Фармацевтическая химия. Учебное пособие по специализации «Ветеринарная фармация» для студентов очной, заочной и очно-заочной (вечерней) формы образова

масла, белки, углеводы. Растительное сырье используют также для получения галеновых препаратов.

Гормональные препараты готовят из сырья животного происхождения (органы и ткани животных). Для получения антибиотиков используют различные микроорганизмы. Известны полусинтетические антибиотики, которые являются синтетическими производными антибиотиков, выделенных из микроорганизмов (например, пенициллины и цефалоспорины).

Полусинтетический способ применяется для получения и других групп ЛC: алкалоидов, витаминов, гормонов, анаболических стероидных препаратов.

3. ХИМИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

НЕОРГАНИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ

Элементы, которые входят в состав ЛC неорганической природы, - это прежде всего необходимые макро- и

микроэлементы организма. Химические процессы с участием соединений этих элементов определяют механизмы фармакологической активности ЛC и лежат в основе фармацевтического анализа.

Пределы обнаружения многих элементов существующими методами анализа недостаточны; кроме того, не удается определить механизмы биологической активности и доказать их необходимость для живого организма. Однако, принимая во внимание гениальные предвидения великого русского ученого В.И. Вернадского, можно полагать, что со временем по мере

11

совершенствования методов анализа любой из элементов Периодической системы может быть обнаружен в организме человека, а следовательно, появится возможность изучения его биологического значения.

4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА S - ЭЛЕМЕНТОВ

Общая характеристика группы

Лекарственные средства неорганической природы рассмотрены в соответствии с общепринятой классификацией,

вытекающей из современной трактовки Периодического закона:

ЛС s -, р -, d - и -элементов.

Лекарственные средства S - элементов - это соединения щелочных (лития, натрия и калия) и щелочноземельных (магния,

кальция и бария) металлов.

В медицинской практике применяют соли элементов IA

группы: натрия (фторид, хлорид, бромид, йодид, гидрокарбонат,

сульфат, тиосульфат, нитрит), калия (хлорид, бромид, йодид) и

лития (карбонат).

Лекарственные средства (s - элементов) магния, кальция Цели: получение, определение подлинности и чистоты,

применение ЛС

Химия лекарственных средств магния. Магний относится

к элементам, наиболее широко распространенным в природе.

Известно около 200 минералов, содержащих магний. Обладая

12

высокой химической активностью, в свободном виде не встречается. В больших количествах магний присутствует в виде карбонатов, образуя широко распространенные минералы -

доломит (MgCО3 • СаСО3) и магнезит (MgCО3).

Сульфат магния встречается в природе в виде минерала эпсомита MgSО4 • 7Н2О, содержится в воде морей и некоторых озер. Магний входит в состав многих силикатов, например в состав талька (3MgO • 4SiО2- Н2О). Соли магния содержатся также в почве, природных водах, особенно в морской воде и многих минеральных источниках. Широко распространен магний и в органической природе. Например, он входит в состав зеленого растительного пигмента - хлорофилла, который участвует в процессе фотосинтеза.

Соединения магния играют большую роль в деятельности центральной нервной системы млекопитающих. По физиологическому действию Mg2+ является антагонистом ионов кальция. Так, если соли магния вызывают наркоз и паралич, то ионы кальция снимают их действие. Аналогично, действие,

оказываемое соединениями кальция, подавляется солями магния.

Фармакопейными препаратами магния являются: магния оксид и магния сульфат.

Магния оксид МgО

Получение. Для получения магния окиси (магния оксида)

применяют различные методы:

13

прокаливание основного карбоната магния при температуре

300°С:

5MgCО3 • 2Mg(OH)2 • 7Н2О → 7MgO + 5СО2 + 9Н2О

прокаливание гидроксида магния:

Mg(OH)2 → MgO + Н2О

обработка хлорида магния перегретым водяным паром:

MgCl2 + Н2О → MgO + 2НС1

Определение подлинности. Подлинность препаратов магния определяется реакциями на магний-ион и на соответствующий анион соли.

Оксид магния MgO переводят в растворимое состояние обработкой минеральной кислотой:

MgO + 2НС1 → MgCl2 + Н2О

Основной официнальной реакцией на Mg2+ является образование белого мелкокристаллического осадка двойного фосфата аммония и магния.

