наибольшая для жирорастворимых ЛС — наркотических анальгетиков, местных анестетиков, средств для наркоза, снотворных и седативных средств.

В период новорожденности проницаемость гематоэнцефалического барь-

ера повышена и для антибиотиков, особенно при воспалении мозговых оболо-

чек. При ацидозе, легко возникающем при различных заболеваниях в детском

возрасте, проникновение в ткани слабокислых ЛС увеличивается, а слабоще-

лочных — уменьшается. С этим связано более частое возникновение у детей побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты, так как при снижении рН

крови уменьшается степень ионизации салицилатов, что ведет к увеличению

проникновения их через гистогематические барьеры.

Биотрансформация

Биотрансформация — это сумма химических превращений, которые претерпевает ЛС в организме. Биотрансформация сопровождается образованием метаболитов, менее активных или полностью лишенных активности, прису-

щей исходному соединению (действие ферментов печени). Биотрансформация

ЛС в организме характеризуется кинетикой содержания их метаболитов в плаз- ме крови, моче, желчи и тканях.

Биотрансформация осуществляется в две фазы. На первой фазе происходит химическая модификация молекулы ЛС и образуются соединения, облада-

ющие различной биологической активностью: не обладающие фармакологиче-

ской активностью; обладающие фармакологической активностью; приобрета-

ющие фармакологическую активность из пролекарств. На первой фазе био-

трансформации происходит синтез как активных, так и неактивных соедине-

ний. Вторая фаза биотрансформации характеризуется образованием фармако-

логически неактивных соединений.

<<< < Предыдущая 12 / 102 3 4 5 6 7 8 9 10 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]