Пульмонология. Редкие заболевания и синдромы (клинические разборы). Учебное пособие

Для лечения ИФА используют ряд препаратов: 1. Базисная терапия.

•глюкокортикостероиды;

•пеницилламин;

•цитостатики (азатиоприн, циклофосфан). 2. Дополнительные способы лечения.

•альдактон;

•антиоксиданты;

•экстракорпоральные методы (гемосорбция, плазмаферез);

•другие средства (анаболики, препараты магния, кальция, сосудистые протекторы и т.д.).

Основной группой лекарственных средств для лечения ИФА являются глюкокортикостероиды. Лечение целесообразно начинать с 0,5–1,0 мг/кг преднизолона, максимально до 60 мг/сут. Через 10–14 дней начинают снижение до поддерживающей дозы 5–10 мг/сут. Лечение поддерживающими дозами продолжают не менее 1,5–2 лет, иногда пожизненно. При рецидивах дозу гормонов повышают.

Пеницилламин угнетает функцию Т-лимфоцитов и подавляет биосинтез коллагена. При остром течении ИФА начинают с дозы 300 мг/сут., которую назначают однократно натощак. Через 1 неделю при хорошей переносимости дозу повышают до 600 мг/сут., а еще через неделю — до 900 мг/сут. Затем дозу постепенно снижают до поддерживающей 150–300 мг/сут. Лечение в такой дозе продолжают не менее 6–18 месяцев. При хроническом течении на протяжении 3–5 месяцев назначают пеницилламин по 300 мг/сут., а затем еще 1–1,5 года по 150 мг/сут.

Цитостатики, помимо угнетающего действия на иммунную систему, бло-

кируют метаболизм нуклеиновых кислот и белков и могут тормозить пролиферацию фибробластов. Азатиоприн назначают в дозе 150 мг/сут. в течение 1– 2 месяцев, затем по 100 мг/сут. 2–3 месяца, поддерживающую дозу 50 мг/сут. назначают на протяжении 6–12 месяцев. Метатрексат назначают в дозе от 2,5 до 7,5 мг/сут. У больных, толерантных к кортикостероидам, часто назначают циклофосфан. Ежедневная доза циклофосфана может достигать 2 мг/кг в день, но не более 150 мг.

На стадии интерстициального отека целесообразно использовать глюкокортикостероиды, при необходимости в сочетании с цитостатиками. На стадии альвеолита необходимо назначение пеницилламина на фоне продолжающейся

11

терапии кортикостероидами или цитостатиками. При интерстициальном фиброзе показано лечение тремя базисными препаратами.

Одним из перспективных направлений лечения ИФА является применение простагландина Е1 (алпростадил, вазапростан).

Клинический пример

Больной К., 60 лет, преподаватель вуза, поступил в отделение пульмонологии ООКБ 1 ноября 2007 г. При поступлении беспокоила одышка, возникающая при физической нагрузке (подъем по лестнице на 3–4-й этаж), малопродуктивный кашель, снижение аппетита.

Больным себя считает с апреля 2006 г.: после перенесенного ОРВИ стал отмечать одышку при физической нагрузке. По этому поводу к врачу не обращался. В июле 2007 г. у пациента возникла двусторонняя паховая грыжа, в связи с чем было рекомендовано оперативное лечение. При плановом предоперационном обследовании на флюорограмме легких был обнаружен диссеминированный процесс в легких. Для дообследования больной был направлен в Орловский противотуберкулезный диспансер, где находился с июля по сентябрь 2007 г. Во время нахождения в ОПТД была проведена пробная терапия противотуберкулезными препаратами, без видимого клинического эффекта. Диагноз туберкулеза был отвергнут

всвязи с отсутствием эффекта противотуберкулезной терапии, отсутствием микобактерий туберкулеза в мокроте больного, возникло подозрение на развитие саркоидоза легких. В сентябре 2007 г. была проведена видеоторакотомия справа с биопсией легких. Биоптат исследован в ЦНИИ Туберкулеза: на препаратах участки значительно деформированной легочной ткани за счет массивного фиброза вокруг сосудов, бронхов и межальвеолярных перегородок;

водних участках преобладают фиброателектазы, в других — эмфизема; имеются признаки гипертонии малого круга кровообращения и полнокровия сосудистой сети; в просвете отдельных альвеол — скопления альвеолярных макрофагов со светлой цитоплазмой; отмечается недоразвитие мелких бронхов и в некоторых участках — избыточная пролиферация кубического эпителия; отдельные бронхи с резко утолщенной фиброзированной стенкой; гипертрофией гладких мышц, слущенным эпителием; встречаются отдельные лимфоидные скопления по ходу лимфатических сосудов; альвеолярные перегородки с умеренной лимфоидной инфильтрацией с примесью нейтрофилов и эозинофилов. Заключение: фиброзирующий альвеолит с признаками гипертонии малого круга кровообращения на фоне порока развития легкого. В начале ноября 2007 г. был госпитализирован в пульмонологическое отделение для коррекции терапии.

