Том 3. Ср-ва, вл-е на восп., иммун., пролиф., обм. процессы

ингибиторы ЦОГ-2 в терапевтических дозах не влияют на функцию тромбоцитов.

In vivo эффективность ЦОГ-2-селективных препаратов сопоставима с таковой у традиционных НПВС, при этом их безопасность в отношении ЖКТ может быть выше. С другой стороны, селективные ингибиторы ЦОГ- 2 повышают риск развития отеков, артериальной гипертензии и, возможно, инфаркта миокарда.

Таблица 3. Классификация НПВС по селективности

относительно ингибирования разных видов ЦОГ и по химической структуре.

Фармакологические эффекты. Выделяют три основных эффекта НПВС, характерных для НПВС: противовоспалительный, анальгезирующий, жаропонижающий (таблица 4). Выраженность эффектов варьирует в зависимости от селективности к различным видам ЦОГ. Некоторые препараты

11

также обладают дополнительными эффектами, например, антиагрегантный для ацетилсалициловой кислоты и спазмолитический для метамизола натрия.

Таблица 4. Фармакологические эффекты НПВС.

12

3.Острые воспалительные заболевания травматического и нетравматического характера:

ушибы, разрывы связок, миозиты, невралгии.

4.Болевой синдром: головная, зубная, неврологическая, послеоперационная боль, мигрень, дисменорея, почечная и печеночная колика, мышечно-скелетные боли, боль при онкологическом заболевании и послеоперационные боли средней интенсивности.

5.Лихорадочные состояния при гриппе и других инфекционных и простудных заболеваниях.

Таблица 5. Побочные эффекты НПВС.

13

*«аспириновая триада» - сочетание бронхиальной астмы, полипоза носовой полости и непереносимости НПВС. Механизм развития аспириновой триады: в физиологических условиях арахидоновая кислота метаболизируется двумя путями: циклооксигеназный (→ простагландины и тромбоксаны) и липоксигеназный (→ лейкотриены). При ингибировании ЦОГ происходит смещение метаболизма в сторону липооксигеназного пути и формируется избыток лейкотриенов, которые являются мощными провоспалительными медиаторами: вызывают бронхоспазм, отек слизистой носа и хроническое воспаление в дыхательных путях.

**Синдром Рея - острая энцефалопатия и жировая дистрофия печени, возникающие у детей на фоне лечения лихорадки вирусного происхождения препаратами, содержащими АСК, поэтому АСК противопоказана детям до 15 лет.

Особые указания

1.У детей младшего возраста (до 12 лет):

o Парацетамол метаболизируется преимущественно через сульфатный путь, что снижает образование токсичных метаболитов

o Высокие запасы глутатиона в детском организме обеспечивают дополнительную защиту при приеме парацетамола

o Является препаратом первой линии для купирования боли и лихорадки у детей с 3-месячного возраста

2.Альтернативные препараты у детей:

o Ибупрофен занимает второе место по безопасности профиля среди детских анальгетиков/антипиретиков

3.При грудном вскармливании:

o Безопасные препараты: парацетамол, ибупрофен (наиболее изучены) o Ограниченно допустимые: целекоксиб, диклофенак, кетопрофен, напроксен, пироксикам

o Противопоказаны:

▪Метамизол натрия (риск агранулоцитоза у младенца)

▪Высокие дозы АСК (опасность геморрагического синдрома и салицилатной интоксикации)

4.При беременности:

o Единственный разрешенный на всех сроках: парацетамол

(краткосрочно или однократно)

o Ограниченно допустимы до 20й неделе гестации (только по строгим показаниям):

▪Ибупрофен

▪Диклофенак

▪Кетопрофен

o Период зачатия: следует избегать НПВС из-за возможного нарушения имплантации; подавляют ЦОГ и синтез простагландинов, воздействует на овуляцию, нарушая женскую репродуктивную функцию

15

o III триместр: наиболее опасный период для применения любых НПВС

– препараты противопоказаны с 20-ой недели беременности в связи с возможным развитием маловодия и/или патологии почек у новорожденных (неонатальная почечная дисфункция); также НПВС могут вызывать задержку или удлинение процесса родов.

Противопоказания

1. Аллергические реакции и непереносимость

•Аспириновая триада (бронхиальная астма + полипы носа + непереносимость НПВС).

•Псевдоаллергические реакции в анамнезе (ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивница).

•Перекрестная аллергия (если была реакция на один НПВС, другие тоже опасны).

2. Желудочно-кишечные заболевания

•Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения.

•Желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе.

•Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (высокий риск перфорации).

3. Сердечно-сосудистые риски

•Тяжелая сердечная недостаточность (НПВС задерживают жидкость).

•Недавний инфаркт миокарда (особенно для коксибов и диклофенака).

•Нестабильная гипертензия (НПВС снижают эффективность антигипертензивных препаратов, способствуют задержке жидкости).

4. Почечная недостаточность

•Тяжелая почечная дисфункция (скорость клубочковой фильтрации

<30 мл/мин).

