Том 3. Ср-ва, вл-е на восп., иммун., пролиф., обм. процессы
.pdfТаблица 10. Фармакологические эффекты ГК.
Эффект |
|
Объяснение |
|
|
||
Противовоспалительный |
Ингибирование |
фосфолипазы |
А2 |
→ ↓ |
||
|
простагландинов и лейкотриенов |
|
|
|||
|
↑ экспрессии эндотелина → ↓ проницаемости |
|||||
|
капилляров |
|
|
|
|
|
|
↑ чувствительности эндотелиальных клеток к |
|||||
|
катехоламинам и ↓ продукции брадикинина |
|||||
|
↓ проницаемости тканевых барьеров за счет ↓ |
|||||
|
активности металлопротеиназ, коллагеназ и |
|||||
|
гиалуронидаз |
|
|
|
|
|
|
↓ проницаемости лизосомальных мембран • ↓ |
|||||
|
экспрессии рецепторов клеточной адгезии и |
|||||
|
синтеза хемоаттрактантов на лейкоцитах и на |
|||||
|
эндотелиоцитах →↓ миграции лейкоцитов |
|||||
|
↓пролиферации |
фибробластов, |
синтеза |
|||
|
коллагена → ↓репаративной фазы |
|
|
|||
|
блокада апоптоза |
и |
функций |
нейтрофилов |
||
|
(миграции, продукции активных форм |
|||||
|
кислорода, фагоцитоза) |
|
|
|||
|
↓ синтеза провоспалительных цитокинов: |
|||||
|
интерлейкинов (ИЛ-1, -2, -3, -4, -5, -6, 11, -12, - |
|||||
|
13, -16, - 17), ИФНγ, ФНО |
|
|
|||
|
↑ синтеза противовоспалительного ИЛ-10 |
|||||
|
↓ пролиферации и ↑ апоптоза моноцитов и |
|||||
|
лимфоцитов, базофилов, эозинофилов |
|
||||
Иммунносупрессивный |
↓ пролиферации, дифференцировки и |
|||||
Противоаллергический |
функциональной активности Т- и В- |
|||||
|
лимфоцитов, запуск в них апоптоза |
|
||||
|
↓ синтеза цитокинов, комплемента и |
|||||
|
иммуноглобулинов (в том числе IgE) |
|
||||
|
↓ миграции и дегрануляции тучных клеток и |
|||||
|
базофилов |
|
|
|
|
|
|
запуск апоптоза в эозинофилах и базофилах |
|||||
|
(из-за ↓синтеза ИЛ-5 и активации эндонуклеаз) |
|||||
|
↓ |
высвобождения |
гистамина, |
|||
|
десенсибилизация рецепторов гистамина |
|||||
Противошоковое |
↑ |
метаболической |
активности |
печени |
||
Антитоксическое |
↓ |
проницаемости |
гематоэнцефалического |
|||
|
барьера для токсинов |
|
|
|
||
21
Таблица 11. Метаболические эффекты ГК.