Из анамнеза жизни удалось выяснить, что на протяжении всей жизни у пациента отмечались частые ОРВИ, в 1995 г. перенес правостороннюю пневмонию. Страдает артериальной гипертонией, регулярно принимает диротон. В детстве перенес оперативное вмешательство на правом бедре по поводу осколочного ранения, проводилась аппендэктомия. Аллергоанамнез отягощен: отмечалась крапивница и отек Квинке на ампициллин. Наследственность отягощена по сердечно-сосудистой патологии. Курит около 42 лет, ежедневно выкуривает до 10–12 сигарет.

При объективном обследовании больной астенического телосложения, кожные покровы обычной окраски, чистые. В левой и правой паховой области пальпируются грыже-

12

видные выпячивания, безболезненные, содержимое свободно вправляется в брюшную полость. Перкуторно — легочный звук с коробочным оттенком. Дыхание над всей поверхностью легких ослабленное везикулярное, в нижних отделах легких выслушиваются единичные крепитирующие хрипы. ЧДД 18 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС 92 в мин, АД 140/80 мм рт. ст. Патологии со стороны других органов и систем не выявлено.

Во время нахождении в стационаре проведено комплексное обследование пациента. В общем анализе крови отмечалось повышение СОЭ до 20 мм/ч. Общий анализ мочи, биохимический анализ крови без патологии. В общем анализе мокроты обнаружено незначительное количество лейкоцитов и эпителиальных клеток. Анализ мокроты на БК отрицательный. ЭКГ — ранняя реполяризация желудочков. При проведении спирографии выявлено легкое нарушение ФВД по рестриктивному типу. На рентгенограмме легких: легочный рисунок деформирован, мелкоячеистой структуры с двух сторон, преимущественно в верхних долях; корни малоструктурны, расширены, уплотнены. Проведена аксиальная компьютерная томография легких: в верхушках легких определяются выраженные фиброзные изменения с наличием множественных полостей (булл), расположенных преимущественно в субплевральных отделах. Помимо этого, в ткани легких с двух сторон определяются очаговые изменения и уплотнения интерстиция, преимущественно в верхних долях и задних отделах нижних долей легких. Справа — локальное утолщение костальной плевры. Заключение: интерстициальный процесс в легких — фиброзирующий альвеолит.

Проведена терапия: преднизолон 30 мг/сут. per os, ингаляции атровента, антибиотикотерапия (ципрофлоксацин), витамин Е, в/м инъекции ретаболила.

При выписке рекомендовано продолжить прием преднизолона, с последующим снижением дозы до 10 мг/сут., прием купренила по схеме с последующим снижением до поддерживающей дозы 150 мг/сут., инъекции ретаболила.

13

2. САРКОИДОЗ

Саркоидоз (болезнь Бенье — Бека — Шаумана) — системное заболе-

вание, характеризующееся формированием в различных органах эпителиоидноклеточных гранулем без казеозного некроза.

Эпидемиология

Максимальная частота встречаемости саркоидоза составляет 40 на 100 000 общей популяции. Чаще всего саркоидоз встречается среди жителей Скандинавии и афроамериканцев. Из всех локализаций чаще всего встречается поражение внутригрудных лимфатических узлов, легочного интерстиция, печени и кожи. Легкие при саркоидозе поражаются в 90–95 % случаев (И.Ю. Визель, А.А. Визель, 2014).

Этиология и патогенез

Сходство морфологических изменений при саркоидозе и туберкулезе заставляло обсуждать этиологическую связь этих заболеваний. Несмотря на то, что не удалось культивировать Mycobacteria tuberculosis из материала лимфатических узлов больных саркоидозом, до сих пор представляет интерес взаимоотношения микобактериальной инфекции и саркоидоза, описываемые как «удар с последующим бегством». Согласно этой концепции, Mycobacteria tuberculosis, индуцировав свойственную саркоидозу форму гранулематозного воспаления, в дальнейшем исчезает из организма, и заболевание продолжает прогрессировать

вотсутствие инфекционного агента.

Вкачестве аргумента в пользу инфекционного происхождения саркоидоза рассматривают случаи «передачи» саркоидоза при пересадке сердца и костного мозга. Среди возможных «возбудителей» рассматривают вирус простого герпеса и вирус герпеса типа 8, хотя их роль не доказана.

