Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Основы геронтологии для слушателей Народного факультета НГТУ. Учебное пособие
.pdf
Глава 7. Особенности применения лекарств у пожилых пациентов
61
Г л а в а 8
ГЕНЕТИКА В ПРАКТИЧЕСКОМ ЗДРАВООХРАНЕНИИ
В последние годы медицинская генетика, наконец, заняла своѐ достойное
место среди других медицинских дисциплин и является одной из наиболее
активно развивающейся областей медицины. Сейчас практически невозможно
назвать заболевание, в возникновении или течении которого отсутствовал бы
вклад генетических факторов. Генетика уже стала такой же фундаментальной
для медицины наукой, как морфология, биохимия, иммунология, внося свой
вклад во все разделы клинической медицины. Мы живем и работаем в
XXI веке и, несомненно, должны быть подготовлены к восприятию того нового, что несет с собой генетика. Ее достижения не могут быть реализованы в
практике здравоохранения без знания врачами наследственной патологии.
Это одно из главных условий дальнейшего улучшения помощи больным, особенно если учитывать, что объектом наблюдения врача должен быть не только больной, но и его семья. Это новая концепция должна прочно войти в
стиль работы современного врача.
На рубеже тысячелетий мы стали свидетелями эпохального события –
расшифровки молекулы наследственности человека, т. е. тонкой структуры
его генома – гигантской двойной спирали дезоксирибонуклеиновой кислоты
(ДНК), присутствующей в каждой клетке организма. Получение точных
данных о первичной структуре генома человека, т.е. о последовательностях
его нуклеотидов, равно как и о том, сколько генов у человека, как они организованы в хромосомах, давно привлекало и привлекает пристальное внимание биологов, а в последние десятилетия также физиков, химиков и математиков. Исходной задачей программы «Геном человека», заявленной в
1989 году, было создание генетической и физической карт генома человека,
которые должны были стать основой расшифровки точной последовательности четырех нуклеотидов всех гигантских молекул ДНК, образующих геном, для чего были разработаны специальные методы секвенирования ДНК
(от английского sequence – последовательность). Первоначально программа
планировалась на 15 лет, но технические и методические усовершенствования позволили автоматизировать процесс секвенирования. В результате уже
в июне 2000 года было объявлено о завершении первого этапа программы –
ОСНОВЫ ГЕРОНТОЛОГИИ
62
создании «чернового варианта» генома человека. Необходимо отметить, что
секвенирован не весь геном, а лишь его небольшая часть, тогда как более
80 % ДНК составляет так называемая «паразитическая» ДНК, функции которой остаются неизвестными. Чем дальше углубляются ученые в изучение
генома человека, тем больше возникает вопросов.
Геном – это наследственный аппарат клетки, содержащий весь объем
информации, необходимый для развития организма, его существования в
определенных условиях среды, эволюции и передачи всех наследственных
свойств в ряду поколений. В молекулярном плане геном клетки – это сово-
купность молекул ДНК, знаменитой двойной спирали, открытой в 1953 г.
Уотсоном и Криком. Молекула ДНК состоит из четырех нуклеотидов, каждый из которых имеет в качестве основания пурин (аденин или гуанин) или
пиримидин (тимин или цитозин). В чередовании пар оснований в молекуле
ДНК и заложен генетический код для каждой из природных аминокислот, из
которых построены все белки организма.
Рис. 8.1. Макромолекула ДНК
Макромолекула ДНК представляет собой две параллельные неразветвленные полинуклеотидные цепи, закругленные вокруг общей оси в двойную
спираль. Такая пространственная структура удерживается множеством
Глава 8. Генетика в практическом здравоохранении
63
водородных связей, образуемых азотистыми основаниями, направленными
внутрь спирали.
Примерно 95 % ДНК находится в спирализованном состоянии в ядре каждой клетки организма и только около 5 % сосредоточено в митохондриях.
Общая длина молекул ДНК в каждой клетке человека составляет около 2 м,
а число нуклеотидов, составляющих эту уникальную «нить жизни» – около
3,3 млрд пар. Фрагменты этой нити и составляют то, что называют генами,
т.е. кодирующими участками генома, определяющими структуру всех белков и рибонуклеиновых кислот (РНК) организма. В публикации журнала
Science изучение функции некодирующей части ДНК названо одним из десяти самых важных научных направлений в 2004 г. Ученые из Калифорнии
и Австралии нашли в ней 480 одинаковых высококонсервативных областей,
которые есть у человека, мыши, курицы и иглобрюха Fugu. Оказалось, что
она имеет отрезки – транспозоны, которые могут вырезаться, перемещаться
вдоль ДНК и встраиваться в гены, регулируя их активность. У мышей и человека примерно одна треть некодирующей ДНК является транспозонами.
