Основы микробиологии, вирусологии, иммунологии вирусные гепатиты А и Е. Учебное пособие для СПО

4.4. ЭТИОЛОГИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА А

Вирусный гепатит А относится к семейству

Picornaviridae, роду Hepatovirus. Зрелые вирионы имеют сфе-

рическую форму с кубическим типом симметрии (икосаэдр), размером 25–27 нм. Геном представлен однонитчатой несегментированной молекулой +РНК, находящейся в центре вириона. Имеет белок VPg. Поверхность капсида состоит из 32 капсомеров, представленных 4-мя капсидными структурными белками: VP1, VP2, VP3, VP4. Суперкапсид отсутствует.

Имеются различные штаммы вируса, выделенные на разных территориях с высокой степенью антигенного родства, определяющего наличие одного серотипа вируса (одного вирусного специфическогоа антиген белковой природы). Выделены 6 генотипов вируса: 1, 2, 3 изолированы от больных людей, 4, 5 и 6 — от обезьян Старого Света, которые неинфекционны для человека. В различных географических регионах циркулируют различные генотипы.

Репродукция вируса гепатита А происходит в цитоплазме печеночных клеток. Прямое повреждающее воздействие усиливается иммунными механизмами. Геномная +РНК на рибосомах печеночных клеток связывается и транслируется в полипептид-предшественник, который впоследствии нарезается протеазами (ферментами) на отдельные фрагменты Р1– Р3, являющиеся предшественниками структурных (VР1–VР4) и неструктурных белков. Под воздействием РНК-полимеразы нить +РНК подвергается транскрипции (переписыванию) в комплементарную –РНК, которая будет служить матрицей для

51

синтеза +РНК — точной копии вирусного генома. Далее происходят сборка вирусных частиц и выход вирионов из клетки.

Вирус ГА представлен одним антигеном, который и служит для его идентификации. Этот антиген состоит из особого белка.

Для культивирования вируса ГА используются особые клетки, являющиеся производными перевиваемых линий, полученных из клеток почек зеленых мартышек. Воспроизвести инфекционный процесс в эксперименте возможно только на обезьянах павианов, шимпанзе, мармозеток, гамадрил.

Вирус ГА хорошо устойчив к факторам внешней среды: низким рН; отрицательным температурам, сохраняясь при температуре ниже 20 °С годы, при температуре от +4 °С до +20 °С — до нескольких месяцев в водопроводной воде, сточных водах, на пищевых продуктах и объектах внешней среды; в культурах клеток вирус сохраняет инфекциозность 4–12 часов при температуре +60 °С; кроме того, этот вирус устойчив к различным детергентам и растворителям.

Вирус ГА инактивируется: хлором, формалином и УФО; при кипячении погибает в течение 5 минут; при автоклавировании (120 °С) — в течение 20 минут, при воздействии сухого жара (180 °С) — в течение часа.

4.5. ПАТОГЕНЕЗ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА А

Вирусный гепатит А — это острое инфекционное заболевание, которому свойственна четкая цикличность процесса. Попадая в желудочно-кишечный тракт, вирус внедряется в

52

эпителиоциты, где происходит его репродукция. Далее наступает гематогенная фаза заболевания, характеризующаяся вирусемией, затем вирус проникает в гепатоциты (гепатогенная фаза). В гепатоцитах образуются новые поколения вируса, которые выделяются через билиарный полюс в желчь и поступают в кишечник больного. Выделение вируса во внешнюю среду с фекалиями обеспечивает продолжение эпидемического процесса.

Каждый из этих периодов имеет свое клиническое отражение: репродукция в эпителиоцитах соответствует инкубационному периоду, гематогенная фаза проявляется признаками инфекционно-токсического синдрома в продромальном (преджелтушном) периоде, с наступлением гепатогенной фазы развиваются гепатомегалия и желтуха (в случае желтушной формы заболевания).

Вирус гепатита А не обладает выраженным цитопатическим действием. Нарушение функционирования гепатоцитов обусловлено иммуноопосредованным повреждением, триггером которого является вирус.

За счет механизмов комплексных иммунных реакций — усиления продукции интерферона, активизации естественных киллеров, образования специфических антител и повышения активности антителозависимых киллеров — вирус перестает реплицироваться и элиминируется из организма.

При морфологическом изучении ткани печени в разгаре заболевания выявляются воспалительные и некробиотические процессы внутри печеночных долек, а также в перипортальной зоне и портальных трактах. Это находит отражение в

53

формировании биохимических синдромов: цитолиза, мезенхимального воспаления и холестаза.

