Фармацевтическая химия. Учебное пособие по специализации «Ветеринарная фармация» для студентов очной, заочной и очно-заочной (вечерней) формы образова

минерализация при нагревании в тефлоновых реакторах,

помещенных в автоклавы или печь СВЧ;

- восстановительные методы: перевод в ионную форму под действием цинка в кислой или щелочной среде (восстановитель -

выделяющийся атомарный водород).

Определение относительной молекулярной массы. Для установления истинной брутто-формулы исследуемого вещества необходимо определить относительную молекулярную массу. В

зависимости от свойств вещества для ее установления используют такие физические методы, как эбулиоскопический,

криоскопический, изотермической дистилляции,

газометрический.

Определение физико-химических характеристик. Для

предварительного заключения о природе ЛB проводят определение температуры плавления. Для характеристики чистоты жидких веществ служат температура плавления,

кипения, плотность и показатель преломления. Для идентификации масел и жиров характерны такие химические характеристики, как кислотное число, число омыления, йодное число.

Общие испытания ЛB с помощью реакций образования красителей. Для испытаний подлинности ЛC в зависимости от природы функциональных групп в молекулах ЛB используют общие реакции. Например, возможно проведение анализа ЛB

органической природы с помощью реакций образования красителей.

81

7. АЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

(СПИРТЫ)

В соответствии с химической классификацией к ациклическим (алифатическим) ЛC относятся соединения с

неразветвленной и разветвленной цепью атомов углерода,

содержащие функциональные группы.

Цели: получение, определение подлинности и чистоты,

применение ЛС

Спирты. Спиртами называются производные углеводородов,

содержащие одну или несколько гидроксильных групп. В

зависимости от числа гидроксильных групп спирты бывают одно-

или многоатомные. Двухатомные спирты называют диодами или гликолами. Трехатомные спирты носят название триолы или глицерины.

Спиртами алхимики называли летучие вещества (от лат. spiritus - дух). Винным спиртом был назван летучий продукт,

выделяющийся при получении вина. Винный спирт был выделен при получении вина в средние века, но его состав был установлен только в IX в.

В зависимости от того, при каком атоме углерода,

первичном, вторичном или третичном, находятся гидроксильные группы, различают первичные, вторичные и третичные спирты:

Первичный спирт. Вторичный спирт. Третичный спирт

Введение гидроксильной группы в молекулу углеводорода

82

фармакологические свойства вещества. Так, гидроксильная группа повышает растворимость вещества в воде. Действительно,

спирты, особенно низшие, хорошо растворяются в воде. С

увеличением длины углеродной цепи растворимость уменьшается. Как правило, вторичные спирты более растворимы,

чем первичные, а третичные - более растворимы, чем вторичные.

Закономерно изменяется и температура кипения спиртов: она возрастает от первичных спиртов к третичным. Температуры кипения многоатомных спиртов выше за счет увеличения числа межмолекулярных водородных связей.

Низшие спирты не поглощают в УФчасти спектра и используются в спектрофотометрии как растворители.

Химические свойства спиртов определяются их функциональной группой - гидроксильной группой - ОН. Спирты являются слабыми ОН - кислотами. Поэтому щелочные металлы вытесняют из спиртов водород:

2R-OH + 2Na → 2R-ONa + H2↑ (алкоголят натрия)

Образующиеся алкоголяты легко гидролизуются:

R-ONa + Н2O → ROH + NaOH

С увеличением числа ОНгрупп кислотные свойства спиртов возрастают, что связано с высокой электроотрицательностью кислорода и ослаблением О-Н-связи соседнего гидроксила в помолах.

Спирты при нагревании в присутствии концентрированной серной кислоты или А12О3 могут вступать в реакцию внутримолекулярной дегидратации.

83

В более мягких условиях (температура 170оС, каталитические количества H2SO4) образуются простые эфиры.

При взаимодействии спиртов с карбоновыми кислотами

(лучше в присутствии следов сильных минеральных кислот)

получаются сложные эфиры.

ROH + RCOOH → RCOOR + Н2O

Реакция образования сложных эфиров носит название реакции этерификации: вода в присутствии кислот или щелочей разлагает сложные эфиры с образованием исходных веществ -

кислоты и спирта. Эта реакция обратима.