•Гиповолемия и обезвоживание (риск острой почечной недостаточности).

5. Беременность и лактация

•После 20й недели гестации

•Период грудного вскармливания (ибупрофен и парацетамол – относительно безопасны, другие НПВС – нет).

6. Геморрагические состояния

•Гемофилия, болезнь Виллебранда (НПВС угнетают агрегацию тромбоцитов).

•Прием антикоагулянтов (варфарин, гепарин) – высокий риск кровотечений.

IV. Стероидные противовоспалительные препараты

Глюкокортикоиды (ГК) обладают широким спектром эффектов, включая метаболическое действие (регуляция углеводного, белкового и липидного обмена, влияние на отложение гликогена в печени и процессы глюконеогенеза, поддержание водно-электролитного баланса (особенно минералокортикоиды), физиологические функции (обеспечение нормальной работы сердечно-

16

сосудистой системы, регуляция иммунных процессов, поддержание функции почек, скелетных мышц, эндокринной и нервной систем), адаптационная роль (повышение устойчивости организма к стрессам и патогенным воздействиям, критическая значимость при инфекциях, травмах и экстремальных температурных воздействиях). ГК обладают пермиссивным эффектом - усиливают действие других гормонов (например, катехоламинов в липолизе). Эффекты реализуются через изменение синтеза белков, что модифицирует чувствительность тканей к другим гормонам.

Механизм действия

Большинство известных эффектов глюкокортикоидов опосредованы через взаимодействие с внутриклеточными рецепторами глюкокортикоидов, широко представленные в различных тканях. Эти рецепторы принадлежат к суперсемейству ядерных рецепторов, которое включает стероидные рецепторы, рецепторы стеролов (витамина D), тиреоидные рецепторы, рецепторы ретиноевой кислоты, многочисленные "орфанные" рецепторы (с неизвестными лигандами)

В неактивном состоянии рецепторы локализованы в цитоплазме в виде олигомерных комплексов с шаперонами (белками теплового шока): основные компоненты: две молекулы hsp90, дополнительные белки: hsp40, hsp70, FKBP5. После связывания с гормоном происходит конформационное изменение рецептора, диссоциация от белков теплового шока, димеризация комплекса, активный транспорт в ядро.

В ядре комплекс «гормон-рецептор» связывается с глюкокортикоидответственными элементами (GRE) в промоторах генов. GRE состоят из двух палиндромных последовательностей и обеспечивают специфическое взаимодействие с рецепторным димером. Дополнительно происходит взаимодействие с другими факторами транскрипции (AP1 (Activator Protein 1), NF-κB (Nuclear Factor kappa-B), регуляция генов без GRE-элементов,

опосредование ключевых эффектов (антипролиферативное действие, противовоспалительные эффекты, иммуносупрессивное действие. Эти механизмы объясняют широкое влияние глюкокортикоидов на факторы роста, провоспалительные цитокины, другие регуляторные молекулы. Такая сложная система взаимодействий позволяет глюкокортикоидам осуществлять тонкую регуляцию множества физиологических и патологических процессов в организме.

17

Рисунок 6. Молекулярный механизм действия глюкокортикоидов.

Рисунок 7. Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов.

18

Фармакокинетика глюкокортикоидов.

Рисунок 8. Секреция кортизола регулируется циркадным ритмом выброса адренокортикотропного гормона, который достигает пика ранним утром (максимум к 6–8 часам) и после приема пищи. Нарушения ритма наблюдаются при: Синдроме Кушинга (потеря суточных колебаний) и депрессии (уплощение кривой).

Транскортин (α -глобулин) связывает 90% кортизола в норме, насыщается при уровне кортизола >20–30 мкг/дл → резкий рост свободной фракции. Альбумин связывает 5% кортизола (низкое сродство, но большая емкость). Альбумин-связанный кортизол считается биодоступным. Синтетические ГК (дексаметазон, преднизолон) связываются преимущественно с альбумином.

Печень – основной орган метаболизма (гидроксилирование, конъюгация). Метаболитами кортизола являются 17-гидроксистероиды (дигидроксикетоновые производные) и конъюгаты с глюкуроновой кислотой

(C3) и сульфатом (C21).

Период полувыведения (T½) кортизола составляет 60–90 минут. Выводится преимущественно почками: только 1% кортизола выводится в неизмененном виде, 20% превращается в кортизон (под действием 11β- гидроксистероид-дегидрогеназы 2 типа). 30% суточной продукции выводится с мочой как 17-гидроксикортикостероиды. Однако период полувыведения варьирует для разных видов ГК (таблица 6).

Таблица 6. Период полувыведения разных видов ГК

Классификация ГК. Существует несколько классификаций ГК, основанных на происхождении (природные, синтетические), продолжительности действия (короткого, средней продолжительности и

19

длительного действия) и пути введения (системные, местные, ингаляционные).

Таблица 7. Классификация ГК по происхождению.

Таблица 8. Классификация ГК по продолжительности действия.

Таблица 9. Классификация ГК по пути введения.