Том 3. Ср-ва, вл-е на восп., иммун., пролиф., обм. процессы

3. Противоопухолевые антибиотики

Наиболее актуальной группой противоопухолевых антибиотиков на сегодняшний день являются антрациклины (доксорубицин).

Механизм действия антрациклинов заключается в нарушении функции ДНК (репликация, транскрипция) в результате нескольких реакций (рисунок 7):

1)интеркаляция (встраивание между парами оснований в ДНК и искажение структуры двойной спирали);

2)образование свободных радикалов и повреждение ДНК благодаря способности продуцировать свободные формы кислорода через восстановление хиноновой группы;

3)ингибирование топоизомеразы II (фермент, необходимый для расплетания ДНК во время репликации и транскрипции).

Рисунок 7. Механизм действия антрациклинов.

Применение: 1) рак молочной железы (в комбинации с циклофосфамидом

– лечение первой линии в адъювантном и неодъвантном режиме для большей части пациентов!) 2) рак яичников, 3) острый лейкоз, ходжкинская и неходжкинская лимфома, 4) саркомы мягких тканей и костей, 5) рак мочевого пузыря

Токсичность: кардиотоксичность !! (симптомное и бессимптомное повреждение миокарда)*, тошнота, миелосупрессия, анемия, аллопеция

4. Препараты растительного происхождения Таксаны (паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел) – это группа

противоопухолевых препаратов, нарушающих митотическое деление клеток, стабилизируя микротрубочки. В физиологических условиях микротрубочки подвергаются полимеризации и деполимеризации – динамическая нестабильность, необходимая для митотического деления.

неправильное веретено деления → блок митоза на стадии метафазы → остановка деления → длительный блок → апоптоз.

*на фоне терапии антрациклинами обязателен контроль функции сердца (ЭхоКГ 1 р/3 месяца с оценкой фракции выброса левого желудочка), есть ограничение по суммарной полученной дозе

Применение: 1) рак яичников, 2) рак молочной железы 3) рак легкого, 4) рак желудка 5) рак предстательной железы 6) опухоли головы и шеи

Токсичность: нейротоксичность (периферическая полинейропатия), аллергические реакции*, миелосупрессия, анемия, аллопеция

Алкалоиды барвинка розового (винорелбин, винбластин, винкристин) – это группа цитостатиков, которая также нарушает митотическое деление клеток.

Механизм действия: прочно связываются с β-субъединицей тубулина, препятствуя полимеризации → веретено деления не формируется → блок митоза на стадии метафазы → остановка деления → длительный блок → апоптоз.

Применение: винкристин – острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), лимфомы (Ходжкина и неходжкинские), саркомы; винбластин – лимфомы, рак яичка, рак мочевого пузыря; винорелбин: немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак яичников.

Токсичность: нейротоксичность (периферическая полинейропатия), миелосупрессия, анемия, аллопеция, повышенная секреция антидиуретического гормона.

Таблица 6. Сравнение винкаалкалоидов и таксанов.

|Ингибиторы топоизомераз – это препараты растительного происхождения, нарушающие функцию ДНК. Топоизомеразы – ферменты, регулирующие топологию ДНК (раскручивание, расплетание, разрезание и восстановление цепей) во время репликации и транскрипции. Их ингибирование приводит к накоплению повреждений ДНК и гибели опухолевых клеток.

82

Таблица 7. Сравнение представителей ингибиторов топоизомераз.

VI. Общая характеристика гормональной терапии ЗНО Гормональная терапия – это вид лекарственной противоопухолевой

терапии, которые применяется в отношении гормон-зависимых опухолей, рост которых зависит от гормональных стимулов. В отличие от классической химиотерапии гормональная терапия действует избирательно, блокируя синтез или действие гормонов, что приводит к замедлению роста и гибели опухолей.

Основные характеристики гормональной терапии:

1.Избирательность действия – воздействует только на гормонозависимые опухоли.