Метаболический процесс |
|
|
Эффекты |
|
|
|
|
Углеводный обмен |
↓ гликогенолиза |
|
|
|
|
||
|
↑ глюконеогенеза в печени |
|
|
|
|||
|
↓ проницаемости клеточных мембран |
||||||
|
для глюкозы |
|
|
|
|
|
|
|
↓ чувствительности к инсулину |
|
|
||||
|
↓ использования глюкозы мышцами |
||||||
|
↑ ↑ ↑ ГЛЮКОЗА |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|||
Липидный обмен |
перераспределение |
жира |
|
по |
|||
|
Кушингоидному |
типу: |
активация |
||||
|
липолиза, |
преимущественно |
|
в |
|||
|
конечностях, и липогенез в области |
||||||
|
лица, шеи, плечевого пояса, живота |
|
|||||
|
↑ содержания в крови высших жирных |
||||||
|
кислот и глицерола |
|
|
|
|
||
|
|
||||||
Белковый обмен |
↑ катаболизма и ↓ синтеза белков в |
||||||
|
коже, мышцах и костях (остеопороз) |
||||||
|
↓ |
секреции |
печенью |
||||
|
инсулиноподобных факторов роста и |
||||||
|
↓ |
чувствительности |
к |
ним |
|||
|
периферических тканей |
|
|
|
|||
|
↑ синтеза фибриногена, сурфактанта, |
||||||
|
эритропоэтина |
|
|
|
|
||
|
Отрицательный азотистый |
баланс |
и |
||||
|
включение |
аминокислот |
|
в |
|||
|
глюконеогенез |
|
|
|
|
||
Водно-электролитный обмен |
↑ реабсорбции в почечных канальцах |
||||||
|
Na+ и Н2O |
|
|
|
|
|
|
|
↑ выведения почками К+ |
|
|
|
|||
|
↓ всасывания Са2+ в кишечнике, ↑ его |
||||||
|
выведения почками и выхода из |
||||||
|
костной ткани (остеопороз) |
|
|
|
|||
|
|
||||||
Сердечно-сосудистая система |
↑ силы сердечных сокращений, |
||||||
|
поддержание |
стабильности мембран |
|||||
|
клеток |
|
|
|
|
|
|
|
↑ систолического и минутного объема |
||||||
|
↑ чувствительности сосудов к |
|
|
||||
|
катехоламинам |
|
|
|
|
||
|
↑ действия ангиотензина |
|
|
|
|||
|
↑↑↑ АД |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
22 |
Метаболический процесс |
Эффекты |
ЦНС |
↑ настроения |
|
эйфория |
|
гипосомния |
|
|
ЖКТ |
↑ пепсина и соляной кислоты |
|
|
Эндокринная система |
↓ гипоталамо-гипофизарной системы, |
|
ТТГ, ФСГ, половых гормонов |
Рисунок 9. Применение ГК.
Таблица 12. Фармакодинамические показания для назначения ГК.
Группа показаний |
Примеры |
|
||
Воспалительные |
заболевания |
нефротический |
синдром |
при |
разной локализации |
|
гломерулонефрите, |
язвенный колит, |
|
|
|
псориатический |
|
артрит, |
|
|
анкилозирующий |
спондилит, |
|
|
|
кератит, ирит, |
ретробульбарный |
|
23
|
неврит, |
подострый |
тиреоидит, |
||
|
инфекционно-аллергический |
||||
|
миокардит, ХОБЛ, обструктивный |
||||
|
бронхит, |
|
|
интерстициальные |
|
|
заболевания легких. |
|
|||
Аутоиммунные заболевания и |
ревматоидный артрит, |
ювенильный |
|||
системные заболевания |
артрит, системная красная волчанка, |
||||
соединительной ткани |
дерматомиозит, |
склеродермия, |
|||
|
васкулит, |
|
антифосфолипидный |
||
|
синдром, |
|
|
аутоиммунная |
|
|
гемолитическая |
|
анемия, |
||
|
тромбоцитопеническая |
пурпура, |
|||
|
аутоиммунный гепатит. |
|
|||
Аллергические состояния |
анафилактический |
шок, |
|||
|
крапивница, |
ангионевротический |
|||
|
отек, аллергические ринит и |
||||
|
конъюнктивит, бронхиальная астма, |
||||
|
дерматозы (экзема, атопический и |
||||
|
контактный дерматит). |
|
|||
Лимфопролиферативные |
лимфолейкоз, |
|
лимфосаркома, |
||
заболевания |
лимфогранулематоз |
|
|||
Шоковые состояния |
травматический, |
септический, |
|||
|
кардиогенный и др. |
|
|||
|
Предотвращение |
или |
снижение |
||
|
интенсивности отека мозга |
||||
Другие |
Профилактика |
|
|
отторжения |
|
|
трансплантата |
|
при |
пересадке |
|
|
солидных органов и костного мозга |
||||
|
Профилактика |
|
респираторного |
||
|
дистресс-синдрома новорожденных |
||||
Побочные эффекты ГК |
|
|
|
|
|
Побочные эффекты развиваются, как правило, при длительной терапии системными ГК. Наиболее значимые побочные эффекты ГК укладываются в «стероидную триаду»: стероидная язва, стероидный диабет, стероидная гипертония.
