Том 3. Ср-ва, вл-е на восп., иммун., пролиф., обм. процессы

Фармакология. Том 3. Средства, влияющие на воспалительные, иммунные, пролиферативные и обменные процессы: учебное пособие для студентов, обучающихся по специальностям 30.05.01 Медицинская биохимия, 31.05.01 Лечебное дело, 31.05.02 Педиатрия, 31.05.03 Стоматология, 33.05.01 Фармация. / Бейтуллаев А. М., Белякова А. Г., Салиева Г. М., Фомочкина И. И.; под редакцией И. И. Фомочкиной и А. Г. Беляковой. – 1-е изд. – Симферополь, 2025. – 133 с. – Текст: электронный.

Учебное пособие издано кафедрой базисной и клинической фармакологии Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С. И. Георгиевского. Составлено согласно рабочей программы по фармакологии, утвержденной цикловой комиссией по фармакологии и фармации, составленной в соответствии с СУОС ВО, утвержденным приказом ректора ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского» №616 от 02.07.2021 г.

© А. М. Бейтуллаев, А. Г. Белякова, Г. М. Салиева, И. И. Фомочкина, 2025. Электронное издание.

2

3

Противовоспалительные средства

Основные вопросы

1.Понятие, этиология и патогенез воспаления.

2.Классификация противовоспалительных лекарственных средств.

3.Нестероидные противовоспалительные средства.

4.Стероидные противовоспалительные средства.

5.Базисные противовоспалительные препараты.

Используемые сокращения и обозначения

GRE – Glucocorticoid Response Element, глюкокортикоид-ответственный элемент

PG – Prostaglandine, простагландин TX – Thromboxane, тромбоксан АСК – ацетилсалициловая кислота

БПВП – базисные противовоспалительные препараты ГК – глюкокортикоиды ИЛ – интерлейкин ИФН – интерферон

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт НПВС – нестероидные противовоспалительные средства ФНО – факторы некроза опухоли

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких ЦНС – центральная нервная система ЦОГ – циклооксигеназа

4

I.Понятие, этиология и патогенез воспаления

Воспалительная реакция, или воспаление – это физиологический ответ организма на повреждение тканей различными патогенными факторами или инфекцию. Воспаление является защитно-приспособительной реакцией, основная функция которой заключается в элиминации или ограничении зоны воздействия патогенного фактора.

Воспаление может быть острым (как реакция на повреждение тканей) или хроническим, приводящим к прогрессирующему разрушению тканей, что наблюдается при хронических инфекциях, аутоиммунных заболеваниях и некоторых видах рака.

В патогенезе воспаления выделяют три последовательные фазы: альтерацию, экссудацию и пролиферацию. Разнородные по своей природе патогенные воздействия инициируют универсальный патологический процесс, характеризующийся локальными тканевыми повреждениями (альтерацией) с высвобождением медиаторов воспаления; последовательными сосудистыми реакциями в микроциркуляторном русле, включающими повышение сосудистой проницаемости (преимущественно на уровне капилляров и посткапиллярных венул), нарушения реологии крови; завершающими стадиями – экссудацией жидкости и клеточной пролиферацией с восстановлением целостности поврежденной ткани.

Медиаторы воспаления играют ведущую роль в формировании воспалительного процесса. Медиаторы воспаления делятся на клеточные и гуморальные.

К клеточным медиаторам воспаления относятся:

1)биогенные амины (гистамин, серотонин), ферменты (пероксидаза, триптаза, химаза)

2)лизосомальные факторы (протеазы, катионные белки)

3)нейропептиды (субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин-ген- связанный пептид)

4)радикалы кислорода, оксид азота, эозинофильный хемотаксический фактор А, цитокины (Интерлейкины (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ- 8, интерфероны (ИФН), факторы некроза опухоли (ФНО)

5)производные полиненасыщенных жирных кислот (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов).

Основная функция клеточных медиаторов: обеспечение второй фазы воспаления – экссудации за счет запуска сосудистой реакции.

Гуморальные факторы образуются в ответ на повреждение тканей происходит при активации белков плазмы, включая свертывающую и кининовую системы, а также комплемент. Коагуляционный каскад направлен на формирование фибриновых сгустков и предотвращение попадания патогена

в системный кровоток; кининовая система отвечает за изменения

5

микроциркуляторного русла, а система комплемента регулирует синтез

медиаторов воспаления (рисунок 1).

Рисунок 1. Каскад активации плазменных белков в ответ на повреждение тканей.

