Фармацевтическая химия. Учебное пособие по специализации «Ветеринарная фармация» для студентов очной, заочной и очно-заочной (вечерней) формы образова

разовая доза внутрь (как рвотное) 0,5 г однократно в виде 1%

раствора. Хранение: по списку Б. В хорошо укупоренной таре.

Лекарственные препараты цинка

(d – элементы II группы)

Цинка окись - Zincum oxydatum, ZnO 81,37

В среднем животное поглощает 10-15 мг цинка в день.

Несмотря на то, что цинк всасывается плохо, его концентрация в тканях относительно высока, причем этот металл играет важную роль в активации многих ферментов. Общее содержание цинка в организме человека массой 70 кг составляет 1,4-2,3 г. Типичная концентрация катионов Zn2+ в тканях равна 0,3-0,5 ммоль;

особенно высокая концентрация (15 ммоль) обнаружена в предстательной железе. Таким образом, цинк принадлежит к числу микроэлементов. Предполагают, что цинку в животном организме принадлежит не меньшая роль, чем железу.

Ионы цинка необходимы также для функционирования термолизина, дипептидазы, щелочной фосфатазы, РНК-

полимераз, ДНК-полимераз, карбоангидразы, альдолаз,

некоторых алкогольдегидрогеназ и супероксиддисмутазы.

Известно, что цинк связывается с гексамерами инсулина.

Белок, называемый металлотионеин, присутствующий во всех живых тканях, связывает ионы многих металлов, но в особенности Zn2+.

Ионы цинка в ферментах могут быть заменены ионами Мn2+,

Со2+ и другими без существенного снижения каталитической

61

активности. С точки зрения проблем, возникающих в связи с питанием, следует иметь в виду, что с цинком конкурируют ионы Си + и очень токсичный Cd2+.

Применение соединений цинка в ветеринарии главным образом основано на том, что цинк, как и некоторые другие тяжелые металлы, дает соединения с белками - альбуминаты,

которые оказывают действие от слабовяжущего до резко прижигающего. Нерастворимые альбуминаты обычно образуют пленку на тканевой поверхности и таким образом способствуют заживлению ткани.

Соединения цинка в больших дозах токсичны; при местном применении они могут быть использованы в качестве вяжущих и прижигающих средств. При введении внутрь соединения цинка могут вызвать рвоту.

Установлено, что цинк является металлом - антиоксидантом и проявляет синергетический эффект с природным антиоксидантом - витамином Е.

Фармакопейными препаратами цинка являются: цинка окись и цинка сульфат. В настоящее время в России зарегистрированы также «Цинка аспартат» (синоним «Оксирич»; используется при хронической легочной недостаточности, таблетки внутрь), «Цинка глюконат» (антисептическое средство при воспалительных заболеваниях рта и глотки, применяется в виде пастилок), «Цинка пиритионат» (синоним «Скин-кап», аэрозоль,

крем, шампунь - для лечения дерматитов различного генеза).

62

Цинка сульфат применялся в ветеринарии издавна под названием белого купороса. Такое название объясняется тем, что эта соль бесцветна в отличие от медного и железного купороса.

Цинка окись ZnO. Получение. Известны несколько способов получения цинка оксида, например, прокаливание цинкового шпата: ZnCO3 → ZnO + СO2; прокаливание свежеосажденного цинка карбоната основного: 2ZnCO3 • 3Zn(OH)2 → 3H2O + 2СO2 + 5ZnO.

Определение подлинности. Препарат цинка окись предварительно растворяют либо в кислоте, либо в щелочи:

ZnO + 2NaOH + Н2O → Na2[Zn(OH)4] ZnO + 2НС1 → ZnCl2 + H2O

В избытке раствора аммиака цинка оксид образует комплексный аммиакат цинка: ZnO + 4NH3 + Н2O → [Zn(NH3)4](OH)2

Характерной реакцией на Zn2+ является реакция с сульфид-

ионом S2. В отличие от солей других тяжелых металлов сульфид натрия в кислой среде (рН > 2) осаждает из растворов солей цинка сульфид ZnS белого цвета:

ZnSO4 + Na2S → ZnSl + Na2SO4

Сульфид цинка нерастворим в уксусной кислоте, но легко растворим в сильных минеральных кислотах (рН < 2).

Характерно также изменение цвета цинка оксида при прокаливании. При высокой температуре препарат приобретает желтую окраску, а при охлаждении - белую.