Таблица 13. Побочные эффекты ГК.
Система/орган |
Побочные эффекты |
Примечания |
|
Метаболические |
Стероидный |
диабет |
↑ Глюконеогенез, |
|
Ожирение |
|
↓ чувствительность к |
|
(лунообразное |
лицо, |
инсулину, |
|
абдоминальное) |
|
задержка Na |
|
Дислипидемия |
|
|
|
Гипокалиемия |
|
|
|
|
|
24 |
Система/орган |
Побочные эффекты |
|
Примечания |
|
||
Сердечно-сосудистые |
Артериальная |
↑ |
Чувствительность |
к |
||
|
гипертензия |
|
катехоламинам, задержка |
|||
|
Атеросклероз |
жидкости |
|
|
||
|
Сердечная |
|
|
|
|
|
|
недостаточность |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ЖКТ |
Язвы желудка и 12- |
↓ |
|
Защитных |
||
|
перстной |
кишки |
простагландинов, риск ↑ |
|||
|
Желудочные |
|
при сочетании с НПВС |
|
||
|
кровотечения |
|
|
|
|
|
|
Панкреатит |
|
|
|
|
|
Иммунитет |
Иммуносупрессия |
Особенно |
опасны: |
|||
|
Частые |
инфекции |
герпес, |
туберкулез, |
||
|
(бактериальные, |
кандидоз |
|
|
||
|
грибковые, |
вирусные) |
|
|
|
|
|
Маскировка |
симптомов |
|
|
|
|
|
инфекции |
|
|
|
|
|
Эндокринные |
Надпочечниковая |
Атрофия |
надпочечников |
|||
|
недостаточность |
при длительном приеме |
|
|||
|
Синдром |
Кушинга |
|
|
|
|
|
Задержка роста у детей |
|
|
|
|
|
Костно-мышечные |
Остеопороз |
|
↑ |
Риск |
переломов, |
|
|
Асептический некроз |
особенно |
позвонков |
и |
||
|
костей |
|
шейки бедра |
|
||
|
Стероидная миопатия |
|
|
|
|
|
Неврологические |
Психические |
|
Чаще при высоких дозах |
|||
|
расстройства |
|
|
|
|
|
|
(депрессия, |
психоз) |
|
|
|
|
|
Судороги (при отмене) |
|
|
|
|
|
|
Головная боль |
|
|
|
|
|
Офтальмологические |
Катаракта |
|
Необратимые изменения |
|||
|
Глаукома |
|
при длительном приеме |
|
||
Кожные |
Истончение кожи, стрии |
Атрофия |
подкожной |
|||
|
Гипертрихоз |
|
клетчатки |
|
|
|
|
Плохое заживление ран |
|
|
|
|
|
Прочие |
Задержка |
полового |
Риск волчьей пасти |
у |
||
|
развития |
|
плода, тромбозы |
|
||
|
Тератогенность |
|
|
|
|
|
|
Гиперкоагуляция |
|
|
|
|
|
ВАЖНО. Несмотря на то, что ингаляционные ГК не вызывают системные побочные эффекты, для них характерно развитие дисфонии и кандидоза ротовой полости (локальный иммуносупрессивный эффект).
25
При резкой отмене приема ГК также может развиться синдром отмены в связи с длительным угнетением эндогенного синтеза ГК, в связи с чем отменять прием ГК необходимо постепенно уменьшая дозу.
V. Базисные противовоспалительные препараты
Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) – это группа лекарственных препаратов, используемых в терапии аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний. Характерным отличием БПВП от других групп противовоспалительных заболеваний является то, что они не просто подавляют воспаление, а модифицируют течение болезни, замедляя ее прогрессирование.
Таблица 14. Механизм действия классических БПВП.
