Том 3. Ср-ва, вл-е на восп., иммун., пролиф., обм. процессы
.pdf
Цитокин |
|
Основные |
|
Основные |
|
Роль в |
|||||
|
|
|
клетки- |
|
функции |
|
заболеваниях |
||||
|
|
|
продуценты |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
адипоциты, |
|
острой фазы (СРБ) |
Цитокиновый |
|||||
|
|
|
гепатоциты |
|
Активирует |
В- |
шторм |
||||
|
|
|
|
|
|
|
клетки |
|
Анкилозирующий |
||
|
|
|
|
|
|
|
Участвует |
в |
спондилит |
||
|
|
|
|
|
|
|
дифференцировке |
Сахарный диабет 2 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
Th17 |
|
типа |
||
|
|
|
|
|
|
|
Поддерживает |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
хроническое |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
воспаление |
|
|
|
|
IL-17 |
|
|
Th17-клетки, |
|
Стимулирует |
Псориаз |
|||||
(Интерлейкин- |
|
γδT-клетки, |
|
выработку |
|
Псориатический |
|||||
17) |
|
|
ILC3 |
|
|
|
антимикробных |
артрит |
|||
|
|
|
|
|
|
|
пептидов |
|
Анкилозирующий |
||
|
|
|
|
|
|
|
Усиливает |
|
спондилит |
||
|
|
|
|
|
|
|
нейтрофильное |
Рассеянный |
|||
|
|
|
|
|
|
|
воспаление |
|
склероз |
||
|
|
|
|
|
|
|
Активирует |
|
(прогрессирующие |
||
|
|
|
|
|
|
|
фибробласты |
и |
формы) |
||
|
|
|
|
|
|
|
остеокласты |
|
|
|
|
IL-23 |
|
|
Дендритные |
|
Поддерживает |
- |
Псориаз |
||||
(Интерлейкин- |
|
клетки, |
|
дифференцировку |
- |
Воспалительные |
|||||
23) |
|
|
макрофаги |
|
Th17 |
|
заболевания |
||||
|
|
|
|
|
|
|
Усиливает |
|
кишечника (ВЗК) |
||
|
|
|
|
|
|
|
продукцию |
IL-17 |
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Участвует |
в |
Анкилозирующий |
||
|
|
|
|
|
|
|
хроническом |
|
спондилит |
||
|
|
|
|
|
|
|
воспалении |
|
|
|
|
Таблица |
6. |
Основные |
группы |
противовоспалительных |
|||||||
иммунотерапевтических препаратов. |
|
|
|
||||||||
Группа |
|
Ингибиторы |
|
Ингибиторы |
|
Анти-CD20 (В- |
|||||
|
|
TNF-α |
|
интерлейкино |
|
клеточная терапия) |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
в |
|
|
|
|
Примеры |
Адалимумаб |
|
|
Анти-IL-6: |
|
Ритуксимаб |
|||||
препарат |
Инфликсимаб |
|
Тоцилизумаб |
|
Окрелизумаб |
||||||
ов |
Этанерцепт |
|
|
Сарилумаб |
|
Офатумумаб |
|||||
|
Голимумаб |
|
|
Анти-IL-17: |
|
|
|
|
|||
|
Цертолизумаб |
|
Секукинумаб |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
Иксекизумаб |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Анти-IL- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
12/23: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Устекинумаб |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
61 |
Группа |
