Фармацевтическая химия. Учебное пособие по специализации «Ветеринарная фармация» для студентов очной, заочной и очно-заочной (вечерней) формы образова

9. КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ

СРЕДСТВА (ФЕНОЛ)

Цели: получение, определение подлинности и чистоты,

применение ЛС

Согласно химической классификации, к карбоциклическим ЛB относятся соединения, в которых цепь, состоящая из атомов углерода, замкнута в цикл. Карбоциклические ЛB могут быть монофункциональны (одна функциональная группа в молекуле),

полифункциональны (две и более групп).

Аминоспирты содержат одновременно амино- и

гидроксигруппы. К ЛC группы аминоспиртов ароматического ряда относятся препараты природного и синтетического происхождения. Структурной единицей этих соединений является фенилалкиламин, содержащий различные заместители.

Фенолы, хиноны и их производные.

Фенолы - это производные ароматических углеводородов, в

которых одна или несколько гидроксильных групп непосредственно связаны с ароматическим ядром. Слово «фенол» происходит от старинного названия бензола «фен». К классу фенолов относится большая группа лекарственных веществ,

таких, как фенол, крезолы, тимол, резорцин, β-нафтол и др.

Некоторые из них утратили свое значение и в настоящее время в медицине не применяются.

101

Фенолы используются как антисептические средства. Их антисептическое и бактерицидное действие связано со способностью вызывать денатурацию белков.

Сила антисептического действия фенолов зависит от структуры их молекулы. Например, введение в молекулу фенола таких заместителей, как алкил, алкоксил, галоген, приводит к усилению бактерицидной активности. Увеличение длины алкильного радикала еще больше усиливает антисептическое действие. Соединения с алкильными радикалами изостроения менее активны, чем с нормальным радикалом. При введении в

молекулу фенола второго гидроксила в отличие от спиртов увеличивается токсичность вещества.

В ветеринарной практике в настоящее время применяют следующие препараты группы фенола: фенол, тимол и резорцин.

Получение. Фенол может быть получен сплавлением бензолсульфоновой кислоты со щелочью. Образующийся фенолят натрия обрабатывают кислотой, и фенол вследствие малой растворимости в воде выпадает в осадок:

2C6H5SO3H + 3NaOH → C6H5ONa + 3Na2SO3 + 2H2O 2C6H5ONa + H2SO4 → 2C6H5OH↓+ Na2SO4

Промышленный способ получения фенола заключается в окислении изопропилбензола (кумола) до гидропероксидного производного. Последний под действием серной кислоты расщепляется на фенол и ацетон:

Фенол может быть также получен из каменноугольной смолы.

102

Определение подлинности. Определение подлинности фенолов базируется на реакциях, характерных для фенольного гидроксила и для ароматического ядра. Рассмотрим некоторые из них, описанные в Фармакопеях разных стран.

Фенол, в молекуле которого содержится заместитель первого рода с электродонорными свойствами, бромируется избытком бромной воды в орто- и параположения (электрофильное замещение). Реакция протекает при комнатной температуре в отсутствие катализатора.

Для проведения этой реакции к 1% раствору фенола

(масса/объем) следует добавить бромную воду. При этом образуется белый осадок 2,4,6-трибромфенола.

Испытание на чистоту. Оценку кислотности проводят по метиловому оранжевому, 0,05 мл раствора которого добавляют к раствору, приготовленному растворением 2,0 г фенола в 15 мл воды. При этом цвет раствора должен быть желтым, но не оранжевым или красным: рН перехода окраски «красная → желтая» 3,1-4,0. Таким образом, значение рН раствора должен быть ниже 4,0.

Количественное определение. Для количественного определения 2 г фенола растворяют в 1 л воды. Переносят 25 мл полученного раствора в колбу объемом 500 мл с пробкой на шлифе, добавляют 50 мл 0,05 моль/л брома и 5 мл раствора хлористоводородной кислоты. Колбу закрывают на 30 мин. При этом протекает процесс галогенирования. Затем добавляют 5 мл

20% раствора KI, тщательно перемешивают, не допуская потерь

103

брома. Избыток брома окисляет йодид калия до молекулярного

йода.