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения проницаемости мембран, белковой дистрофии и некроза гепатоцитов, что отражается в изменении биохимических показателей. Повышаются активность печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ), содержание билирубина (обеих фракций с преобладанием связанной), а также снижаются уровни холестерина, -липопротеидов, альбумина и протромбиновый индекс. Необходимо понимать, что цитолиз возникает не только при повреждении гепатоцитов в результате инфекционного процесса, но также и при воздействии других патогенных факторов (токсинов, медикаментов, гипоксии и других), что диктует необходимость проведения дифференциального диагноза при повышении АлАТ с патологией печени невирусного генеза.

Мезенхимально-воспалительный синдром (МВС) характеризуется активацией и пролиферацией звездчатых эндотелиоцитов, а также инфильтрацией мезенхимы печени лимфоидными клетками и мононуклеарами. Данный синдром проявляется увеличением уровня гамма-глобулинов в крови и повышением значений тимоловой пробы.

Холестатический синдром отражает возникающий внутрипеченочный стаз желчи, образование желчных тромбов в желчных ходах. Развитию холестаза способствует гиперплазия лимфоузлов в воротах печени. Биохимическим эквивалентом холестаза является повышение щелочной фосфатазы,

54

гамма-глютамилтранспептидазы, связанной фракции билирубина, а также холестерина и -липопротеидов.

Длительная репликация вируса в организме и развитие хронических форм не характерны для вирусного ГА. Схематическое изображение патогенеза отражено в приложении А.

4.6. КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА A

(Клинические рекомендации «Острый гепатит А (ГА) у взрослых», 2021 г.)

По клиническим формам (клиническим вариантам):

1.Типичная (манифестная, желтушная).

2.Атипичная:

-безжелтушная;

-стертая;

-субклиническая (латентная);

-бессимптомная (инаппарантная).

Манифестные формы ГА протекают циклически, с различной степенью тяжести.

По степени тяжести:

-легкая;

-средняя;

-тяжелая;

-фульминантная.

По длительности и цикличности течения:

-острое — до 3 мес.;

-затяжное — 3–6 мес.;

-с рецидивами, обострениями.

55

Осложнения:

-острая печеночная недостаточность;

-функциональные и воспалительные заболевания желчевыводящих путей.

Варианты шифрования по МКБ-10:

В15 — Острый гепатит А.

В15.0 — Гепатит А с печеночной комой. В15.9 — Гепатит А без печеночной комы.

4.7.КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА А

Инкубационный период. Длительность инкубационного периода составляет от 7 до 50 дней.

Длительность продромального (преджелтушного) пери-

ода составляет от 4 до 7 дней. Манифестная форма характеризуется гриппоподобным, реже диспепсическим или астеновегетативными вариантами клинических проявлений. Гриппоподобный вариант: острое начало, температура тела быстро повышается до 38–39 °С, часто с ознобом, и держится на этих уровнях 2–3 дня. Пациенты предъявляют жалобы на головную боль, ломоту в мышцах и суставах. Иногда проявляются катаральные симптомы — насморк и болезненные ощущения в ротоглотке. При диспепсическом варианте преджелтушного периода пациент указывает на снижение или исчезновение аппетита, наличие болей и чувства тяжести в подложечной области и/или правом подреберье, тошноту и рвоту. Кроме

56

того, возможна диарея (стул до 2–5 раз в сутки, кашицеобразный, без патологических примесей). При астеновегетативном варианте наблюдается постепенное начало, температура тела остается нормальной; ведущими проявлениями заболевания являются общая слабость, снижение работоспособности, а также психастенические жалобы: раздражительность, сонливость, головная боль, головокружение. Смешанный вариант преджелтушного периода характеризуется сочетанием признаков перечисленных выше клинических вариантов.

При объективном обследовании отмечаются:

-увеличение печени с ее повышенной чувствительностью при пальпации;

-увеличение селезенки, она остается плотноэластической консистенции, безболезненной при пальпации.

В конце преджелтушного периода (за 2–3 дня до появления желтушности склер и кожных покровов) больные отмечают потемнение мочи и появление осветленного кала.

Появление желтушности склер, слизистых оболочек ротоглотки, а в дальнейшем и кожи характеризует начало перио-

да разгара заболевания (желтушного периода). Интенсив-

ность желтухи нарастает быстро и в большинстве случаев уже

вближайшую неделю достигает своего максимума. Цвет мочи становится все более темным, испражнения — светлыми, вплоть до обесцвеченных. Симптомы преджелтушного периода при появлении желтухи становятся менее выраженными или исчезают. Дольше всего сохраняются общая слабость и снижение аппетита, иногда чувство тяжести в правом подре-

57

берье. Температура тела в желтушном периоде обычно нормальная.