Вкачестве этиологических факторов саркоидоза обсуждалась роль различных поллютантов и видов пыли. Так, большую по сравнению с другими странами распространенность саркоидоза в Скандинавии пытались объяснить значительным количеством пихтовых лесов в этом регионе. В качестве возможных причин называли контакт с цирконием, глиноземом. Однако достоверно выделить экзогенные этиологические факторы не удалось.

Обсуждалась связь развития саркоидоза с воздействием лекарственных препаратов. Описано развитие саркоидоза у больных хроническим гепатитом С,

14

получавшим интерферон-α; описан случай развития саркоидоза у женщины после инъекций гиалуроновой кислоты с косметической целью; нарастание активности саркоидоза отмечалось после инъекций интерлейкина-2.

Вразвитии болезни большую роль играют генетические факторы.

Внастоящее время распространена точка зрения, что саркоидоз, как и другие формы сходного с ним гранулематозного воспаления, развивается у генетически предрасположенных лиц и является особым вариантом ответа на антигенную стимуляцию.

Саркоидоз рассматривают как иммунное заболевание, возникающее в ответ на воздействие неизвестного этиологического фактора. В определенной степени патогенез саркоидоза сходен с патогенезом идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Вответ на воздействие этиологического фактора развивается скопление в альвеолах, интерстиции легких альвеолярных макрофагов и иммунокомпетентных клеток. Избыточная активация резидентных легочных макрофагов с приобретением ими способности продуцировать воспалительные хемокины, интерлейкины и факторы роста рассматривается в качестве одного из ведущих звеньев патогенеза саркоидоза.

Клиника

Нередко саркоидоз длительное время остается бессимптомным и обнаруживается случайно. В целом на догоспитальном этапе саркоидоз не диагностируется примерно у трети пациентов.

Клинические проявления включают в себя общие симптомы (лихорадка, потеря массы тела, астенический синдром) и симптомы, свойственные поражению того или иного органа.

Свойственные саркоидозу общие симптомы зачастую обуславливают ошибочную диагностику туберкулеза, ревматизма, болезни Шегрена, злокачественных опухолей и других заболеваний на догоспитальном этапе.

Поражение легких, как правило, начинается с вовлечения внутригрудных лимфатических узлов, а в дальнейшем изменения затрагивают легочный интерстиций.

В зависимости от уровня поражения различают:

1.Саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов.

2.Саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов + инфильтраты в легочной паренхиме.

3.Саркоидоз легких без внутригрудной лимфаденопатии.

15

4.Распространенное поражение легочной паренхимы в сочетании с единичными поражениями других органов.

5.Генерализованный саркоидоз с поражением многих органов.

Внастоящее время также распространена рентгенологическая классификация саркоидоза легких и внутригрудных лимфатических узлов:

I — Изолированное увеличение внутригрудных лимфатических узлов.

II — Сочетанное поражение внутригрудных лимфатических узлов и легких: II А — Усиление легочного рисунка, сетчатая его деформация (избыточ-

ный, петлистый рисунок в прикорневых и нижних отделах легких.

II Б — Распространенные двусторонние мелкоочаговые тени в легких (милиарного типа).

II В — Распространенные двусторонние среднеочаговые тени (диаметром 3–5 мм) в легких.

II Г — Распространенные двусторонние крупноочаговые тени (диаметром 9 мм и более) в легких.

III — Сочетание лимфаденопатии средостения с выраженным распространенным фиброзом и крупными образованиями сливного типа:

III А — в нижних отделах легких.

III Б — в верхних и средних отделах легких.

Взависимости от характера течения заболевания выделяют: абортивное течение, замедленное течение, медленно прогрессирующее течение, хроническое течение без выраженных признаков регрессии или прогрессирования.

Взависимости от активности процесса различают: активную фазу, фазу регрессии и фазу стабильности.

1 и 2 клинические варианты саркоидоза могут быть практически бессимптомными: возможны внелегочные проявления (узловатая эритема, артралгии, сухой синдром), но типичные жалобы (одышка, кашель) часто отсутствуют. При выраженном вовлечении в процесс легочного интерстиция появляются признаки дыхательной недостаточности, чаще с преобладанием рестриктивного компонента, боли в грудной клетке. При развитии саркоидного альвеолита аускультативно можно обнаружить зоны крепитации. Возможно поражение плевры, которое редко проявляется клинически.

Билатеральная внутригрудная лимфаденопатия — одно из самых характерных проявлений саркоидоза, хотя при данном заболевании могут вовлекаться и периферические лимфатические узлы других групп.