Основная функция гуморальных факторов состоит в локализации воспалительного процесса и запуске репаративных процессов.

Центральное значение в процессе воспаления играют простагландины, которые регулируют основные проявления воспаления: вазодилатация, повышение проницаемости сосудистой стенки, экссудация, отек, миграция лейкоцитов, боль и лихорадка. Простагландины синтезируются из арахидоновой кислоты (рисунок 2).

6

Рисунок 2. Схема синтеза простагландинов.

Основными точками приложения противовоспалительных лекарственных средств являются ферменты цикла арахидоновой кислоты – фосфолипаза А2 и циклооксигеназы (ЦОГ), которые функционируют в трех вариантах (таблица 1). Противовоспалительные препараты ингибируют данные ферменты и, соответственно, метаболиты арахидоновой кислоты.

Таблица 1. Сравнительная активность различных видов ЦОГ.

II.Классификация противовоспалительных препаратов

Общая классификация противовоспалительных средств представлена на рисунке 3. Подробная классификация и разбор по подклассам представлены далее в соответствующих разделах.

Рисунок 3. Классификация противовоспалительных средств.

*Применяются для лечения ревматоидного артрита и других заболеваний, в основе которых лежит хроническое аутоиммунное воспаление.

III.Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Механизм действия. Фармакодинамические свойства НПВС, в основном, обусловлены уменьшения биосинтеза простагландинов за счет ингибирования ЦОГ. Различные НПВС также могут обладать дополнительными механизмами действия, включая подавление

(рисунок 4).

Ингибирование различных видов ЦОГ отвечает за развитие различных фармакологических эффектов. Так, угнетение ЦОГ-2 в очаге воспаления ведет к уменьшению проявлений воспаления и боли, а ЦОГ-3 в ЦНС – боли и лихорадки. Поскольку ЦОГ-1 является физиологической, ее ингибирование ведет, как правило, к развитию побочных эффектов.

8

Рисунок 4. Механизм действия НПВС.

Особенности фармакокинетики НПВС.

НПВС можно разделить на несколько химических классов (см. раздел «Классификация НПВС»). Это химическое разнообразие обусловливает широкий спектр фармакокинетических характеристикам (таблица 2). Хотя фармакокинетические свойства НПВС значительно различаются, у них есть некоторые общие черты.

Так, все НПВС, за одним исключением, являются слабыми органическими кислотами. Исключение составляет набуметон – это кетоновое пролекарство, которое метаболизируется в активную кислотную форму уже после попадания в организм.

Большинство НПВС хорошо всасываются в ЖКТ, причем прием пищи не оказывает существенного влияния на их биодоступность. Практически все НПВС подвергаются интенсивному метаболизму: некоторые через реакции I фазы с последующей II фазой, другие - только путем прямого глюкуронирования (II фаза) – например, напроксен. Метаболизм НПВС происходит преимущественно в печени при участии изоферментов CYP3A или CYP2C цитохрома P450.

Хотя основным путем выведения является почечная экскреция, практически все НПВС в той или иной степени подвергаются желчевыделению и реабсорбции (энтерогепатическая циркуляция). Примечательно, что степень раздражающего действия на нижние отделы ЖКТ коррелирует с интенсивностью энтерогепатической циркуляции.

Также большинство НПВС характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы ( 98%), преимущественно с альбумином, что объясняет их способность к кумуляции.

9

При повторном введении все НПВС обнаруживаются в синовиальной жидкости. Для препаратов с коротким периодом полувыведения время пребывания в суставах превышает расчетные значения, основанные на сывороточном периоде полувыведения, тогда как для препаратов с длительным периодом полувыведения скорость элиминации из синовиальной жидкости пропорциональна их сывороточному периоду полувыведения.

Таблица 2. Сравнительная характеристика фармакокинетических особенностей различных химических групп НПВС.

Классификация НПВС

НПВС классифицируют на разные группы на основании двух характеристик – химическая структура (таблица 3) и селективность по отношению к различным видам ЦОГ. Понимание принадлежности препарата к той или иной группе по обеим классификациям определяет понимание фармакокинетических и фармакодинамических характеристик данного препарата.

Так, химическая структура препаратов определяет липофильность, степень связывания с белками, пути метаболизма, способность проникать в синовиальную жидкость, профиль безопасности и продолжительность действия.

Селективность в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 у традиционных НПВС варьируется и является неполной, однако были синтезированы препараты, которые in vitro избирательно ингибируют ЦОГ-2. Селективные

10