Фармацевтическая химия. Учебное пособие по специализации «Ветеринарная фармация» для студентов очной, заочной и очно-заочной (вечерней) формы образова
.pdfсолей диазония и азокрасителей. Препараты, у которых аминогруппа замещена радикалом (стрептоцид растворимый,
фталазол и др.), предварительно подвергают гидролизу кипячением в разведенной соляной кислоте в течение 1 -2 мин.
Полученный раствор дает реакцию на первичные ароматические амины.
Реакция образования соли диазония проводится с натрия нитритом в кислой среде. Ионы диазония, обладающие электрофильными свойствами, вступают с ароматическими соединениями в реакцию электрофильного замещения. Для проведения реакции используют щелочной раствор β-нафтола. В
результате образуется азокраситель вишнево-красного цвета.
Реакции окисления. Сульфаниламиды при окислении образуют окрашенные соединения. Окисление может происходить под действием кислорода воздуха, особенно в растворах. Например, появление желтой окраски раствора сульфацилнатрия свидетельствует об окислении препарата.
Степень окисления препаратов может быть оценена по эталонам цветности.
На способности окисляться основана реакция пиролиза сульфаниламидов, т.е. термическое разложение на воздухе. При этом кристаллические сульфаниламиды при нагревании образуют окрашенные плавы. При пиролизе стрептоцида образуется плав фиолетово-синего цвета с выделением аммиака; норсульфазол дает плав темно-бурого цвета с запахом сероводорода.
111
Количественное определение. На кислотно-основных свойствах сульфаниламидов базируются методики их количественного определения в препаратах. Часто для этого применяют метод титрования в различных неводных растворителях. В качестве титранта можно использовать 0,1М
раствор NaOH в смеси метанола и бензола.
В основе количественного определения некоторых сульфаниламидов лежит реакция диазотирования. Препарат растворяют в соляной кислоте и титруют 0,1М раствором нитрита натрия. В связи с низкой скоростью реакции образования соли диазония титрование следует проводить медленно. В
противном случае результаты будут завышены. Титрование проводят в присутствии бромида калия, который катализирует процесс диазотирования, а охлаждение (Т< 10°С) реакционной смеси предотвращает разложение соли диазония. Точку эквивалентности устанавливают потенциометрически (рабочий электрод платиновый, электрод сравнения - хлорсеребряный) или используя в качестве индикаторов: а) смесь тропеолина - 00
(дифенилоранж) или в сочетании его с метиленовым синим; б)
йодкрахмальную бумагу.
Лекарственные средства группы сульфаниламидов
Стрептоцид растворимый - Streptocidum solubile.
аминобензолсульфонамид метилсульфат натрия.
C12H14N4О2S. Белый кристаллический порошок, без запаха.
Хорошо растворим в воде. Практически не растворим в
112
органических растворителях. Легко растворим в воде,
практически нерастворим в спирте. Водный раствор (1:20) имеет рН между 8,0 и 9,5.
Синтетическое антибактериальное средство
(сульфаниламид).
Применяется при стрептококковых, менингококковых,
пневмококковых инфекциях, сепсисе, гонорее, заболеваниях,
вызванных кишечной палочкой. Быстро всасывается,
относительно малотоксичен. Необходимо обильное питье.
Таблетки по 0,25 и 0,5 г.
Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре.
Контрольные вопросы
1.Источники получения сульфаниламидов.
2.Определение подлинности и чистоты.
3.Сущность механизма противомикробного действия сульфаниламидов.
4.Как влияет растворимость сульфаниламидов на всасываемость их в организме животных.
5.Какие побочные действия оказывают сульфаниламиды?
6.При каких патологиях применяют препараты из групп сульфаниламидов.
7.Перечислите препарат сульфаниламидов короткого и длительного действия в организме.
8.Какие факторы влияют на эффективность сульфаниламидов.
113
9.С препаратами каких групп ХТС возможно сочетание сульфаниламиды?
10.Пути применения сульфаниламидов.
Рецепты
1.Собаке стрептоцид при ангине. Доза внутрь 0,5-1 г
однократно в сутки, в течение 3 дней.
2.Лошади 5%-ный стрептоцидовый линимент для лечения гнойной раны. Форма выпуска 30 г (туба).
3.Кошке 10%-ную стрептоцидовую мазь при ожоге. Форма выпуска 30 г (туба).