|
Ингибиторы |
Ингибиторы |
|
Анти-CD20 (В- |
|||
|
|
TNF-α |
интерлейкино |
|
клеточная терапия) |
|||
|
|
|
|
|
в |
|
|
|
|
|
|
|
Анти-IL-23: |
|
|
|
|
|
|
|
|
Гуселкумаб |
|
|
|
|
Механиз |
Блокируют TNF-α, |
Блокируют |
Уничтожают CD20+ В- |
|||||
м |
|
снижая |
|
провоспалител |
клетки, |
снижая |
||
действия |
воспаление |
и |
ьные |
ИЛ: |
аутоиммунный |
ответ. |
||
|
|
иммунный ответ. |
Анти-IL- |
Ритуксимаб: химерное |
||||
|
|
Моноклональные |
6: подавляют |
антитело. |
|
|||
|
|
антитела |
|
системное |
Окрелизумаб: гуманизир |
|||
|
|
(адалимумаб, |
воспаление. |
ованное |
(меньше |
|||
|
|
инфликсимаб) |
Анти-IL- |
иммуногенности). |
||||
|
|
связывают TNF-α. |
17: уменьшаю |
|
|
|
||
|
|
Растворимые |
т |
|
|
|
|
|
|
|
рецепторы |
|
нейтрофильну |
|
|
|
|
|
|
(этанерцепт) |
ю |
|
|
|
|
|
|
|
нейтрализуют |
инфильтрацию |
|
|
|
||
|
|
TNF. |
|
. |
|
|
|
|
|
|
|
|
Анти-IL- |
|
|
|
|
|
|
|
|
23: подавляют |
|
|
|
|
|
|
|
|
дифференциро |
|
|
|
|
|
|
|
|
вку Th17. |
|
|
|
|
Примене |
Ревматоидный |
Анти-IL-6: |
Ревматоидный |
артрит |
||||
ние |
|
артрит, |
|
ревматоидный |
Рассеянный |
склероз |
||
|
|
псориаз/псориатич |
артрит, |
В-клеточные |
|
|||
|
|
еский |
артрит, |
цитокиновый |
Уничтожают CD20+ В- |
|||
|
|
болезнь |
|
шторм |
|
клетки, |
снижая |
|
|
|
Крона/язвенный |
(COVID-19) |
аутоиммунный |
ответ. |
|||
|
|
колит, |
|
Анти-IL-17: |
Системная |
красная |
||
|
|
анкилозирующий |
псориаз, |
волчанка |
(off-label) |
|||
|
|
спондилит, |
|
псориатически |
Васкулиты (гранулематоз |
|||
|
|
ювенильный |
й |
артрит, |
с полиангиитом) |
|||
|
|
идиопатический |
анкилозирующ |
|
|
|
||
|
|
артрит |
|
ий спондилит |
|
|
|
|
|
|
|
|
Анти-IL-23: |
|
|
|
|
|
|
|
|
псориаз, |
|
|
|
|
|
|
|
|
болезнь Крона |
|
|
|
|
Токсично |
Иммуносупрессия |
Анти-IL-6: |
Инфузионные |
реакции |
||||
сть |
и |
Повышенный риск |
Гепатотоксичн |
(лихорадка, |
озноб) |
|||
побочные |
инфекций |
|
ость |
|
Гипогаммаглобулинемия |
|||
эффекты |
Аутоиммунные |
Нейтропения |
→ |
риск |
инфекций |
|||
|
|
реакции |
|
Инфекции |
Иммуносупрессия |
|||
|
|
Демиелинизация |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
62 |
Группа |
Ингибиторы |
Ингибиторы |
Анти-CD20 (В- |
|
TNF-α |
интерлейкино |
клеточная терапия) |
|
|
в |
|
|
Сердечная |
|
|
|
недостаточность |
|
|
Иммунотерапия в терапии аллергических заболеваний
Основными мишенями для иммунотерапии аллергических заболеваний являются IgE, IL-5, IL-4/IL-13 (таблица 7).
Таблица 7. Основные противоаллергические иммунотерапевтичекие препараты.
