Том 3. Ср-ва, вл-е на восп., иммун., пролиф., обм. процессы

I. Введение и общее понятие иммунокоррекции

Врожденный иммунитет (естественный иммунитет) является простым механизмом, основанном на распознавании консервативных молекулярных паттернов микроорганизмов, благодаря чему он обладает широкой реактивностью. Приобретенный иммунитет (адаптивный иммунитет) является антиген-специфичным, зависит от предшествующего контакта с антигеном (праймирования) и может обладать очень высокой специфичностью. Оба звена иммунитета тесно взаимодействуют: врожденный иммунитет наиболее активен на ранних этапах иммунного ответа, тогда как приобретенный со временем становится доминирующим.

Основными эффекторами врожденного иммунитета являются: система комплемента, гранулоциты, моноциты/макрофаги, натуральные киллеры (NK-

Эти клетки не только играют ключевую роль в нормальном иммунном ответе на инфекции и опухоли, но также участвуют в отторжении трансплантатов и развитии аутоиммунных реакций.

Иммуноглобулины, вырабатываемые B-лимфоцитами, способны распознавать огромное разнообразие специфических структурных конформаций. В отличие от них, T-лимфоциты распознают антигены в виде пептидных фрагментов, представленных в комплексе с:

•MHC II (главный комплекс гистосовместимости II класса, у человека называемый HLA – human leukocyte antigens) на поверхности антиген-презентирующих клеток (АПК), таких как дендритные клетки и макрофаги,

•MHC I, который экспрессируется всеми ядросодержащими

клетками.

После активации за счет специфического распознавания антигена и B-,

иT-лимфоциты начинают делиться и дифференцироваться. Это приводит к выделению растворимых медиаторов (цитокинов, хемокинов) и выработке антител (в случае B-клеток), которые выполняют функции эффекторов и регуляторов иммунного ответа.

Основной и важнейшей функцией иммунитета является распознавание, нейтрализация и удаление из организма патогенных веществ. В роли патогенов могут выступать инфекционные агенты, аллогенные клетки или собственные измененные клетки.

Вфизиологических условиях иммунная система находится в состоянии гомеостаза. Нарушение баланса в сторону гиперреактивности ведет к развитию аллергических реакций и аутоиммунных заболеваний, а в сторону гипореактивности – к инфекционным и онкологическим заболеваниям.

31

Рисунок 1. Подходы к терапии патологий иммунной системы.

Лекарственные средства, влияющие на функцию иммунной системы, используются в направлении иммунотерапии, которое называется иммунокоррекция. Иммунокоррекция как вид иммунотерапии подразумевает исправление дефекта иммунитета.

Эффект иммунокоррекции может быть достигнут либо при замещении дефицита определенного иммунного фактора, например, путем введения препарата нормального иммуноглобулина, либо путем стимуляции выработки этого фактора, как, например, при использовании колониестимулирующих факторов при тяжелых нейтропениях. С другой стороны, иммунокоррекция при гиперактивности иммунного ответа достигается путем назначения иммуносупрессоров.

Таким образом, основные цели иммунокоррекции:

1.Замещение недостающих факторов иммунной реактивности.

2.Усиление недостаточного иммунного ответа (например, при раке, иммунодефиците и др.).

3.Снижение избыточной иммунной реактивности или блокирование провоспалительных цитокинов и Т- и В-клеток, которые могут участвовать в патогенезе заболеваний (например, при аутоиммунных заболеваниях, аллергии, трансплантации).

32

II. Характеристика иммуностимуляторов

Иммуномодуляторы – это препараты, усиливающие активность иммунной системы для борьбы с инфекциями, злокачественными новообразованиями и иммунодефицитными состояниями. Они активируют различные звенья иммунитета: фагоцитоз, выработку антител, цитотоксичность Т-клеток.

Существует несколько классификаций иммуностимуляторов, основанных на происхождении (синтетические, биологические, природные), по мишени воздействия (фагоциты, Т-лимфоциты, В-лимфоциты и цитокины), однако наиболее удобная и прикладная – классификация, основанная на механизме действия иммуностимулирующих препаратов (таблица 1).