Препарат |
|
Основной механизм |
|
|
Дополнительные |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
эффекты |
|
|
Метотрексат |
|
Ингибирование |
|
|
↑ |
Высвобождение |
||||
|
|
|
дигидрофолат-редуктазы → ↓ |
аденозина |
|
|
||||
|
|
|
синтеза пуринов/пиримидинов |
(подавляет |
|
|||||
|
|
|
→ угнетение пролиферации |
нейтрофилы |
и |
|||||
|
|
|
иммунных клеток |
|
|
макрофаги) |
|
|||
Лефлуномид |
|
Ингибирование |
|
|
↓ |
Выработки |
||||
|
|
|
дигидрооротатдегидрогеназы |
провоспалительных |
||||||
|
|
|
→ ↓ синтеза пиримидинов → |
цитокинов |
(TNF-α, |
|||||
|
|
|
подавление активации Т- и В- |
IL-6) |
|
|
||||
|
|
|
лимфоцитов |
|
|
|
|
|
|
|
Сульфасалазин |
|
Расщепляется |
на |
5- |
↓ |
|
Миграции |
|||
|
|
|
аминосалициловую |
кислоту |
нейтрофилов в очаг |
|||||
|
|
|
(антиоксидантный эффект) и |
воспаления |
|
|||||
|
|
|
сульфапиридин |
(подавляет |
|
|
|
|
||
|
|
|
активацию NF-κB) |
|
|
|
|
|
|
|
Гидроксихлорохин |
|
Блокирует TLR-сигнализацию |
Стабилизация |
|
||||||
|
|
|
→ ↓ активации дендритных |
лизосомальных |
|
|||||
|
|
|
клеток |
и |
выработки |
мембран |
|
|
||
|
|
|
интерферонов |
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 15. Механизм действия биологических БПВП. |
|
|
||||||||
Группа |
|
|
Мишень |
|
|
Механизм |
|
|
||
Ингибиторы |
|
ФНО-α |
Нейтрализуют |
растворимый |
ФНО-α |
и |
||||
TNF-α |
|
|
|
блокируют его связывание с рецепторами |
||||||
Адалимумаб |
|
|
|
→ ↓ активации макрофагов и синтеза IL-1, |
||||||
Инфликсимаб |
|
|
|
IL-6 |
|
|
|
|
|
|
Голимумаб |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
26
Группа |
Мишень |
|
Механизм |
|
|
Ингибиторы IL-6 |
Рецептор |
Блокируют сигнальный путь JAK/STAT → |
|||
Тоцилизумаб |
IL-6 |
↓ синтеза острофазовых белков (СРБ, |
|||
Сарилумаб |
|
фибриногена) |
|
|
|
Ингибиторы IL- |
IL-17A |
Подавляют |
дифференцировку Th17- |
||
17 |
|
клеток |
→ |
↓ |
продукции |
Секукинумаб |
|
провоспалительных цитокинов |
|
||
Иксекизумаб |
|
|
|
|
|
Ингибиторы IL-1 |
IL-1β |
Связывают IL-1β → ↓ активации |
|||
Анакинра |
|
воспалительного каскада |
|
||
(антагонист |
|
|
|
|
|
рецептора IL-1) |
|
|
|
|
|
Канакинумаб |
|
|
|
|
|
Ингибиторы |
В-клетки |
Деплеция В-лимфоцитов → ↓ аутоантител |
|||
CD20 |
(CD20) |
и презентации антигена |
|
||
Ритуксимаб |
|
|
|
|
|
Обинутузумаб |
|
|
|
|
|
Окрелизумаб |
|
|
|
|
|
JAK- |
JAK1/JAK3 |
Блокируют передачу сигналов от |
|||
ингибиторы |
|
цитокинов (IL-6, IFN-γ) → ↓ |
|
||
Тофацитиниб |
|
транскрипции генов воспаления |
|||
Барицитиниб |
|
|
|
|
|
Показания для применения БПВП
1.Ревматоидный артрит:
•1-я линия: метотрексат.
•При неэффективности → биологические препараты (ингибиторы ФНО-α, тоцилизумаб).
2.Псориаз и псориатический артрит:
• Метотрексат, апремиласт, биологические препараты (секукинумаб, устекинумаб).
3.Анкилозирующий спондилит:
• Сульфасалазин, ингибиторы ФНО-α (адалимумаб), ингибиторы IL-17 (секукинумаб).