4.Корове при сепсисе норсульфазол натрий в виде 10%-го раствора 2 раза в день в течение 4 дней. Доза внутривенно 6-10 г.
Форма выпуска порошок.
5. Свинье этазол при бронхопневмонии. Доза внутрь 2-5 г 3-4
раза в сутки в течение 5 дней. Форма выпуска порошок и таблетки по 0,25 и 0,5 г.
6. Корове сульфантрол при тейляриозе. Доза внутривенно 3
мг на 1 кг массы животного в форме 10%-го раствора. Форма выпуска порошок.
7. Телятам-молочникам (5 голов) сульфален при колибактериозе. Доза внутрь 20-25 мг на 1 кг массы животного, 1
раз в сутки, повторно через 5 дней.
8. Свиньям (10 голов) фталазол при дизентерии. Доза внутрь
1-3 г 2 раза в сутки 3 дня. Форма выпуска порошок и таблетки по
0,5 г.
114
9. Овцам (5 голов) бактрим (бисептол) при пневмонии. Доза внутрь 125 мг на 1 кг массы животного 2 раза в сутки в течение 5
дней. Форма выпуска таблетки по 0,4 и 0,08 г.
10. Собаке ориприм при перитоните. Доза внутрь 1 г на 4 кг массы животного, 2 раза в сутки в течение 7 дней. Форма выпуска порошок.
11. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ВИТАМИНЫ ГРУППЫ В-В1
Цели: получение, определение подлинности и чистоты,
применение ЛС
Лекарственные вещества принадлежащие к группе витаминов. Витамины алифатического, алициклического и ароматического рядов.
Витамины - это органические вещества, являющиеся биологическими катализаторами химических реакций,
протекающих в живой клетке и участвующие в обмене веществ,
преимущественно - в составе ферментных систем
(энзимовитамины – как правило, водорастворимые вещества).
Кроме того, витамины могут выполнять сигнальные функции экзогенных прогормонов и гормонов (гормоновитамины - как правило жирорастворимые вещества). После открытия и изучения роли эндогенных окислителей и контролирующих их антиоксидантных факторов в организме стало ясно, что большая группа водо- и жирорастворимых витаминов взаимодействуют в
115
организме как антиоксидантная система. Витамины представляют собой низкомолекулярные органические соединения различной химической структуры, синтезированные,
главным образом, растениями, частично микроорганизмами. В
отдельных случаях витамины образуются в животных тканях в результате химических преобразований веществ, являющихся их предшественниками (провитаминами). Витамины человек или животные должны получать извне полностью или частично.
Классификация витаминов. Первоначально существовала буквенная классификация витаминов, т.е. по мере открытия отдельных витаминов их обозначали буквами латинского алфавита, а также классифицировали по их биологическому значению. Так витамин Е - токоферол (деторождение несущий),
С - антискорбутный. Была введена также классификация по физическим свойствам, согласно которой все витамины делились по их растворимости на две большие группы: водорастворимые и жирорастворимые. По действию в организме витамины можно разделить на энзимовитамины (В1, В2, РР, В6, В12, фолиевая кислота и др.), гормоновитамины (А, D2, D3), витамины – антиоксиданты (А, Е, С, липолиевая кислота).
Наиболее совершенной можно считать химическую классификацию, следуя которой, все витамины можно разделить на следующие группы:
I. Витамины алифатического ряда: кислота аскорбиновая
(витамин С), кислота пангамовая (витамина В15), кислота пантотеновая (витамина В3).
116
II. Витамины алициклического ряда: ретинолы (витамина группы А), кальциферолы (витамина группы D).
III. Витамины ароматического ряда: витамины группы К.
IV. Витамины гетероциклического ряда: токоферолы
(витамины группы Е), биофлавоноиды (витамин группы Р),
никотиновая кислота и ее амид (витамин группы РР),
пиридоксины (витамин группы В6), тиамины (витамин B1),
кислота фолиевая (витамин Вс), рибофлавин (витамин В2),
кобаламины (витамин группы В12).
Витамины пиримидинового ряда (тиамин)
Термин «витамин» (буквально «амин жизни») предложен Функом, выделившим фракцию из водного экстракта рисовых отрубей, обладающую выраженными основными свойствами
(1911-1912). В 1934 г. Вильяме из 1 т рисовых отрубей выделил несколько граммов витамина В12 а в 1936 г. доказал его строение.