Препарат |
Механизм |
Основные показания |
Побочные |
|||
|
действия |
|
|
эффекты |
||
Омализум |
Анти-IgE- |
1. Тяжелая аллергическая |
Местные реакции |
|||
аб |
антитело*: |
астма (IgE- |
|
в месте инъекции. |
||
|
Связывает |
опосредованная). |
|
Головная |
боль, |
|
|
свободный |
2. Хроническая |
|
артралгии. |
|
|
|
IgE, |
|
спонтанная крапивница |
Анафилаксия |
||
|
предотвращ |
|
|
(гельминтозы). |
||
|
ает |
его |
|
|
|
|
|
взаимодейс |
|
|
|
|
|
|
твие с FcεRI |
|
|
|
|
|
|
на тучных |
|
|
|
|
|
|
клетках |
и |
|
|
|
|
|
базофилах. |
|
|
|
|
|
|
Снижает |
|
|
|
|
|
|
экспрессию |
|
|
|
|
|
|
FcεRI. |
|
|
|
|
|
Меполизу |
Анти-IL-5- |
1. Эозинофильная |
|
Головная |
боль. |
|
маб |
антитело: |
астма (тяжелая |
форма). |
Инъекционные |
||
|
Блокирует |
2. Эозинофильный |
реакции. |
|
||
|
IL-5, |
|
гранулематоз |
с |
Опоясывающий |
|
|
ключевой |
полиангиитом (ЭГПА). |
герпес, |
|
||
|
цитокин для |
3. Хроническая |
|
гиперэозинофили |
||
|
созревания |
обструктивная |
болезнь |
я (при отмене). |
||
|
и |
|
легких |
(ХОБЛ) с |
|
|
|
выживания |
эозинофильным фенотипом. |
|
|
||
|
эозинофило |
|
|
|
|
|
|
в. |
|
|
|
|
|
|
Снижает |
|
|
|
|
|
|
уровень |
|
|
|
|
|
|
эозинофило |
|
|
|
|
|
|
в в крови и |
|
|
|
|
|
|
тканях. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
63 |
Препарат |
Механизм |
Основные показания |
Побочные |
|
действия |
|
эффекты |
Дупилума |
Анти-IL- |
1. Атопический |
Конъюнктивит |
б |
4/IL-13- |
дерматит (среднетяжелый/т |
Инъекционные |
|
антитело: |
яжелый). |
реакции. |
|
Блокирует |
2. Астма (Th2-фенотип). |
Эозинофильная |
|
рецепторну |
3. Хронический |
пневмония, |
|
ю ось IL- |
риносинусит с полипами |
гиперчувствитель |
|
4Rα, общую |
носа |
ность. |
|
для IL-4 и |
|
|
|
IL-13. |
|
|
|
Снижает |
|
|
|
Th2- |
|
|
|
опосредова |
|
|
|
нное |
|
|
|
воспаление. |
|
|
Рисунок 7. Механизм действия омализумаба.
V. Иммунотерапия в трансплантологии
Основная цель проведения иммунотерапии в трансплантологии заключается в предотвращении реакции отторжения трансплантата и минимизацию побочных эффектов иммуносупрессии.
Таблица 8. Сравнение иммунотерапевтических препаратов, используемых в трансплантологии.
Характеристик |
Базиликсимаб |
Алемтузумаб |
Ритуксимаб |
а |
|
|
|
Мишень |
CD25 |
CD52 (антиген |
CD20 (антиген на В- |
|
(рецептор IL-2) |
на лимфоцитах) |
клетках) |
Тип антитела |
Химерное |
Гуманизирован |
Химерное |
|
(мышь/человек |
ное |
(мышь/человек) |
|
) |
|
|
|
|
|
64 |
Характеристик |
Базиликсимаб |
Алемтузумаб |
Ритуксимаб |
||||
а |
|
|
|
|
|
|
|
Механизм |
Блокирует |
Вызывает лизис |
Уничтожает |
CD20+ |
|||
действия |
активацию Т- |
CD52+ |
клеток |
В-клетки |
|
|
|
|
клеток |
через |
(Т-, |
В- |
(комплемент- |
и |
|
|
IL-2 |
|
лимфоциты, |
антителозависимая |
|||
|
|
|
моноциты) |
цитотоксичность) |
|||
Применение в |
Индукционна |
Индукционная |
Лечение |
антител- |
|||
трансплантолог |
я |
|
терапия (почки |
опосредованного |
|||
ии |
терапия* (поч |
, |
|
отторжения (AMR), |
|||
|
ки, печень) |
комбинированн |
десенсибилизация |
||||
|
|
|
ые |
|
|
|
|
|
|
|
трансплантаты) |
|
|
|
|
Другие |
– |
|
Рассеянный |
Лимфомы, |
|
|
|
применения |
|
|
склероз, ХЛЛ |
аутоиммунные |
|
||
|
|
|
|
|
болезни |
|
(РА, |
|
|
|
|
|
васкулиты) |
|
|
Режим |
20 мг в/в (до и |
30 мг в/в (курс |
375–1000 мг/м² |
в/в |
|||
дозирования |
после |
|
3–5 дней) |
(схемы различаются) |
|||
|