Фенол - Phenolum. (Кислота карболовая - Acidum

carbolicum)

Физико-химические свойства. Бесцветные тонкие длинные игольчатые кристаллы или бесцветная кристаллическая масса с резким запахом. На воздухе постепенно розовеет. Растворим в воде (1:20), хорошо растворим в этаноле, хлороформе, эфире,

глицерине, жирных маслах. Раствор (1:15) прозрачен и имеет нейтральную или слабо кислую реакцию по лакмусу (рКа = 10,0).

Тш = 43оС. Содержание воды не более 0,5%. Для жидкого фенола

(10% воды) температура перегонки - не выше 182,5°С.

Антисептическое средство. Растворы фенола обладают бактерицидной активностью в отношении вегетативных форм микроорганизмов; слабо влияют на споры. Дезинфекция предметов инструментов, белья, выделений (2-5%). Для консервирования лекарственных средств, сывороток, свечей

(0,5%). Наружно - 2% мази. При контакте кристаллического фенола с кожей могут возникнуть ожоги!

Хранение: в хорошо укупоренной таре, защищенной от света при температуре не выше 15 оС.

Контрольные вопросы

1.Источники получения фенола.

2.Методы по определению подлинность и чистоту фенола.

104

3.В присутствии каких веществ и средств снижается антимикробная активность?

4.Какие вещества повышается антимикробная активность фенола?

5.Перечислите признаки отравления фенолом.

6.Схема лечения отравления фенолом.

7.Применение фенола как дезосредства.

8.В каких помещениях не рекомендуется проводить дезинфекцию растворами фенола.

9.С какой целью применяют растворы фенола в производстве диагностикумов, сывороток.

Рецепты

1.Выписать фенол для дезинфекции сточных ям для приготовления 5%-го раствора в объеме 200 литров.

2.Теленку 5%-ную мазь из фенола при трихофитии.

Применять через день в течение 8 дней.

3.Корове мазь креолина на вазелине (1:1) при экземе.

4.Лошади креолин как противобродильное средство в форме

0,5-1%-го раствора. Доза внутрь 15-25 г.

5.Корове лизол при вагините в форме 0,5-1%-го раствора.

6.Свинье резорцин при воспалении желудка. Доза внутрь 5-

10 г. Форма выпуска порошок.

7. Овцам (5 голов) бензонафтол при метеоризме. Доза внутрь

5-10 г. Форма выпуска порошок.

105

8. Лошади дегтярный линимент (1 часть дегтя, 1 часть серы, 2

части зеленого мыла, 2 части спирта) при вялогранулирующей ране крупа.

9. Корове ихтиол при эндометрите. В форме 7%-го раствора на 40%-ном растворе глюкозы вдозе 10 мл внутримышечно.

10. Лошади ихтиол при остром расширении желудка внутривенно в виде 2%-гораствора в дозе 50-150 мл.

11. Собаке при чесотке 10%-ную ихтиоловую мазь.

12. Корове ихтиол при телязиозе в форме 3-5%-го раствора для промывания глаз.

10. СУЛЬФАНИЛАМИДЫ

Цели: получение, определение подлинности и чистоты,

применение ЛС

Клекарственным средствам, производным пара-

аминобензолсульфониламидов, относятся препараты,

обладающие различным фармакологическим действием:

антибактериальным, антидиабетическим, диуретическим,

антисептическим.

Рассмотрим свойства антибактериальных производных -

сульфаниламидов. Структурной единицей сульфаниламидов является амид n-аминобензол- сульфоновой (сульфаниловой)

кислоты.