16

Бессимптомное начало саркоидоза наблюдается примерно у 10–15 (по некоторым данным у 40 %) больных (И.Ю. Визель, А.А. Визель, 2014). В таких случаях саркоидоз выявляется случайно при профилактическом обследовании.

Постепенное начало заболевания наблюдается приблизительно у 50–60 % больных. При этом пациентов беспокоит общая слабость, утомляемость, снижение работоспособности, потливость. Часто отмечается сухой или малопродуктивный кашель, иногда беспокоят боли в грудной клетке. По мере прогрессирования заболевания присоединяется одышка. Каких-либо характерных объективных данных обнаружить, как правило, не удается. При аускультации у некоторых больных можно выслушать жесткое везикулярное дыхание и сухие хрипы (Окороков А.Н., 2005).

Острое начало саркоидоза наблюдается у 10–20 % больных (И.Ю. Визель, А.А. Визель, 2014). Для острой формы характерно кратковременное (4–6 дней) повышение температуры, мигрирующие артралгии преимущественно в крупных суставах, одышка, боли в грудной клетке, сухой кашель, снижение массы тела, увеличение периферических лимфоузлов (примерно у половины больных), лимфаденопатия средостения, узловатая эритема. При аускультации выслушиваются сухие хрипы.

Выделяют особые клинические варианты течения саркоидоза. Вариант Хеерфордта — Вальденстрема — сочетание увеита, паротита, лимфаденопатии средостения, лихорадки и пареза лицевого нерва. Вариант Лефгрена — лихорадка, артралгии, увеличением внутригрудных лимфатических узлов в сочетании с узловатой эритемой (встречается преимущественно у женщин до 30 лет).

При саркоидозе возможны различные варианты специфического саркоидного поражения кожи: макулопапулезные высыпания, ознобленная волчанка (lupus pernio), феномен «оживших рубцов», подкожный саркоид Дарье — Русси (плотные безболезненные узлы в подкожной клетчатке в диаметре от 1 до 3 см). Следует отметить, что специфическое саркоидное поражение кожи всегда отражает хронизацию заболевания.

Одно из самых частых внелегочных проявлений саркоидоза — вовлечение печени. Чаще всего выявляют лабораторные признаки синдрома холестаза, гепатомегалию, несколько реже — синдром цитолиза.

При саркоидозе может поражаться околоушная слюнная железа, что проявляется ее увеличением и болезненностью.

Поражение селезенки обнаруживают не более чем у 6 % больных саркоидозом, наиболее частым клиническим проявлением его считают спленомегалию, практически в четыре раза реже могут встречаться цитопении.

17

Частота поражения миокарда при саркоидозе составляет 20–25 %, однако чаще всего он протекает бессимптомно (А.Н. Окороков, 2005). Клинически саркоидозное поражение миокарда чаще всего проявляется развитием аритмий. Имеются единичные сообщения о поражениях клапанов сердца при саркоидозе. Возможно развитие саркоидозного перикардита.

Саркоидоз может вовлекать любые структуры почечной ткани. Наиболее частая форма поражения почек при саркоидозе — саркоидный гранулематозный тубулоинтерстициальный нефрит. Гиперкальциемическая нефропатия составляет не менее половины случаев «почечного» саркоидоза, возможен нефролитиаз. Вовлечение почечных клубочков встречается нечасто.

При поражении нервной системы наиболее часто наблюдается периферическая нейропатия. Могут встречаться и мононевриты отдельных нервов. Описано развитие саркоидозного менингита, поражение спинного мозга с развитием парезов двигательной мускулатуры, поражение зрительных нервов.

Поражение костей наблюдается примерно у 5 % больных (А.Н. Окороков, 2005). Клинически оно может проявляться неинтенсивными болями в костях. Значительно чаще поражение костей выявляется рентгенологически: множественные очаги разрежения в костной ткани (преимущественно в фалангах кистей, реже — в костях черепа, позвонках, длинных трубчатых костях).

У 1/4 больных наблюдается поражение глаз, проявляющееся развитием переднего и заднего увеита, конъюнктивита, помутнения роговицы, развитием катаракты, глаукомы.

Оценка активности саркоидоза: в пользу активности саркоидоза свидетельствуют прежде всего неспецифические клинические феномены (лихорадка, узловатая эритема, артралгии, сухой синдром, повышение СОЭ), вовлечение новых органов-мишеней. Идентифицированы клинические признаки саркоидоза, характеризующие его активность: узловатая эритема, артралгии, специфическое саркоидное поражение кожи, гепатомегалия, спленомегалия. Более точно описать активность болезни позволяют параклинические маркеры активности саркоидоза: увеличение сывороточной активности ангиотензин превращающего фермента, гиперкальциурия, гиперкальциемия, рост сывороточной концентрации рецепторов к интерлейкину-2, увеличение уровня интерферона-γ. Активность саркоидоза также отражает интенсивность накопления цитрата 67Ga.