MgCl2 + Na2 HPО4 + NH3 → NH4 Mg PО4 + 2NaCl

Проводится эта реакция действием на растворимую соль магния двузамещенным фосфатом натрия в аммиачном растворе в присутствии NH4C1 (аммиачный буферный раствор, рН 9,25 + 1). Присутствие аммиачной буферной системы необходимо во избежание образования аморфного осадка гидроксида магния

Mg(OH)2.

Испытания на подлинность можно осуществлять, используя микрокристаллоскопическую реакцию капельным методом на

14

предметном стекле. При быстрой кристаллизации образуется кристаллогидрат Mg NH4 PО4 • 6Н2О характерной формы.

Ион магния Mg2+ можно также обнаружить, осаждая его избытком гидроксида натрия. Образующийся Mg(OH)2

представляет собой белый студенистый осадок, не растворимый в избытке раствора гидроксида натрия. При добавлении нескольких капель йода осадок приобретает темно-коричневую окраску.

Реакция с 8-оксихинолином в присутствии аммиака и хлорида аммония (аммиачный буфер) приводит к образованию зелено-желтого кристаллического осадка внутрикомплексного оксихинолината магния.

Очень чувствительной является реакция с хинализарином.

Спиртовой раствор органического реактива при добавлении щелочи окрашивается в сине-фиолетовый цвет. В присутствии ионов Mg2+ окраска переходит из фиолетовой в васильково-

синюю, что связано с образованием комплексного соединения,

структуру которого можно предположительно (строение комплекса не исследовано) представить следующим образом:

Испытания на чистоту. В природе соединения магния обычно встречаются одновременно с минералами щелочноземельных элементов - кальция, бария, бериллия, а

некоторые силикаты наряду с магнием содержат железо, поэтому в качестве примесей препараты магния могут содержать кальций,

барий, железо, карбонаты щелочных металлов, тяжелые металлы.

15

ГФ устанавливает допустимый предел каждой примеси:

кальция не более 0,15%, растворимых карбонатов не более 1,25%,

железа не более 0,03%, тяжелых металлов не более 2,5 • 103%.

Потеря массы при прокаливании не должна превышать 5%.

Если исходное сырье для получения препаратов магния было плохо очищено от примесей железа, то и ЛC магния может быть слегка окрашено. Поэтому ГФХ регламентирует для препаратов магния определять прозрачность и цветность растворов.

В зависимости от способа получения ЛC магния могут содержать также примеси сульфатов, хлоридов. Содержание хлоридов не должно превышать 0,02%, а сульфатов - 0,05%. Если для обработки сырья использовалась серная или соляная кислоты, загрязненные мышьяком, в препарате может присутствовать также примесь мышьяка (не более 2-10-4 %).

Количественное определение. Официнальным методом количественного определения ЛC магния является комплексонометрический. При этом в качестве индикатора используется чаще всего кислотный хромовый черный специальный (эриохром черный Т). Его обычно применяют в кристаллическом виде.

Кислотный хромовый черный специальный взаимодействует с Mg + при рН 9,5-10 с образованием винно-красного комплекса

IndMg.

Содержание магния в ЛC может быть определено также гравиметрическим методом (фармакопейный метод). При этом для осаждения используют как неорганические, так и

16

органические реагенты. Можно применять двузамещенный фосфат натрия для осаждения магния в виде MgNH4 PО4 с

последующим прокаливанием осадка до пирофосфата магния

MgP2О7. Поскольку в тех же условиях образуются нерастворимые фосфаты многих других элементов, перед осаждением магния следует убедиться, что в препарате нет примесей, осаждающихся этим реактивом. Из органических реактивов для гравиметрического определения магния чаще всего применяют 8-

оксихинолин.

Магния сульфат - Magnesii sulfas - MgSО4

Получение. Магния сульфат получают из природных рассолов, твердых солевых отложений, а также из магнезита

MgCО3, обрабатывая его серной кислотой:

MgCО3 + H2SО4 → MgSО4 + Н2О + CО2

Определение подлинности. Подлинность препарата

определяется по катиону магния и аниону SО4

Испытания на чистоту. Поскольку магния сульфат применяется внутрь и в больших дозах, ГФ предъявляет строгие требования к его чистоте.

Наиболее опасная примесь - мышьяк. Его допустимое содержание - не более 2 • 10-4%. Содержание тяжелых металлов не более 5 • 10-4%.