Сульфаниламиды впервые синтезированы в 1908 г., но только через 27 лет была установлена их терапевтическая

106

активность. В 1935 г. в опытах на мышах, зараженных гемолитическим стрептококком, было обнаружено химиотерапевтическое действие пронтозила (4-сульфамидо-2',4'-

диаминоазобензола) - красного стрептоцида:

За открытие антимикробного действия красного стрептоцида в 1939 г. венгерский ученый Г. Домагк получил Нобелевскую премию. Было установлено, что действие пронтозила обусловлено наличием в его молекуле амида сульфаниловой кислоты.

В этот же период в России было синтезировано около 80

соединений близкой структуры и подтверждено, что их химиотерапевтическое действие является частным случаем активности веществ с приведенной выше общей формулой.

Было показано, что замена NH2-группы в бензольном кольце на - СН3, - ОН, - С1, - СООН ведет к полной потере активности вещества. Активность сохраняется в случае заместителей: - CONH -, R=N -, NH -, (CH3)2N - и т.д., которые содержат замещенную аминогруппу.

Сульфаниламидные препараты обладают химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями,

некоторыми простейшими (возбудителями малярии,

токсоплазмоза), хламидиями. Сульфаниламидные препараты оказывают бактериостатическое действие. Их делят на группы в соответствии с продолжительностью действия:

107

которых определяется первичной ароматической аминогруппой и сульфаниламидной группой в пара - положении.

Основные свойства сульфаниламидов обусловлены ароматической аминогруппой и проявляются при растворении сульфаниламидов в кислотах с образованием солей.

Кислотные свойства обусловлены присутствием группы - SО2NH - (NHкислоты). Поэтому практически все сульфаниламиды хорошо растворимы в щелочах и могут быть получены в виде натриевых солей (норсульфазол-натрий,

сульфацил-натрий). Однако кислотные свойства выражены по-

разному: для стрептоцида рКа = 10,4, сульфацила рКа = 5.

Натриевые соли сульфаниламидов хорошо растворимы в воде. При этом вследствие гидролиза их водные растворы имеют щелочную реакцию. При оценке качества ЛС - растворов натриевых солей сульфаниламидов - определяют рН.

Повышенная щелочность может быть связана как с нарушением условий, так и с гидролизом солей. Например, в

препарате сульфацил-натрия требуемое значение щелочности должно находиться в пределах рН 7,5-8,3.

Сульфаниламиды, проявляющие кислотные свойства, не растворимы в воде, но растворимы в растворах щелочей. В

результате депротонирования образующиеся продукты вступают в реакции с катионами d-элементов - кислотами Льюиса.

Кислотные свойства сульфаниламидов используются при определении подлинности и количественном определении

(фталазол) по реакциям с солями металлов (CuSО4, СОС2,

109

AgNО3). Чаще всего используют реакцию с CuSО4. Определение проводят в присутствии щелочи, которую добавляют в строго эквивалентном количестве (во избежание образования гидроксида меди). Норсульфазол дает грязно-фиолетовую,

сульфадимезин - зеленую, переходящую в бурую; этазол -

травянисто-зеленую, переходящую в черную, а сульфацил натрия образует голубой осадок изменяющийся во времени по интенсивности.

Стрептоцид вследствие слабых кислотных свойств устойчивых комплексов с солями тяжелых металлов не образует.

Реакция гидролитического расщепления. Гидролиз сульфаниламидов протекает по сульфамидной группе.

При гидролизе фталазола происходит образование малорастворимого 2-аминотиазола, по температуре плавления которого определяют подлинность препарата.

Гидролитическое расщепление сульфацил-натрия также лежит в основе определения его подлинности. Сначала выделяют белый осадок сульфацила (Тпл = 181-185°С) при действии уксусной кислоты на сульфацил-натрий.

При растворении осадка в этаноле и добавлении концентрированной серной кислоты образуется этилацетат с характерным запахом:

Поэтому для стабилизации в препарат добавляют 1М раствор

NaOH до рН 7,5-8,5.

Реакции на ароматическую аминогруппу. Общим свойством ароматических аминов является способность к образованию

110