Повторяющиеся последовательности ДНК, которые ранее считались бесполезными, могут оказаться «черным ящиком» эволюции и поведать нам о
предыдущих 800 млн лет развития органического мира.
Долгое время ДНК считалась единственным носителем наследственной
информации. Но сегодня биологи уверены, что существует более лабильный
информационный уровень, связанный с хромосомами. На смену генетике
пришла эпигенетика. Эпигенетика – это область знаний о совокупности
свойств организма, которые не закодированы непосредственно в геноме, но
могут и должны передаваться по наследству. Эпигенетика может быть определена как изучение механизмов контроля активности генов во времени и
пространстве в процессе развития сложных организмов. Сегодня стало ясно,
что наследуемые эпигенетические сигналы имеют биохимическую природу
и один из таких сигналов – ферментативное (энзиматическое) метилирование самой генетической матрицы, т.е. ДНК. Характер этой модификации генома наследуется, и она так или иначе контролирует все генетические процессы. Наряду с классическими четырьмя основаниями (аденин, гуанин,
цитозин и тимин) в ДНК могут встречаться необычные метилированные основания: 5-метилцитозин и N-метиладенин, получившие название минорных. Метилирование ДНК имеет биологическую специфичность – оно неодинаково у разных видов организмов, в том числе и у человека. Таким
образом, при отсутствии каких-либо структурных изменений нуклеотидной
последовательности гена он теряет свою активность, что может рассматриваться как функциональная делеция. Практически установлен новый класс
молекулярно-генетической патологии, который в настоящее время начинает
активно изучаться. Изменение статуса метилирования отдельных локусов
или всего генома в целом драматическим образом сказывается на судьбе
ОСНОВЫ ГЕРОНТОЛОГИИ
64
клеток. Прогрессивно растущий список генов с установленными формами
эпигенетической инактивации включает гены, ответственные за реализацию
ключевых процессов клеточной физиологии, таких как клеточный цикл,
апоптоз, дифференцировка, репарация ДНК, передача внутри- и межклеточных сигналов, регуляция факторов транскрипции. Нарушение этих процессов несовместимо с нормальным функционированием как отдельной клетки,
так и всего организма в целом. Установлено, что на начальных этапах эмбрионального развития протекает глобальное эпигенетическое перепрограммирование генома. На стадии дробления от зиготы до бластоцисты отмечается практически тотальное деметилирование генома. В период
имплантации, когда происходит обособление зародышевых и экстраэмбриональных листков, запускается процесс установления тканеспецифичного метилирования. Таким образом, не исключено, что именно в этот момент и
происходит формирование различных нарушений у плода, вызывающих
хромосомные аберрации, врожденные пороки развития. А также эпигенетическим влиянием объясняется всѐ то многообразие наследственных болезней, становится понятным почему мы, имея практически одинаковый на
99,5 % геном, не все заболеваем ишемической, гипертонической и прочими
болезнями: разные эпигенетические сигналы.
Важнейшим итогом создания «чернового варианта» генома стало определение общего числа генов человека: примерно около 30 000. Большая
часть из них идентифицирована и картирована на хромосомах. Летом
2007 г. было сообщено, что картирована последняя и самая большая из хромосом человека – первая, на ней расположено более 3000 генов. Гены сосредоточены в областях генома, которые отделены друг от друга протяженными районами некодирующей ДНК. В отличие от человека гены у других
организмов более равномерно распределены вдоль хромосом. У человека во
много раз больше белков, чем у дрозофилы и нематоды, т.е. один ген может
быть ответственен за синтез нескольких белков с различными функциями.
Большинство белков человека тождественны или очень похожи на белки
дрозофилы, нематоды и даже растений, но семейства белков, отвечающих за
процессы раннего онтогенеза и иммунитет, у человека более многочисленны
и разнообразны.
Достижения современной геномики (наука, изучающая молекулярную
структуру геномов живых организмов) приводят порой к парадоксальным
выводам: каждое животное, включая плоских червей и голубых улиток, может претендовать на свое родство с гомо сапиенс. По крайней мере несколько десятков одинаковых генов можно найти и у тех, и у других, и у третьих.
Но один из самых близких наших родственников, безусловно, свинья.