Таблица 1. Основные классы иммуностимуляторов

34

Таким образом, механизмы действия и применение иммуностимуляторов широко вариабельны. Общие побочные эффекты, которые могут развиться при применении данных препаратов включают: гриппоподобный синдром (интерфероны, КСФ: лихорадка, озноб), аллергические реакции (растительные экстракты), аутоиммунные осложнения (редко при длительном применении).

Вакцина – это биологический препарат, который вводится в организм для выработки иммунитета к определенному заболеванию, обычно путем имитации инфекции и активации естественных защитных сил организма.

35

Вакцины содержат либо ослабленные или убитые микроорганизмы, либо их части (антигены), которые вызывают иммунный ответ, но не вызывают само заболевание.

Таблица 2. Классификация вакцин.

Пневмококковая (PCV13 – 13 серотипов)

реакциях и аутоиммунных заболеваниях. В отличие от иммуностимуляторов, которые преимущественно действуют точечно на различные компоненты иммунной системы, эффекты от иммунносупрессоров выражается в общем снижении интенсивности иммунного ответа.

На сегодняшний день применяются основные классы иммунносупрессоров:

•Глюкокортикоиды (см. тему «Противовоспалительные препараты»)

•Ингибиторы ИЛ-2

•Антипролиферативные/антиметаболические средства

•Биологические препараты (моноклональные антитела)

•Другие препараты (иммуномодулирующие производные талидомида)

Общие показания к применению иммунносупрессоров включают:

1.Аутоиммунные заболевания

2.Аллергические заболевания

3.Трансплантация органов и тканей (профилактика и лечение отторжения трансплантата и реакций «трансплантат против хозяина»)

4.Лимфопролиферативные заболевания

Ингибиторы синтеза и эффектов ИЛ-2

ИЛ-2 – ключевой цитокин, регулирующий пролиферацию, дифференцировку и выживаемость Т-клеток. Его сигналинг играет критическую и важнейшую роль в адаптивном иммунном ответе.

Механизм действия данной группы вариабелен и заключается преимущественно в:

1.Ингибировании кальциневрина: блокада активации кальциневрина →

↓синтеза ИЛ-2 и рецептора к ИЛ-2 → ↓ клональной пролиферации Т-хелперов, и ↓ синтеза ИФНγ → ↓ клональной пролиферации цитотоксических Т- лимфоцитов.

2.Блокировании клеточного ответа на ИЛ-2 за счет ингибирования ключевого фермента клеточного цикла mTOR (мишень рапамицина млекопитающих). → ↓ активации и выживаемости Т-лимфоцитов и других опухолевых клеток в G1-фазе.

37

Таблица 3. Примеры ингибиторов синтеза и эффектов ИЛ-2

Побочные эффекты:

-Нефротоксичность (снижение скорости клубочковой фильтрации, гиперкалиемия)

-Гипертензия

-Гиперлипидемия (↑липопротеидов низкой плотности)

-Гипертрихоз, гиперплазия десен

-Гепатотоксичность (↑АЛТ/АСТ)

-Нейротоксичность (тремор, головная боль)

-Повышенный риск инфекций и запуска канцерогенеза (лимфопролиферативные заболевания, рак кожи)

Антипролиферативные/антиметаболические средства

Антипролиферативные и антиметаболические препараты подавляют деление иммунных клеток (Т- и В-лимфоцитов), предотвращая отторжение трансплантата и контролируя аутоиммунные процессы.

Механизм действия антипролиферативных/антиметаболических средств вариабелен (таблица 4).

Таблица 4. Примеры антипролиферативных/антиметаболических средств

38

Показания к назначению:

1.Трансплантология: пересадка почки/печени (микофенолата мофетил)

2.Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, васкулиты, миастения гравис, псориатический артрит)

Побочные эффекты:

- нейротоксичность: головокружение, тремор, тревога - нефротоксичность: нарушение функции почек - гематотоксичность

- повышенный риск инфекций и запуска канцерогенеза (лимфопролиферативные заболевания, рак кожи)

Моноклональные антитела

Иммуносупрессивные антитела преимущественно точечно ингибируют различные факторы иммунного ответа. В контексте фармакологического эффекта иммунносупрессивные МАТ можно отнести как к препаратам для иммуннокоррекции, так и к истинно иммунотерапевтическим препаратам.

Таблица 5. Мишени для иммунносупрессивных МАТ.

Таблица 6. Основные группы иммунносупрессивных МАТ