Общепринятым маркером благоприятного прогноза считают острое начало заболевание.

18

Степень выраженности поражения легких в момент диагностики саркоидоза указывает на вероятность стабилизации и разрешения заболевания: она максимальна на I–II стадиях.

К прогрессированию заболевания предрасполагают пожилой возраст дебюта, наличие специфического гранулематозного поражения кожи, нервной системы и костей.

Диагностика

Вобщем анализе крови могут обнаруживаться повышение СОЭ, лейкоцитоз, лимфопения, моноцитоз.

Вбиохимическом анализе крови возможно повышение С-реактивного белка, сиаловой кислоты, гиперкальциемия. При вовлечении в процесс печени могут обнаруживаться маркеры цитолиза или холестаза. В случае нарушения функции почек можно выявить повышение уровня сывороточного креатинина. Примерно у 15–20 % больных увеличено содержания кальция в крови. Отмечается повышение содержания ангиотензинпревращающего фермента.

При оценке иммунологического статуса отмечалось повышение уровня Ig G, Ig M, появление циркулирующих иммунных комплексов и различных аутоантител, наряду со снижением количества Т-хелперов.

С целью диагностики саркоидоза была предложена проба Квейма: стандартный саркоидный антиген вводится внутрикожно в область предплечья (0,15–0,2 мл), и через 3–4 недели место введения антигена иссекается. Биоптат исследуется гистологически. Положительная реакция характеризуется развитием типичной саркоидной гранулемы. Диагностическая информативность пробы

60–70 %.

При поражении сердца возможно возникновение патологических зубцов Q на ЭКГ, нарушения ритма и проводимости (фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия, полная AV-блокада).

Рентгенографию грудной клетки относят к числу приоритетных методов обследования больных с саркоидозом легких. Рентгенологические изменения в легких зависят от давности заболевания и его течения. На ранних этапах на рентгенограмме отмечается потеря четкости и контурности сосудистых теней, обогащение легочного рисунка перибронхиальными и периваскулярными сетчато-тяжистыми тенями. По ходу интерстициальных изменений определяются очаговые тени различной величины (от милиарных до более крупных очагов). Диссеминация обычно двусторонняя, симметричная, преимущественно в средних и нижних отделах легких. Прикорневые отделы поражены больше, чем

19

периферические. Верхушечные отделы имеют повышенную прозрачность. При сочетанном поражении легких и внуригрудных лимфатических узлов определяется увеличение последних, формирование стреловидно-тяжистых теней по ходу крупных коллекторов лимфатической сети по направлению от увеличенных лимфоузлов к кортикальным отделам.

При исследовании функции внешнего дыхания чаще выявляются ре-

стриктивные нарушения.

Наиболее достоверным диагностическим методом при саркоидозе органов дыхания является бронхологическое исследование, включающее фиб-

робронхоскопию, бронхоальвеолярный лаваж, различные способы биоп-

сии. Характерными признаками саркоидоза являются изменения сосудов бронхов (они становятся расширенными и утолщенными, извитыми), бугорковые высыпания на слизистой бронхов. При увеличении внутригрудных лимфатических узлов возможно сдавление бронхов извне. В лаважной жидкости отмечается увеличение общего количества клеток, повышение лимфоцитов; по мере прогрессирования заболевания увеличивается содержание нейтрофилов; содержание альвеолярных макрофагов снижено в активной фазе и повышается по мере стихания активности процесса.

В определенной степени диагноз помогает установить радиоизотопное сканирование с цитратом 67Ga, основанное на свойстве изотопа поглощаться тканями с гранулематозными изменениями. При этом отмечается связь между активностью процесса и степенью его накопления в ткани.

Лечение

Немедикаментозных методов лечения саркоидоза не разработано.

При варианте Лефгрена рекомендуется ограничиваться НПВС, допустимо местное назначение мазей, содержащих кортикостероиды, или их внутрисуставное введение.

Роль кортикостероидов остается спорной. Показания к назначению глюкокортикостероидов: наличие клинических проявлений на II стадии, прогрессирующие II и III стадии, внелегочные проявления саркоидоза и гиперкальциемия. Обосновано длительное (не менее 3–6 месяцев) лечение.

У больных генерализованным саркоидозом, резистентных к кортикостероидам, возможно применение цитостатиков (метатрексат, азатиоприн, циклоспорин).

20