2.Механизм действия: подавление выработки гормонов, блокирование рецепторов, ферментов синтеза гормонов.

3.Применяется в адъювантном, неоадъвантном и самостоятельном режиме.

83

К наиболее распространенным гормон-зависимым опухолям относятся рак молочной железы, предстательной железы, эндометрия и опухоли яичников (реже).

Гормональная терапия включает антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, антиандрогены, ингибиторы гонадотропин-рилизинг гормона.

Таблица 8. Характеристика антиэстрогенов.

84

Таблица 11. Характеристика ингибиторов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ).

VII. Общая характеристика таргетной терапии ЗНО

Таргетная терапия (от англ. target – «мишень») – это наиболее современный метод лечения ЗНО, направленный на специфические молекулярные мишени, которые играют ключевую роль в росте, выживании и метастазировании опухолевых клеток. В отличие от классической химиотерапии,

85

которая воздействует на все быстро делящиеся клетки (включая здоровые), таргетные препараты избирательно блокируют определенные сигнальные пути, что повышает эффективность и снижает токсичность лечения.

Рисунок 9. Преимущества и недостатки таргетной терапии ЗНО.

В качестве таргетной терапии на сегодняшний день наиболее активно применяются малые молекулы и моноклональные антитела.

Таблица 13. Примеры таргетных препаратов и их мишеней.

86

Малые молекулы – это категория таргетных препаратов, которые действуют внутри клетки, как правило, блокируя ферменты (тирозинкиназы, серин/треонинкиназы).

Таблица 14. Примеры малых молекул и их мишеней.

Ключевые особенности малых молекул

1.Путь введения: пероральный (в отличие от моноклональных антител – обычно парентеральный путь)

2.Часто развивается резистентность из-за вторичных мутаций

3.Комбинации:

•С химиотерапией (например, оллапариб + карбоплатин).

•С иммунотерапией (например, ингибиторы BRAF +

анти-PD1).

4.Токсичность:

•Кожные реакции (ингибиторы EGFR).

•Кардиотоксичность (некоторые ингибиторы VEGFR).

•Гематологические осложнения (ингибиторы BTK).

Моноклональные антитела

В основном моноклональные антитела воздействуют на внеклеточные мишени – рецепторы или их лиганды, блокируя их и подавляя сигнальные пути дифференцировки и пролиферации клеток.

1. Анти-VEGF / анти-VEGFR антитела

Мишенью для данной группы антител является сигнальный путь сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), который обеспечивает неоангиогенез опухоли. В результате блокировки VEGF раковые клетки утрачивают способность образовывать новые сосуды.

Рисунок 10. Точки приложения анти-VEGF / анти-VEGFR антител.

Таблица 15. Сравнение разных анти-VEGF препаратов.

2. Анти-HER2 антитела

Мишенью для данной группы антител является сигнальный путь HER2/neu (ERBB2) – рецептор человеческого эпидермального фактора роста, который запускает процесс пролиферации и дифференцировки клеток. Рецептор экспрессируется в нормальных клетках, однако в опухолевых клетках экспрессия повышена.

Рисунок 11. Механизм действия антиHER2 препаратов. Таблица 16. Сравнение разных анти-HER2 препаратов

*ADCC - антителозависимая клеточная цитотоксичность

3. Анти-EGFR антитела

EGFR (HER1/ERBB1) – тирозинкиназный рецептор семейства HER (ERBB), активирующий пути:

o RAS-RAF-MEK-ERK → пролиферация, o PI3K-AKT-mTOR → выживание клеток, o JAK-STAT → иммунная регуляция.

Гиперактивация EGFR (из-за мутаций, амплификации или сверхэкспрессии) стимулирует рост опухоли.

KRAS/NRAS – ключевые сигнальные белки ниже EGFR.

Рисунок 12. Действие анти-EGFR антител.

Таблица 17. Сравнение разных анти-EGFR препаратов.

90