63

Для открытия цинка ГФ рекомендует также реакцию с раствором ферроцианида калия; при этом выпадает светло-

желтый кристаллический осадок двойной соли, нерастворимый в кислотах, но растворимый в щелочах:

3ZnSO4 + 2K4[Fe(CN)6] → K2Zn3[Fe(CN)6]2 + 3K2SO4

Специфичной реакцией на цинк во всех его соединениях является реакция образования зелени, которую получают или прокаливанием совместно осажденных гидроксокарбонатов или спеканием оксидов:

Если содержание СоО превышает 70%, то образуется смесь не зеленого, а розового цвета.

Испытания на чистоту. Регламентируется отсутствие примесей карбонатов и нерастворимых веществ (используется разведенная соляная кислота), железа, меди, алюминия

(добавление аммиака), свинца. Допускается примесь мышьяка в препарате не более 0,0002%.

При проверке доброкачественности ZnO особенно следует обращать внимание на примесь свинца, который часто содержится в продажном препарате. Кроме реакции с Na2S или

(NH4)2S, позволяющей обнаружить не только свинец, но и другие тяжелые металлы, по ГФ проводят другую контрольную реакцию

- получение нерастворимого в уксусной кислоте желтого хромата свинца.

Количественное определение. Цинка оксид в препарате определяют комплексонометрически в аммиачном буферном

64

растворе с индикатором кислотным хром черным специальным

(фармакопейный метод).

Цинка сульфат ZnSO4 - 7Н2О

Получение. Цинка сульфат получают растворением цинка или его оксида в разбавленной серной кислоте:

Zn + H2SO4 → ZnSO4 + Н2↑ ZnO + H2SO4 → ZnSO4 + Н2O

Подлинность. Подлинность препарата подтверждается реакциями, указанными для оксида цинка, и реакциями для сульфат-ионов.

Испытания на чистоту. Содержание хлоридов не должно превышать 0,005%. Нитраты (с дифениламином), алюминий,

железо, медь (раствор аммиака), другие тяжелые металлы (натрия сульфид), магний и кальций (натрия фосфат с аммиачным раствором препарата) должны отсутствовать. При испытании на мышьяк его содержание не должно превышать 14%.

Количественное определение. Содержание ZnSO4 в

препарате может быть определено тем же методом, что описан для цинка окиси: 1 мл раствора трилона Б концентрацией 0,05

моль/л соответствует 0,01438 г ZnS04 - 7H2O, которого в препарате должно быть не менее 99,5 и не более 101,0 %.

Можно применять и йодометрический метод, основанный на восстановлении феррицианида калия до феррицианида с использованием в качестве восстановителя йодида калия.

Последний, реагируя с ионом цинка, образует нерастворимую комплексную соль светло-желтого цвета.

65

Избыток йода титруют тиосульфатом.

Применение. Антисептическое, вяжущее,

иммуномодулирующее средство. Применяют при конъюнктивите, ларингите, уретрите, вагините (0,1-0,5%

растворы). Применяют внутрь при дефиците цинка в организме

(физиологическая потребность 10-15 мг/сут), гипогонадизме,

облысении, церебральном параличе, заболеваниях печени,

сахарном диабете, болезни Вильсона - Коновалова (антагонист меди). При приеме внутрь с лечебной целью: 20-50 мг 2-3 раза в день. В качестве рвотного средства 100-300 мг однократно.

Таблетки, капсулы, глазные капли (0,25% раствор - ВФ). «Цинкит» (Германия) - 1 драже или 1 шипучая таблетка содержит

44 мг ZnSO4 (10 мг Zn). В виде комбинированного препарата (с

борной кислотой) используется при конъюнктивитах: 1-2 капли в пораженный глаз. Хранение: по списку Б. В хорошо укупоренной таре.

Лекарственные средства железа

(d - элементы VIII группы)

Железо широко распространено в природе. Так, в обычных почвах его содержание достигает 4%. Функции железа в организме многочисленны и разнообразны. При общем содержании железа в организме животного 3-5 г, 70%.

В тканях животных, а также в зеленых растениях и грибах значительная часть железа находится в форме ферритина -

высокомолекулярного красновато-коричневого водорастворимого белка. Ферритин является депонирующим

66

белком Fe(III) в связанном и нетоксичном состоянии, легко пригодном для использования. Содержание железа в ферритине составляет 17-23%. Оно сосредоточено в центре структуры в форме гидратированного гидроксида, заполняя пространство диаметром 7 нм. Сердцевина молекулы легко различима с помощью электронной микроскопии. Плотная масса гидроксида окружена белковой оболочкой. Молекулярная масса ферритина равна 445 ООО а.е.м.

Другой депонирующий железо белок - гемосидерин,

содержится в печени.