У человека и свиньи почти совпадает содержание в крови гемоглобина и
белков, размеры эритроцитов и группы крови; свинья, как и человек, всеядна, пищеварение у них (как и у нас) протекает сходно. Кожа почти как у нас:
Глава 8. Генетика в практическом здравоохранении
65
свинья может даже загорать. Те же особенности в строении зубов, глаз, печени, почек. Свиное сердце весит 320 г, человеческое – 300 г, масса легких
соответственно 800 г и 790 г, почек – 260 и 280 г, печени – 1600 и
1800 г. Более того, болезни новорожденных поросят примерно такие же, как
у грудных детей. По данным Института молекулярной биологии РАН, строение молекулы гормона роста свиньи и человека совпадает на 70 %. Прочтен
геном трихомонады – возбудителя венерического заболевания трихомониаза.
У крошечного паразитического жгутиконосца, как выяснилось, вдвое больше
генов, чем у человека, хотя сам геном – в 20 раз меньше, что говорит об очень
плотной упаковке генетической информации. В геноме трихомонады обнаружено более сотни генов бактериального происхождения, некоторые из которых облегчают паразиту прикрепление к клеткам хозяина.
Начата работа по прочтению полного генома неандертальца. На сегодняшний день удалось прочесть фрагменты общей длиной около миллиона
нуклеотидов, что составляет четыре сотых процента полного генома. Новые
данные подтвердили выводы, основанные на анализе ДНК, согласно которым разделение линий неандертальцев и современных людей произошло
около 500 000 лет назад. Свидетельств гибридизации между нашими предками и неандертальцами пока не найдено. Тем не менее неандертальцы по
геномным последовательностям на порядок ближе к нам, чем к шимпанзе.
Интереснейшая работа, которую проводят ученые в рамках программы
«Геном человека», позволяет предполагать, что все живые организмы, существующие на земле, достаточно идентичны по генам. Дальнейшие исследования дадут, видимо, потрясающие результаты в области изучения геномов.
Дальнейшее картирование хромосом человека будет иметь практическое
значение: станет возможным с помощью методов генной инженерии проводить профилактику и лечение многих наследственных болезней. Интенсивное развитие медико-биологических наук и технологий на их основе позволяет не только описывать в терминах молекулярных структур и процессов
тонкое строение отдельных частей тела и их согласованную работу, но и
создавать принципиально новые методы диагностики, лечения и профилактики многих заболеваний.
Такое проникновение в ультратонкую организацию и жизнедеятельность
организма стало возможным благодаря установлению химического строения
и функций нуклеиновых кислот, содержащих передаваемые от поколения к
поколению генетические тексты, согласно которым реализуется программа
развития организма. По образному выражению Н.В. Тимофеева-Ресовского,
«в удивительном по своей стройности и сложности индивидуальном раз-
витии многоклеточных организмов, к таковым относится и организм человека, с высокой точностью в должное время в должном месте происходит
должное».
ОСНОВЫ ГЕРОНТОЛОГИИ
66
Сказанное относится к нормальному развитию организма в нормальных
условиях. В действительности в ходе онтогенеза часто происходят ошибки.
Многие оплодотворенные яйцеклетки не способны пройти все стадии внутриутробного развития, что приводит к спонтанным абортам или появлению
нежизнеспособных плодов. Но и среди новорожденных младенцев 4–5 % –
это дети с врожденными пороками развития или заболеваниями, порой несовместимыми с жизнью. Однако не все наследственные заболевания проявляются при рождении человека. Около 15 % населения отягощено позже
развивающимися, но также зависящими от наследственной предрасположенности болезнями: сахарным диабетом, бронхиальной астмой, гипертонической болезнью, псориазом, большой группой неврологических расстройств и др. Приведенные данные относятся к нормальным условиям
жизни. А каковы они будут с учетом влияния экологических катастроф и
антропогенных загрязнений биосферы, пока нельзя сказать. Ясно только, что
наследственный груз человечества станет значительно больше.
Геномы всех людей, в том числе и разных национальностей, идентичны.
Выраженные популяционные, этнические и, главное, индивидуальные различия геномов как в их смысловой части (экзоны), так и в их некодирующих
нуклеотидных последовательностях (межгенные промежутки, интроны и
пр.), обусловлены различными мутациями, приводящими к генетическому
полиморфизму (гетерогенности), являющемуся предметом пристального
изучения быстро набирающей силу программы «Генетическое разнообразие
человека».
Под генетической гетерогенностью наследственных болезней понимают
феномен, когда клинически единое заболевание может быть обусловлено
мутациями в разных генах (локусная гетерогенность), или, напротив, когда
мутации в одном гене обусловливают разные клинические формы одного
заболевания, или разные заболевания (аллельная гетерогенность). К сожалению, появляются проблемы, создаваемые генетической гетерогенностью.