4.Системная красная волчанка (СКВ):
•Гидроксихлорохин, азатиоприн, белимумаб.
Таблица 16. Сравнение различных групп противовоспалительных препаратов.
Параметр |
БПВП |
НПВС |
Глюкокортикоиды |
Действие |
Модифицируют |
Симптоматическо |
Противовоспалительное |
|
болезнь |
е |
/ |
|
|
|
иммуносупрессивное |
Начало |
1–3 месяца |
Минуты–часы |
Часы–дни |
эффекта |
|
|
|
|
|
|
27 |
Применени |
Длительное |
Краткосрочное |
Краткоили |
средняя |
е |
|
|
продолжительность |
|
Побочные |
Иммуносупрессия |
ЖКТ-осложнения, |
Остеопороз, |
ЖКТ- |
эффекты |
, |
нефротоксичность |
осложнения, |
|
|
гепатотоксичность |
, |
гипертония, |
|
|
|
гепатотоксичность |
гипергликемия, |
синдром |
|
|
|
Кушинга |
|
Таблица 17. Примеры написания рецептов.
МНН, группа |
Рецепт |
Изображение |
Ибупрофен |
Rp.: Tab. Ibuprofeni 200 mg № 20 |
|
НПВС |
D.S. По 1 таблетке каждые 6–8 |
|
|
часов (не более 3–4 раз в сутки) |
|
|
после еды. |
|
|
Максимальная суточная |
|
|
доза: 1200 мг (6 таблеток) для |
|
|
взрослых. |
|
|
|
|
Дексаметазон |
Rp.: Sol. Dexamethasoni 4 mg/ml |
|
ГК |
– 1 ml |
|
|
D.t.d. № 10 in amp. |
|
|
S. Вводить в/м или в/в по 4-20 |
|
|
мг/сут |
|
|
|
|
Метотрексат |
Rp.: Tab. Methotrexati 2.5 mg |
|
БПВП |
№50 |
|
|
D.S. Принимать 1 раз в неделю в |
|
|
дозе 7.5 мг |
|
|
|
|
Литература
1.Харкевич, Д. А. Фармакология : учебник / Д. А. Харкевич. - 13-е изд. ,
перераб. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 752 с. - ISBN 978-5-9704-6820-3. -
Текст : электронный // ЭБС "Консультант студента" : [сайт]. - URL : https://www.studentlibrary.ru/book/ISBN9785970468203.html
2.Laurence L. Brunton, Björn C. Knollmann. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Fourteenth Edition. McGraw Hill, 2023. ISBN: 978-1-26-425808-6
3.Todd W. Vanderah. Katzung’s Basic & Clinical Pharmacology, Sixteenth Edition. McGraw Hill Professional, 2024. ISBN: 978-1-26-046331-6
28
4. James M. Ritter, Rod J. Flower, Graeme Henderson, Yoon Kong Loke, David MacEwan, Emma Robinson, James Fullerton. Rang & Dale's Pharmacology (10th ed.). Elsevier Health Sciences, 2023. ISBN: 978-0-32-387398- 7
29
Лекарственные средства, влияющие функции иммунной системы: классификация, механизмы действия, клиническое применение
Основные вопросы
1.Введение и общее понятие иммунокоррекции.
2.Понятие об иммуностимуляторах.
3.Характеристика иммунносупрессоров.
4.Понятие аллергических реакций.
5.Характеристика противоаллергических препаратов.
6.Терапия анафилактического шока.
Используемые сокращения и обозначения
CD – claster of differentiation, кластер дифференцировки
CTLA-4 – cytotoxic T-Lymphocyte-associated protein 4, цитотоксический
T-лимфоцитарный ассоциированный белок 4 IL, ИЛ – interleukin, интерлейкины
MHC – major histocompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости
mTOR – mammalian target of rapamycin, мишень рапамицина у млекопитающих
NK – natural killer, натуральные киллеры
TNF-α – tumor necrosis factor, фактор некроза опухоли альфа
VEGF – vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов
ИФН – интерферон КСФ – колониестимулирующие факторы
МАТ – моноклональное антитело ФНО – фактор некроза опухоли
30