В препарате, применяемом для инъекций - Solutio Magnesii sulfatis 20% aut 25% pro injectionibus, проводят испытание на марганец (не более 4 • 10-3%), который в природе сопутствует магнию.

17

Количественное определение. Количество вещества

определяют комплексонометрическим методом.

Применение. (Магния сульфат гептагидрат) MgSО4.

Бесцветные призматические кристаллы, выветривающиеся на воздухе. Легко растворяется в воде, мало - в спирте. Водные

растворы имеют горько-соленый вкус.

Макроэлемент (источник макроэлемента). Слабительное

средство. Антиаритмическое средство. Спазмолитик

миотропный. Токолитик (расслабляет мускулатуру матки).

Оказывает седативное, снотворное, общеанестезирующее,

противосудорожное, гипотензивное, слабительное, желчегонное действие. Физиологический антагонист кальция. В случае угнетения дыхания, связанного с передозировкой, применяют внутривенно 10% раствор кальция хлорида. Внутримышечно или внутривенно (медленно, первые 3 мл в течение 3 мин) 5-20 мл

25% раствора в сутки. Принимают внутрь в качестве слабительного по 15-30 г на прием.

Выпускается в порошке и ампулах, содержащих по 2; 5; 10 и 20 мл 25% раствора.

Химия лекарственных средств кальция

Кальций содержится в природе в виде минералов: СаСО3

(мел, известняк, мрамор), CaMg(CО3)2 (доломит), CaSО4-2H2О

(гипс), а также CaSО4 (ангидрит), Са3(РО4)2 (фосфорит),

Ca5F(PО4)3 (апатит), CaF2 (плавиковый шпат).

Ион кальция играет важную роль в организме. Этот элемент входит в состав зубной, костной, мышечной и нервной тканей.

18

Фармакопейными препаратами являются кальция хлорид и кальция сульфат. Из соединений кальция в медицине применяют также соли органических кислот, например, глицерофосфат кальция, кальция глюконат.

Кальция хлорид СаС12 - 6Н2О

Получение. Кальция хлорид, предназначенный для медицинских целей, обычно получают обработкой карбоната кальция соляной кислотой:

СаСО3 + 2НС1 → СаС12 + Н2О + СО2 Очистку от примесей магния и железа проводят в

соответствии с реакциями: 2FeCl3 + ЗСа (ОН)2 → 2Fe (OH)34 +

ЗСаС12 MgCl2 + Са (ОН)2 → Mg (OH)2 4 + СаС12

Определение подлинности. Подлинность препарата определяют по катионам Са2+ и Сr.

Реакция с оксалатом аммония является официнальной:

(NH4)2 C2О4 + СаС12 → CaC2О4 + 2 NH4 C1

Образуется белый кристаллический осадок, растворимый в минеральных кислотах и не растворимый в уксусной кислоте.

В качестве неофицинальных можно использовать реакции образования белого осадка CaSО4 при обработке препарата серной кислотой или сульфатами щелочных металлов:

СаС12 + H2SО4 → CaSО4 i + 2НС1

СаС12 + Na2SО4 → CaSО4 l + 2Na Cl

Ионы кальция в растворе могут быть определены с помощью ионоселективных электродов.

19

Соли кальция окрашивают пламя горелки в кирпично-

красный цвет.

Испытания на чистоту. В препарате не допускаются примеси растворимых солей бария, железа, алюминия, фосфатов.

Допустимыми примесями являются примеси сульфатов, тяжелых металлов, мышьяка, солей магния.

Количественное определение. Официнальным методом количественного определения кальция хлорида в препарате является комплексонометрический метод с индикатором кислотным хромовым темно-синим (2-(2-оксифенилазо) -1,8-

диоксинафталин - 3,6-дисульфокислота; относится к группе азокрасителей):

Индикатор реагирует с Са2+ в щелочной среде с образованием вишнево-красного комплексного соединения. При титровании раствором трилона Б в точке эквивалентности происходит изменение окраски раствора на сине-сиреневую.

Кроме того, в качестве индикатора применяют кальконкарбоновую кислоту (кальцес, 1-(2-окси-4-сульфо-1-

нафтиталазо)-2-окси-3-нафтойная кислота, относится к группе азокрасителей):

Комплекс индикатора с Са2+ окрашен в красно-сиреневый цвет. В точке эквивалентности окраска изменяется на голубую.

Содержание кальция хлорида в препарате должно быть не менее 98,0%.

20