Усложняются точная диагностика, пренатальная диагностика, разработка
методов патогенетической терапии и генотерапии, медико-генетическое
консультирование. В то же время анализ локусной генетической гетерогенности теоретически позволяет выявлять комплексы генов и кодируемые ими
молекулярные комплексы, осуществляющие элементарные физиологические
функции. Такой анализ является инструментом функциональной геномики.
Новый феномен в генетике наследственных болезней, выявленный в связи с расшифровкой генома человека и использованием метода позиционного
клонирования – генетическая гетерогенность наследственных болезней, обусловленная мутациями в одном гене. Аллельная гетерогенность наследственных болезней, обусловленная мутациями в одном гене, выявляет разнообразие функций этого гена и его продуктов во времени и пространстве и их
участие в разных метаболических сетях. Примером аллельной гетерогенно-
Глава 8. Генетика в практическом здравоохранении
67
сти могут послужить так называемые ламинопатии – группа заболеваний,
обусловленных мутациями в гене ламина А/С, которые приводят к изменению структуры и функции ламинов А и С. Эти белки составляют основу
тонкой ядерной пластинки, составляющей внутренний слой ядерной оболочки. Ниже приведены наследственные болезни, показывающие разнообразие в клинической картине, но имеющие мутации в одном гене.
Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса
Поясно-конечностная мышечная дистрофия
Дилятационная кардиомиопатия
Липодистрофия семейная, частичная
Атипичный синдром Вернера
Рестриктивная дерматопатия и т.д. Всего 11 нозологических форм
Примером локальной гетерогенности являются заболевания сердечнососудистой системы.
Известно, что вся наследственная патология определяется грузом мутаций, вновь возникающих и унаследованных из предыдущих поколений.
Протекает мутационный процесс интенсивно. Ориентировочные расчеты
показывают, что около 20 % всех наследственных болезней в каждом поколении после рождения – это болезни, обусловленные новыми мутациями.
Спонтанный мутационный процесс является неотъемлемой биологической
характеристикой человека. Он протекает стохастически на генном, хромосомном и геномном уровнях. Для диагностики наследственных заболеваний
используются многочисленные методы, характеристика которым дана ниже.
Итак, методы медицинской генетики, которые должны быть доступны каждому врачу и использоваться им в повседневной практике.
Клинико-генеалогический метод: необходим для установления правильного диагноза при редких и новых наследственных заболеваниях, а
также при стертых формах генных болезней. Он исследует вклад генетических факторов в развитие хронических заболеваний для доказательства наследственной предрасположенности к ним. С помощью этого метода производится отбор лиц, нуждающихся в предупреждении клинического
проявления болезней с наследственной предрасположенностью, что позволяет осуществлять их раннюю профилактику.
Цитогенетический метод: микроскопические методы изучения хромосом человека применяются с конца ХIХ в. Соединение цитологического наблюдения хромосом с генетическим анализом привело к рождению
цитогенетики. Термин «цитогенетика» введен В. Саттоном в 1903 г. Цитогенетические методы предназначены для изучения структуры хромосомного набора или отдельных хромосом. Наиболее распространенным
ОСНОВЫ ГЕРОНТОЛОГИИ
68
методом в цитогенетике человека является световая микроскопия, включая
люминесцентную.
Молекулярно-цитогенетический метод: метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) – границы его применения очень широкие: от локализации гена до расшифровки сложных перестроек между несколькими
хромосомами. Данный метод делает почти неограниченными возможности
диагностики хромосомных аномалий как очень сложных, так и очень мелких
по размерам. Указанный метод требует меньше времени, чем кариотипирование дифференциально окрашенных хромосом.
Молекулярно-биологический метод: это большая разнообразная группа методов, в конечном счете предназначенных для выявления вариаций в
структуре исследуемого участка ДНК (аллеля, гена, региона хромосомы)
вплоть до расшифровки первичной последовательности оснований. В основе
этих методов лежат «манипуляции» с ДНК и РНК. В результате бурного
развития молекулярной генетики человека и последующего успешного изучения генома человека молекулярно-биологические методы широко вошли в
медико-генетическую практику.
Рис. 8.2. Идиограмма хромосом человека
Глава 8. Генетика в практическом здравоохранении
69
Биохимические методы: в лабораторной диагностике наследственных
болезней применяются с начала ХХ в. Направлены на выявление биохимического фенотипа организма. Биохимические показатели (первичный белковый продукт гена, накопление патологических метаболитов внутри клетки и
во внеклеточных жидкостях больного) отражают сущность болезни более
адекватно, чем клинические симптомы, не только в диагностическом, но и в
генетическом аспекте. Биохимические методы чрезвычайно разнообразны и
их значение в диагностике наследственных болезней постоянно возрастает.