В среднем суточный рацион животных содержит около 15 мг железа; из них всасывается около 1 мг. Обычно этого достаточно,

чтобы компенсировать небольшие потери железа, в основном с желчью. Механизм, обеспечивающий выведение из организма избыточных количеств железа, не установлен; содержание железа регулируется только уровнем его поступления в организм. Этот уровень повышается у самок во время беременности. Избыточное количество железа проявляет токсические свойства.

Механизм регуляции всасывания железа пока до конца не ясен. Установлено, что, попав в организм, Fe(III) образует комплекс с трансферрином - белком с молекулярной массой

80000 а.е.м.

Железо связывающие белки, находящиеся в жидких средах организма, иногда объединяют в общую группу с общим названием сидерофилины.

67

Для переноса железа из трансферрина в гем, находящийся в предшественниках эритроцитов, образующихся в костном мозге,

Fe (III) восстанавливается до Fe (II). Механизмы этих процессов не установлены, но известно, что в роли восстановителей могут выступать аскорбиновая кислота или глутатион. В результате ежесуточного разрушения 9 млрд. эритроцитов освобождаются

20-25 мг железа, которое почти полностью снова используется или резервируется в организме.

Получение. Восстановленное железо получают электролизом водных растворов солей железа (II) при нагревании электролита; восстановлением его соединений газообразным водородом или оксидом углерода(II), а также разложением пентакарбонила Fe (CO)s:

FeCl2 → 90С Fe + Cl2

Fe2O3 + ЗН2 → 2Fe + ЗН2O Fe2O3 + ЗСО → 2Fe + ЗСO2 [Fe(CO)5] → Fe + 5СО

Определение подлинности. Железо восстановленное после растворения в соляной кислоте дает с раствором калия гексацианоферрата (III) осадок темно-синего цвета (турнбулева синь):

Лекарственные средства «d-элементов VIII группы Периодической системы элементов

Fe + 2НС1 → FeCl2 + Н2↑

FeCl2 + K3[Fe(CN)6] → 2КС1 + KFeFe(CN)6↓

68

Из неофицинальных реакций наиболее чувствительным реактивом на Fe2+ является спиртовой раствор диметилглиоксима

(реактив Чугаева), который образует с солями железа (II)

внутрикомплексное соединение кроваво-красного цвета:

В образующемся диметилоксилате железа связи железа с азотом имитируют структуру гема.

Испытания на чистоту. Железо, применяемое в ветеринарии, должно быть свободно от примесей сульфидов,

хлоридов, меди, мышьяка. Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,01%. Для определения этих примесей препарат железа обрабатывают соляной кислотой и используют соответствующие фармакопейные реакции.

Количественное определение. Для определения содержания железа в препарате используют способность Fe(II) окисляться до

Fe(III). Для этого применяют один из окислительно-

восстановительных методов - перманганатометрию.

Пробу препарата железа восстановленного растворяют в серной кислоте при нагревании и после охлаждения раствора титруют раствором КМпО4 концентрацией с (1/5КМn04) = 0,1

моль/л до неисчезающей розовой окраски:

Fe + H2SO4 → FeSO4 + Н2↑

10FeSO4 + 2KMnO4 + 8H2SO4 → K2SO4 + 2MnSO4 + 5Fe2(SO4)3 + 8H2O

Согласно ГФ, содержание чистого железа в препарате

должно быть не менее 99,0%.

Железа (II) сульфат FeS04 7НгО

69

Получение. Препарат получают, растворяя восстановленное железо в 25-30% растворе серной кислоты, при нагревании до

80°С в атмосфере углекислого газа:

Fe + H2SO4 → FeSO4 + Н2↑

Раствор упаривают без доступа воздуха до выпадения кристаллов, которые сушат при 30 oС.

Определение подлинности. Катион железа (II) можно обнаружить с помощью различных реакций. ГФ рекомендует для этого реакцию образования синего осадка гексацианоферрата(ΙΙΙ)

калия:

FeCl2 + K3[Fe(CN)6] → 2КС1 + KFeFe(CN)6↓

Осадок нерастворим в минеральных кислотах.

Соли железа(ΙΙ) образуют с сульфид-ионом черный осадок,

растворимый в соляной кислоте:

- FeSi

Сульфат-ион определяют по реакции с раствором хлорида бария.

Испытания на чистоту. Недопустимой примесью является примесь солей меди. При определении Сu2+ к раствору препарата добавляют раствор аммиака. В присутствии примеси солей меди раствор окрашивается в темно-синий цвет за счет образования комплексного аммиаката меди:

При этих испытаниях образуется белый, с зеленоватым оттенком осадок гидроксида железа(II), который постепенно приобретает бурую окраску вследствие окисления железа(ΙΙ) в

железо(III):

70