операции) |
|
|
|
|
|
|
Побочные |
Инфузионные |
Цитопения |
Инфузионные |
|
|||
эффекты |
реакции |
Аутоиммунные |
реакции |
|
|
||
|
Повышенный |
осложнения |
Гипогаммаглобулине |
||||
|
риск инфекций |
ОПН |
(синдром |
мия |
|
|
|
|
|
|
цитокинового |
Реактивация |
|
HBV |
|
|
|
|
выброса) |
ПМЛ (редко) |
|
||
Преимущества |
Селективность |
Глубокая |
Эффективен |
|
при |
||
|
|
|
иммуносупресс |
AMR и гуморальном |
|||
|
|
|
ия |
|
отторжении |
|
|
Недостатки |
Ограниченная |
Высокая |
Не действует |
на |
|||
|
эффективность |
токсичность, |
плазматические |
|
|||
|
при |
высоком |
длительная |
клетки (нет CD20) |
|||
|
иммунном |
лимфопения |
|
|
|
||
|
риске |
|
|
|
|
|
|
*индукционная терапия — это интенсивное иммуносупрессивное лечение, применяемое непосредственно перед или сразу после трансплантации органа, с целью максимально подавить иммунный ответ реципиента в раннем послеоперационном периоде, предотвратить острое отторжение трансплантата в первые недели после операции, снизить нагрузку от высоких доз поддерживающей иммуносупрессии в дальнейшем.
65
Таблица 9. Примеры написания рецептов
МНН, группа |
Рецепт |
|
Изображение |
||
Пембролизумаб |
Rp.: Pembrolizumabi |
|
|
|
|
Противоопухолев |
100 mg |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ые |
D.t.d.№10 |
|
|
|
|
|
S. вводить |
|
|
|
|
|
внутривенно капельно |
|
|
|
|
|
в дозе 200 мг на 400 мл |
|
|
|
|
|
0.9% р-ра NaCl 1 р/21 |
|
|
|
|
|
день |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Адалимумаб |
Rp.: Sol. Adalimumabi |
|
|
|
|
Аутоиммунные |
40 mg – 0.8 ml |
|
|
|
|
|
D.t.d. № 2 |
|
|
|
|
|
S. вводить 40 мг |
|
|
|
|
|
подкожно 1 р/14 дней |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Омализумаб |
Rp. Omalizumabi |
150 |
|
|
|
Противоаллергич |
mg |
|
|
|
|
еские |
D.t.d.№10 |
|
|
|
|
|
S. п/к по 1 флакону 1раз |
|
|
|
|
|
в 4 недели |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Литература
1.Laurence L. Brunton, Björn C. Knollmann. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Fourteenth Edition. McGraw Hill, 2023. ISBN: 978-1-26-425808-6
2.Todd W. Vanderah. Katzung’s Basic & Clinical Pharmacology, Sixteenth Edition. McGraw Hill Professional, 2024. ISBN: 978-1-26-046331-6
66
3.James M. Ritter, Rod J. Flower, Graeme Henderson, Yoon Kong Loke, David MacEwan, Emma Robinson, James Fullerton. Rang & Dale's Pharmacology (10th ed.). Elsevier Health Sciences, 2023. ISBN: 978-0-32-387398- 7
4.Трякин А.А., Бесова Н.С., Волков Н.М., и др. Общие принципы противоопухолевой лекарственной терапии. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли. 2024;14(3s2):33–46.
5.Хроническая обструктивная болезнь легких. МКБ-10: J44, Z57.2, Z57.3, Z57.4, Z57.5. Клинические рекомендации / Министерство Здравоохранения Российской Федерации, Российское респираторное общество, и др. – Москва, 2024. – Текст : электронный / Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ : [сайт]. – URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/603_3
6.Бронхиальная астма. МКБ-10: J45, J45.0, J45.1, J45.8, J45.9, J46, Z57.2, Z57.3, Z57.4, Z57.5. Клинические рекомендации / Министерство Здравоохранения Российской Федерации, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, и др. – Москва, 2024. – Текст : электронный / Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ : [сайт]. – URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/359_3.