Перспективным разделом медицинской генетики является иммуногене-
тика, которая изучает закономерности наследования антигенной специфичности и генетическую обусловленность иммунных реакций.
Фармакогенетика изучает генетические основы метаболизма лекарственных препаратов в организме человека и механизмы наследственно обусловленного индивидуального реагирования на введение лекарств.
Предметом популяционной генетики является изучение частот генов и
генотипов в больших и малых популяциях людей и их изменений под действием элементарных эволюционных факторов: мутаций, дрейфа генов, миграций, отбора. Популяционная генетика изучает также полиморфизм наследственных признаков у человека, приводящий к широкой вариабельности
клинической картины и различным исходам одного и того же заболевания у
разных людей.
Классификация болезней человека (по Nora и др., 1994)
Болезни, вызванные мутацией отдельного гена (менделевские)
Синдромы, обусловленные хромосомными нарушениями
Мультифакториальные заболевания как результат взаимодействия ге-
нетических и средовых факторов
Болезни с нетрадиционным типом наследования
Генетические болезни соматических клеток (новообразования, старе-
ние, аутоиммунные болезни)
С точки зрения медицинской генетики заболевания подразделяются на
несколько больших групп. Первая – это моногенные заболевания, или истинно наследственные. Число генных болезней можно определить только
ориентировочно (~5000), потому что нет строгих критериев для нозологических форм ни с клинической, ни с генетической точек зрения. Генные мутации (в данном случае болезни) наследуются в соответствии с законами Менделя. Поскольку генетическая среда для патологического гена всегда
индивидуальна, возникают широкие возможности для разного проявления
этого гена у различных индивидов. В таких случаях говорят о неполной пенетрантности и варьирующей экспрессивности. Механизмы патогенеза моногенных заболеваний весьма разнообразны. Специфичность этих механизмов во многом определяется характером биохимических нарушений,
обусловленных данной мутацией. Менделевские болезни наследуются ауто-
ОСНОВЫ ГЕРОНТОЛОГИИ
70
сомно-доминантно, аутосомно-рецессивно, сцеплено с полом. Наличие у
больного редко встречающихся специфических симптомов или их сочетаний
дает основание думать о врожденной или наследственной природе заболевания. Например, вывих или подвывих хрусталика глаза характерен для синдрома Марфана и гомоцистинурии. Голубые склеры – для несовершенного
остеогенеза и некоторых других болезней соединительной ткани. Для больных фенилкетонурией характерен мышиный запах мочи т.д. При постановке
диагноза моногенной патологии врач должен указать и локализацию мутантного гена при этом заболевании, если таковая известна.
Примеры моногенных заболеваний
Аутосомно-доминантный тип
Заболевание проявляется у гетерозигот Аа.
Больные встречаются в каждом поколении.
Оба пола поражаются с одинаковой частотой.
Вероятность рождения больного ребенка, если болеет один из роди-
телей, составляет 50 % для каждого ребенка.
Аутосомно-доминантные болезни
С-м Марфана (ген на 15-й хромосоме).
С-м Элерса–Данлоса (ген на 9-й хромосоме).
Нейрофиброматоз (ген на 17-й хромосоме).
Дилатационная кардиомиопатия (ген на 9-й и 1-й хромосомах).
Гипертрофическая кардиомиопатия (ген на 14-й хромосоме).
Поликистоз почек взрослых (ген на 16-й хромосоме).
Семейная гиперхолестеринемия (ген на 19-й хромомсоме).
С-м Холта–Орама (ген на 12-й хромосоме).
Остеогенез несовершенный (ген на 7-й хромосоме).
Аутосомно-рецессивный тип:
Болеют только гомозиготы аа.
Больные дети рождаются у здоровых родителей. Наиболее частый тип
брака Аа х Аа, когда оба родителя здоровы, но являются носителями рецессивного гена, у них могут рождаться больные дети с генотипом аа.
У больных рождаются здоровые дети: тип брака АА х аа = дети Аа.
Вероятность рождения больного ребенка 25 %.
Более высокий процент кровнородственных браков.
Аутосомно-рецессивные болезни
Врожденный гипотиреоз (ген на 8-й хромосоме).
Гемохроматоз (ген на 6-й хромосоме).
Серповидно-клеточная анемия (ген на 11-й хромосоме).
Кистозный фиброз (ген на 7-й хромосоме).
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]