Объективное обследование больного позволяет выявить увеличение печени, ее повышенную чувствительность при пальпации. У 15–50 % больных в положении на правом боку пальпируется край селезёнки. Может наблюдаться тенденция

кгипотонии.

Вданном периоде сохраняются гематологические сдвиги: лейкопения, нейтропения, относительный лимфо- и моноцитоз, нормальная или замедленная скорость оседания эритроцитов (СОЭ); при биохимическом исследовании регистрируется повышение содержания общего билирубина, преимущественно за счет связанной фракции, сохраняется высокая активность аминотрансфераз, особенно АлАТ, снижен протромбиновый индекс.

Впериоде спада желтухи общее состояние больных улучшается, уменьшается желтушность кожи и слизистых оболочек, светлеет моча, кал приобретает физиологическую окраску, наступает так называемый «пигментный криз».

Уровень билирубина крови начинает снижаться на 2-й неделе желтухи параллельно со снижением активности аминотрансфераз. К 20–25-му дню с момента появления желтухи эти показатели, а также значения протромбина достигают нормы.

Нормализация пигментного обмена соответствует нача-

лу периода реконвалесценции, который длится около 2–3 ме-

сяцев. При этом состояние больных удовлетворительное. Клинические проявления заболевания, как правило, отсут-

58

ствуют, возможны сохранение астении, эпизодическое появление тошноты, неопределенных болевых ощущений в животе. При объективном обследовании в течение достаточно длительного времени может пальпироваться печень, не более 1–2 см от края реберной дуги, плотноэластической консистенции, может быть чувствительной при пальпации. При биохимическом исследовании возможны длительное сохранение небольшой гипергаммаглобулинемии, а также 1,5–2-кратное повышение уровня АлАТ.

Критериями тяжести вирусного гепатита А, как и лю-

бого инфекционного заболевания, являются выраженность ведущих клинических синдромов: желтухи, интоксикации, а также степень нарушения синтетической функции печени (прил. Б).

Легкая степень тяжести характеризуется удовлетворительным состоянием пациента в разгаре заболевания с нормализацией цвета кожных покровов и физиологических жидкостей в течение 2–3-х недель, быстрым снижением уровня АлАТ. Содержание билирубина в крови не превышает 100 мкмоль/л, а уровень протромбинового индекса не опускается ниже 60 %. В случаях, когда по основным клиниколабораторным показателям состояние больного только 2–3 дня оценивалось как среднетяжелое, а остальные дни — как удовлетворительное и гепатит приобрел легкое течение, более обоснованно относить эту форму заболевания к легкой.

При среднетяжелой степени вирусного гепатита состояние больного ближе к удовлетворительному, длительность желтушного периода составляет 3–4 недели, а повышения ак-

59

тивности АлАТ — 1,5 месяца. При данной степени тяжести такие симптомы интоксикации, как анорексия, слабость, нарушение сна, тошнота, рвота, а также увеличение печени выражены умеренно. При биохимическом обследовании уровень билирубина составляет от 100 до 200 мкмоль/л, протромбинового индекса — от 50 до 60 %.

При этом если основные клинико-лабораторные показатели соответствуют легкой степени тяжести, однако повышенный уровень АлАТ сохраняется более 1 месяца, заболевание следует расценивать как среднетяжелое.

Если в разгаре заболевания основные ведущие клинические синдромы и биохимические показатели соответствуют тяжелой степени тяжести, но при этом желтушный период короткий (до 20 дней) и активность АлАТ быстро приходит к норме (30 дней), более обоснованно относить данную форму гепатита к среднетяжелой.

Тяжелая степень состояния больного вирусным гепатитом А определяется совокупностью клинико-лабораторных данных. На первое место выходит интоксикационный синдром, проявляющийся нарастающей слабостью, сонливостью, головокружением, а также проявлениями диспепсического синдрома (снижением аппетита вплоть до отвращения к пище, возможна рвота). Желтушность кожных покровов выраженная, могут появиться признаки геморрагического синдрома (петехии на коже, экхимозы в местах инъекций, носовые, десневые, маточные кровотечения). При биохимическом исследовании уровень билирубина выше 200 мкмоль/л, а ПТИ — менее 50 %.

60