Организм животных нуждается в поступлении витамина В1
(тиамина) извне с продуктами питания. Тиамин содержится в отрубях хлебных злаков (особенно в рисовых отрубях), дрожжах.
Тиамин, всасываясь из кишечника, фосфорилируется и превращается в тиамин-пирофосфат (дифосфат). В этой форме он является коферментом декарбоксилаз, участвующих в окислительном декарбоксилировании кетокислот
(пировиноградной, б-кето-глугаторовой).
Тиамин является двукислотным основанием и поэтому образует 2 рода солей - хлориды и гидрохлориды (бромиды и
117
гидробромиды). Фосфотиамин и кокарбоксилаза - сложные эфиры тиамина и фосфорной кислоты, т.е. коферменты.
Эти препараты - белые порошки с характерным запахом,
хорошо растворимы в воде, имеют кислую реакцию среды (как соли слабых органических оснований с сильными минеральными кислотами).
Бенфотиамин - синтетический лекарственный препарат,
близкий по строению к тиамину и его коферментным формам. В
отличие от препаратов-предшественников практически нерастворим в воде.
Реакции подлинности. Тиамин и его производные принадлежат к очень неустойчивым соединениям витаминов.
Так, тиамин под действием кислорода воздуха превращается в тиохром и тиаминдисульфид.
Разрушение тиамина вызывают также восстановители,
сильно кислая или щелочная среда, свет (особенно УФ-лучи),
повышение температуры. В растворах тиамина значение рН не должно превышать 4. За пределами оптимальной области рН повышение температуры больше способствует разложению препарата, чем присутствие кислорода.
Реакции подлинности. Специфическая общегрупповая реакция подлинности тиамина и его препаратов - образование тиохрома. Сущность испытания заключается в постепенном окислении тиамина в щелочной среде (всего затрачивается 3
эквивалента щелочи) с образованием трицикличе-ского производного тиамина (тиохрома), способного давать синюю
118
флюоресценцию в среде бутанола или изоамилового спирта при УФ -облучении.
Реакция идет в несколько стадий. На 1-й стадии происходит частичная нейтрализация препарата как соли галогеноводородной кислоты (1-й эквивалент щелочи):
На 2-й стадии образовавшийся тиамина хлорид нейтрализуется (2-м эквивалентом щелочи) как соль четвертичного аммониевого основания до тиамина гидроксида.
Образовавшийся тиамина гидроксид изомеризуется в псевдооснование тиамина.
При действии 3-го эквивалента щелочи происходит раскрытие тиазолового кольца с образованием тиольной формы тиамина, которая при дегидратации превращается в циклическую форму тиаминтиола. Окисление последнего приводит к образованию тиохрома:
Тиохром образуют также фосфотиамин и кокарбоксилазу, но не бенфотиамин.
Как соли азотистых оснований препараты тиамина взаимодействуют с общеалкалоидными осадительными реактивами (реактивы Вагнера, Драгендорфа, Майера,
гетерополикислотами - кремневоль-фрамовой, пикриновой,
танином и др.) с образованием характерно окрашенных осадков.
Методы количественного определения. Химическая структура лекарственных веществ, производных витамина В1,
позволяет применить различные методы их химического и физико-химического количественного определения:
119
-кислотно-основное титрование (в водной и неводной средах);
-осадительное титрование (аргентометрия);
-физико-химические методики (спектрофотометрические,
ФЭК, нефелометрические);
- гравиметрия.
Тиамина бромид количественно определяют гравиметрически в виде комплекса препарата с кремневольфрамовой кислотой.
Для количественного определения тиамина бромида применяют также аргентометрическую методику. Определение проводят в 4 стадии. На 1-й стадии осуществляют нейтрализацию тиамина бромида как NНкислоты 0,1 М раствором натрия гидроксида.
Далее (2-я стадия) готовят индикатор - железа (III) тиоцианат.
Для этого к определенному объему 0,1М раствора аммония тиоцианата добавляют раствор железоаммониевых квасцов.
На 3-й стадии сумму бромидов оттитровывают 0,1М
раствором серебра нитрата.
На заключительной, 4-й стадии оттитровывают полученный на 2-й стадии железа (III) тиоцианат 0,1 М раствором серебра нитрата.
Объем 0,1 М раствора серебра нитрата, пошедшего на титрование непосредственно тиамина бромида, рассчитывают по разнице между общим объемом титранта и объемами растворов натрия гидроксида и аммония тиоцианата.
120