Первичные и вторичные спирты легко окисляются, причем при окислении первичных спиртов образуются альдегиды,

которые окисляются в карбоновые кислоты:

Вторичные спирты окисляются до кетонов:

Для окисления применяют соединения марганца (IV),

марганца(VII), хрома(VI).

Третичные спирты окисляются с большим трудом.

Введение гидроксильной группы в молекулу углеводорода придает соединению сладкий вкус. Это свойство особенно выражено у спиртов с большим числом гидроксильных групп.

Например, этиловый спирт С2Н5ОН не имеет сладкого вкуса,

глицерин (трехатомный спирт) имеет сладковатый вкус, маннит

(шестиатомный спирт) близок по сладости к сахарам.

Введение гидроксильной группы в молекулу углеводорода значительно повышает его физиологическую активность (в

данном случае наркотические свойства вещества), но увеличение

84

числа гидроксильных групп ведет к уменьшению активности.

Например, в отличие от этилового спирта этиленгликоль,

глицерин и маннит практически не имеют наркотических свойств.

Кроме того, на физиологическую активность спиртов оказывают влияние следующие факторы.

длина углеродной цепи - физиологическое действие и токсичность нормальных первичных спиртов возрастают с удлинением углеродной цепи до 6-8 атомов, а затем уменьшаются;

разветвление углеродной цепи - физиологическая активность спиртов усиливается с разветвлением углеродной цепи.

Например, изобутиловый спирт более активен, чем нормальный бутиловый;

положение гидроксильной группы в молекуле - вторичные спирты оказывают более сильное наркотическое действие, чем первичные спирты, а третичные, в свою очередь, более активны,

чем вторичные. Например, изопропиловый спирт почти в 2 раза активнее нормального пропилового;

наличие непредельной связи в молекуле-, спирты, имеющие в молекуле непредельные связи, обладают более сильными наркотическими свойствами; при этом повышается токсичность спирта;

введение галогенов в молекулу спирта: физиологическое действие спиртов, имеющих в молекуле галогены, усиливается.

85

Например, трибромэтанол СВr3СН2ОН обладает гораздо большей активностью, чем этанол.

В ветеринарной и фармацевтической практике большое значение имеют одноатомный спирт - этанол и трехатомный спирт - глицерин.

Получение. Синтетический этиловый спирт получают парофазной или жидкофазной гидратацией этилена.

Значительное количество этилового спирта получают из отходов лесной промышленности, так называемый гидролизный спирт.

При получении спирта брожением пищевого сырья,

содержащего крахмал зерновых культур, картофеля, к нему добавляют солод - измельченные проросшие зерна ячменя.

Содержащийся в солоде фермент амилаза катализирует превращение крахмала в мальтозу:

Далее под влиянием фермента мальтозы дрожжей дисахарид мальтоза превращается в глюкозу:

Глюкоза под влиянием зимазы дрожжей дает конечные продукты брожения - спирт и углекислый газ:

Для брожения наиболее благоприятна температура 25-30оС.

Конец процесса брожения определяется по прекращению выделения углекислого газа: при этом первоначально получается так называемая бражка, содержащая около 10-14% спирта.

Бражку подвергают дробной перегонке. В результате первой перегонки получается 70% спирт. После его вторичной перегонки получают уже 95-96% спирт, называемый спиртом-сырцом. В

86

нем содержатся различные побочные продукты, образующиеся в процессе брожения - уксусный альдегид, смесь высших спиртов и карбоновых кислот, называемая сивушными маслами, и

небольшие количества глицерина и янтарной кислоты. Сивушные масла придают спирту неприятный запах и образуются в спирте в результате действия дрожжей на белки исходных продуктов брожения - плодов или зерен.

Спирт, предназначенный для медицинских целей, очищают в первую очередь от сивушных масел, придающих ему токсичность. Фильтруют спирт через активированный уголь,

который адсорбирует эту примесь. Полученный спирт подвергают дробной перегонке (ректификация) в

ректификационных аппаратах.

Промышленный спирт-ректификат крепостью 95-96%

этанола. Удалить при помощи дробной перегонки последние 4-

5% воды из спирта не удается, так как этиловый спирт, кипящий при температуре 78,3оС, образует с водой азеотропную смесь,

кипящую при температуре 78,15°С.

