Том 3. Ср-ва, вл-е на восп., иммун., пролиф., обм. процессы

патоморфологического ответа. Неоадъювантная терапия обычно регламентируется точным количеством курсов терапии, которую пациент должен получить до проведения радикальной операции или лучевой терапии. Например, при раке молочной железы пациентка получает 8 курсов, при раке легкого – 4 курса и т.д.

Лечебная: лекарственная терапия при метастатическом или местно распространенном опухолевом процессе, направлена на увеличение продолжительности жизни пациента, в отдельных случаях может быть достигнуто выздоровление, в том числе, за счет перевода состояния в резектабельное. Количество курсов определятся индивидуально.

Паллиативная: преследует цель устранения симптомов заболевания за счет уменьшения опухолевой массы, не преследует цель увеличения продолжительности жизни. В случае назначения паллиативной терапии лечение продолжается пожизненно или до непереносимой токсичности* или до прогрессирования заболевания.

Поддерживающая лекарственная терапия: направлена на поддержание эффекта, достигнутого при лечебной/индукционной лекарственной терапии.

Противоопухолевые лекарственные препараты могут быть использованы отдельно в виде монотерапии или в составе режимов комбинированной лекарственной терапии, а также могут сочетаться с другими видами терапии (лучевая, операция и др.).

*непереносимая токсичность — это тяжелые побочные эффекты противоопухолевой терапии, которые угрожают жизни пациента или существенно снижают качество жизни, делая продолжение лечения невозможным.

Режимы химиотерапии являются стандартными и четко регламентированы для каждого типа рака и каждой отдельной стадии и линии терапии в клинических рекомендациях по лечению ЗНО.

Дозы вводимых препаратов, как правило, стандартизированы, но требуют расчета исходя из индивидуальных особенностей пациента (таблица

1).

Таблица 1. Способ расчета дозы противоопухолевых препаратов.

В режиме лекарственной противоопухолевой терапии также обязательно указывается межкурсовой интервал. Пример стандартного режима лекарственной противоопухолевой терапии:

71

Рисунок 2. Разбор стандартного режима противоопухолевой терапии.

Способы введения лекарственных препаратов:

Системный: рассчитан на резорбтивный противоопухолевый эффект при приеме противоопухолевого препарата внутрь, введении п/к, в/в, в/м, ректально.

Регионарный: лекарственный препарат вводится в сосуды, питающие новообразование, при этом системное воздействие, т. е. поступление цитостатика в другие органы минимально.

Локальный метод: препараты наносятся на поверхностные очаги в виде мазей или растворов, вводятся непосредственно в опухолевый очаг, в серозные полости (брюшную – с целью купирования асцита, грудную – с целью купирования плеврита), спинномозговой канал (интратекально), применяются внутрипузырно.

II. Общие принципы лекарственной противоопухолевой терапии

Выбор оптимального лечения определяется комплексом факторов:

•локализацией и гистологическим типом новообразования

•молекулярно-генетическими характеристиками опухоли

•стадией заболевания и распространенностью процесса

•эффективностью предыдущих линий терапии

•общим состоянием пациента

•конкретными целями лечения

•балансом между ожидаемой эффективностью и потенциальной токсичностью Стратегия лечения в зависимости от целей:

72

1.Радикальное лечение (цель – излечение): допустимо применение высокотоксичных схем, если они обеспечивают шанс на полную ремиссию.

2.Продление жизни: требуется тщательная оценка соотношения «польза-риск», где умеренная токсичность оправдана значительным увеличением продолжительности жизни.

3.Паллиативная помощь: приоритет – минимизация токсичности. Побочные эффекты терапии не должны превышать по тяжести симптомы самого заболевания.

Тактика при метастатическом процессе:

• Последовательное применение нескольких линий терапии

• Смена линии лечения при:

-прогрессировании заболевания

-развитии непереносимой токсичности

• Ограничение количества линий:

-В большинстве случаев – до 3 линий

-При раке молочной железы (РМЖ) – возможно до 5 линий

•При непрерывном прогрессировании после 3-5 линий дальнейшая лекарственная терапия часто нецелесообразна

Ключевые принципы:

•Индивидуализированный подход к каждому пациенту

•Динамическая оценка эффективности и токсичности

•Своевременная коррекция схемы лечения

III. Основные точки приложения химиотерапевтических препаратов

Химиотерапевтические противоопухолевые препараты представляют собой одну из наиболее токсичных групп лекарственных средств, применяемых в клинической практике. Их широта терапевтического действия одна из самых маленьких (приближающаяся к 1), что связано с двумя ключевыми факторами: ограниченной селективностью воздействия на опухолевые клетки, неизбирательным влиянием на все активно пролиферирующие клеточные популяции, включая: гемопоэтические клетки костного мозга, эпителий желудочно-кишечного тракта, фолликулярный аппарат волос, репродуктивные ткани.