67
Химиотерапевтические антибластомные средства. Таргетная терапия.
Основные вопросы
1.Общие понятия лекарственной противоопухолевой терапии
2.Общие принципы лекарственной противоопухолевой терапии
3.Основные точки приложения химиотерапевтических препаратов
4.Классификация противоопухолевых препаратов
5.Характеристика отдельных групп химиопрепаратов
6.Общая характеристика гормональной терапии ЗНО
7.Общая характеристика таргетной терапии ЗНО
Используемые сокращения и обозначения
ALK – Anaplastic Lymphoma Kinase, анапластическая лимфома киназа BRAF – v-Raf Murine Sarcoma Viral Oncogene Homolog B, гомолог
вирусного онкогена саркомы мышей В
BTK – Bruton’s Tyrosine Kinase, тирозинкиназа Брутона CDK – cyclin-depended kinases, циклин-зависимые киназы
CTLA-4 – Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4,
цитотоксический T-лимфоцитарный ассоциированный белок 4
EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor, рецептор эпидермального фактора роста
ER – estrogen receptor, рецепторы эстрогена JAK-STAT – Janus Kinase, Янус-киназа
HER2 – Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2
KRAS – Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog, гомолог вирусного онкогена саркомы мышей Кирстена
NRAS – Neuroblastoma RAS Viral Oncogene Homolog, гомолог вирусного онкогена нейробластомы мыше
MEK – Mitogen-Activated Protein Kinase, митоген-активируемая протеинкиназа киназа
PARP – Poly (ADP-Ribose) Polymerase, поли(АДФ-рибоза)-
полимераза
PI3K – Phosphoinositide 3-Kinase, фосфоинозитид-3-киназа
PD-1/PD-L1 – Programmed Cell Death-Protein 1 / Programmed DeathLigand 1, белок запрограммированной клеточной смерти 1 / лиганд запрограммированной смерти 1
STAT – Signal Transducer and Activator of Transcription, cигнальный преобразователь и активатор транскрипции
VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor, фактор роста эндотелия сосудов
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ЗНО – злокачественное новообразование
68
ИА – ингибитор ароматазы РМЖ – рак молочной железы РНК – рибонуклеиновая кислота
69
I. Общие понятия лекарственной противоопухолевой терапии
Рисунок 1. Направления лекарственной противоопухолевой терапии.
В современной онкологической практике лекарственная противоопухолевая терапия злокачественных новообразований, включающая химиотерапию, гормональную, таргетную, иммунотерапию, а также поддерживающую терапию,
является отдельным значимым направлением онкологии, играющим ключевую роль в комплексном лечении рака. Каждый из указанных методов можно применять самостоятельно или в комбинации: химиотерапия + иммунотерапия, химиотерапия + таргетная терапия, химиотерапия + иммунотерапия + таргетная терапия и т.д. Исключением является комбинация химиотерапии и гормональной терапии, которые, как правило, не назначают одновременно.
Всего можно выделить три основных целим проведения лекарственной противоопухолевой терапии:
1.излечение пациента;
2.контроль заболевания и увеличение продолжительности жизни;
3.устранение симптомов болезни и улучшение качества
жизни;
Вотличие от других методов терапии ЗНО (хирургическое лечение, лучевая терапия) лекарственная противоопухолевая терапия – это метод доступный для лечения любого типа рака на любой стадии, в случае если общее состояние пациента не является противопоказанием к назначению такого лечения.
На сегодняшний день можно выделить следующие виды лекарственной противоопухолевой терапии:
Адъювантная: назначается после радикального хирургического лечения или радикальной лучевой терапии с целью профилактики рецидива заболевания. Как правило, адъювантная терапия ограничена по времени или по количеству проводимых курсов. Например, при радикальном удалении колоректальных опухолей пациент получает адъювантную терапию до полугода, а при раке яичников необходимо провести 6 курсов химиотерапии.
Неоадъювантная: назначается при исходно резектабельных и нерезектабельных опухолях до радикального хирургического лечения или до радикальной лучевой терапии с целью уменьшения объема опухоли, перевода
еев резектабельное состояние, уменьшения объема резекции и достижения
70