Чтобы получить абсолютный спирт, азеотропную смесь надо освободить от воды химическим способом. Впервые абсолютный спирт был получен нагреванием спирта со свежепрокаленной негашеной известью СаО. На спирт она не действует, а реагирует с содержащейся в нем водой:

СаО + Н2O → Са(ОН)2

87

Обработанный негашеной известью спирт отгоняют в приемник, соединенный с трубкой, наполненной натронной известью.

Абсолютировать спирт можно с помощью безводного хлорида кальция или сульфата меди. Для этого в склянку с притертой пробкой помещают прокаленную, т.е. обезвоженную соль, например сульфат меди, затем приливают 95% спирт из расчета 1 л спирта на 500 г прокаленной соли и оставляют стоять смесь на 2 сутки, перемешивая ее время от времени. Постепенно кристаллы сульфата меди синеют, что связано с образованием кристаллогидрата:

CuSО4 + 5Н2О → CusО4- 5Н2О

Затем спирт отгоняют в приемник, снабженный трубкой с натронной известью.

Можно также освободить спирт от воды, добавляя к водному спирту бензол и подвергая смесь перегонке. В этом случае сначала отгоняется азеотропная смесь бензола, воды и спирта

(кип = 64,85°С).

Концентрация спирта выражается в массовых или объемных процентах (1% об. = 1°). В фармацевтической практике концентрацию спирта выражают обычно в объемных процентах

(градусах).

Имеются следующие продажные сорта спирта: 1) спирт-

сырец 9395%; этот спирт недостаточно очищен от сивушных масел и альдегидов; 2) ректифицированный спирт, 95-96%,

очищенный и почти без примесей; 3) абсолютный спирт, 100%,

88

безводный; 4) денатурированный спирт-сырец очень ядовит и имеет неприятный запах. Чтобы отличить денатурированный спирт от винного, его подкрашивают.

ГФ описывает следующие препараты спирта: безводный, т.е.

абсолютный, спирт и спирт этиловый 95, 90, 70 и 40%. ЕФ содержит две статьи: «Этанол (96%)» и «Этанол безводный».

Определение подлинности. Подлинность этилового спирта устанавливают йодоформной пробой - при нагревании препарата с йодом в щелочной среде ощущается запах йодоформа:

С2Н5ОН + 4I2 + 6КОН → CHI3 ↓ + 5KI + НСООК + 5Н2О

Однако йодоформную пробу могут давать соединения,

имеющие этоксильную группу - ОС2Н5, некоторые кетоны,

оксикислоты, поэтому ее нельзя считать строго специфичной для спирта.

Более специфичная реакция на спирт - это реакция образования сложных эфиров. Так, при взаимодействии спирта с ледяной уксусной кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты образуется уксусно-этиловый эфир, обладающий своеобразным запахом:

СН3СООС2Н5 + Н2О С2Н5ОН + СН3СООН Спирт можно окислить дихроматом

калия в присутствии серной кислоты до уксусного альдегида.

При этом ощущается запах уксусного альдегида, напоминающий запах свежих яблок:

ЗСН3СН2ОН + К2Сr2O7 + 4H2SO4 → ЗСН3СНО + Cr2(SO4)3 + K2SO4 + 7Н2O

89

Характерной константой для спирта является плотность,

которая растет с уменьшением его содержания в смеси с водой:

0,808-0,812; 0,826-0,830; 0,883-0,886; 0,947-0,949

Концентрация спирта этилового, % Плотность при 20оС,

Испытания на чистоту. Этиловый спирт может быть загрязнен различными примесями, в числе которых могут быть уксусный альдегид и уксусная кислота. Уксусный альдегид можно обнаружить по реакции образования серебряного зеркала.

ГФ регламентируют испытания спирта на кислотность и устанавливает допустимый ее предел.

Если спирт плохо очищен, в нем могут присутствовать токсичные сивушные масла, которые определяют по неприятному специфическому запаху.

Спирт может быть загрязнен различными непредельными восстанавливающими соединениями, которые обесцвечивают перманганат калия (испытание проводят в течение 20 мин).

Примесь метилового спирта в спирте этиловом обнаруживают путем окисления раствором перманганата калия в присутствии фосфорной кислоты:

5СН3ОН + ЗН3РO4 + 2КМnO4 → 5НСОН + 2МnНРO4 + К2НРO4 + 8Н2O

Образовавшийся формальдегид открывают с помощью хромотроповой кислоты в присутствии концентрированной

H2SO4.

90