Химиотерапевтические препараты в классическом понимании назначаются с целью полного уничтожения опухолевых клеток и замедления их пролиферации. Для рационального применения цитотоксических препаратов необходимо понимание клеточного цикла и его фаз, так как большинство цитостатиков ингибируют пролиферацию клеток на этапе прохождения клеточного цикла.

73

Рисунок 3. Клеточный цикл.

Клеточный цикл — это строго регулируемый процесс роста и деления клетки, состоящий из последовательных фаз, которые обеспечивают точную репликацию генетического материала и равномерное распределение хромосом между дочерними клетками.

Основные фазы клеточного цикла:

1.Интерфаза (подготовка к делению)

2.Митоз (М-фаза)

o Деление ядра (профаза, метафаза, анафаза, телофаза) o Цитокинез (разделение цитоплазмы)

3.Покоящаяся фаза (G )

o Клетки временно или постоянно выходят из цикла (например, нейроны, гепатоциты).

В процессе канцерогенеза (трансформация нормальной клетки в опухолевую) одним из важнейших механизмов запуска является нарушение регуляции клеточного цикла. Патология регуляции может развиться по многим причинам, основной из которых являются молекулярно-генетические нарушения.

Регуляция клеточного цикла – это строгий молекулярный контроль, который обеспечивает точное прохождение всех фаз и предотвращает ошибки деления. Основные механизмы регуляции включают:

1. Ключевые регуляторные белки: циклин-зависимые киназы (CDK) и

циклины – при взаимодействии контролируют переход между фазами

74

клеточного цикла. Ингибиторы CDK (p21, p27, p16) – замедляют переход между фазами.

•p53-p21 путь – активируется при повреждении ДНК

•RB-E2F путь – контролирует переход G1/S

•APC/C-циклин B путь – регулирует выход из митоза

•Экстраклеточная регуляция: факторы роста (EGF, PDGF),

контактное торможение, внеклеточный матрикс Нарушения регуляции клеточного цикла по любому из данных

процессов являются отличительной чертой злокачественных опухолей и могут проявляться: гиперактивацией CDK, инактивацией опухолевых супрессоров (p53, RB), повышенной экспрессией циклинов, потерей контрольных точек. Это приводит к накоплению ошибок клеточного цикла, нарушению целостности и стабильности генома, инактивации апоптоза и в конечном итоге

–к опухолевой трансформации данной клетки.

Всоответствие с этим все цитотоксические препараты делятся на циклозависимые – эффективные только в определённые фазы клеточного цикла и циклонезависимые – эффективные на протяжении всего клеточного цикла.

Рисунок 4. Точки приложения химиотерапевтических препаратов в клеточном цикле.

75

Рисунок 5. Точки приложения химиотерапевтических препаратов, влияющих на ДНК и РНК.

IV. Классификация противоопухолевых препаратов

Таблица 2. Классификация противоопухолевых препаратов*

Гормональные и антигормональные препараты

*красным цветом обозначены наиболее часто используемые препараты ** в 2024 году препарат был одобрен и зарегистрирован Минздравом РФ, однако еще не внесен в Государственный реестр лекарственных средств

V. Характеристика отдельных групп химиопрепаратов

Цитотоксические препараты 1. Алкилирующие агенты

77

сшивки), разрывам ДНК при попытке репликации, блокировке транскрипции и репликации → апоптоз опухолевых клеток.

Ключевые мишени: азотистые

основания (гуанин N7, аденин N3) и фосфатные группы ДНК

Примеры повреждений:

•Монофункциональные (одна алкильная группа) —

обратимые

•Бифункциональные (две группы) — необратимые сшивки

Таблица 3. Характеристика отдельных алкилирующих агентов

79

2. Антиметаболиты – класс антибластомных препаратов, которые ингибируют ключевые биохимические процессы в клетке; преимущественно действуют на S-фазу клеточного цикла, нарушая процесс синтеза ДНК и РНК.

Таблица 5. Сравнение групп антиметаболитов.

80