Том 3. Ср-ва, вл-е на восп., иммун., пролиф., обм. процессы

Федерации, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, и др. – Москва, 2025. – Текст : электронный / Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ : [сайт]. – URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/previewcr/263_2

51

Иммунотерапевтические препараты: принципы воздействия и области применения

Основные вопросы

1.Общее понятие иммунотерапии: определение, применение, механизм действия.

2.Механизм действия и точки приложения иммунотерапевтических препаратов.

3.Иммунотерапия в лечении онкологических заболеваний.

4.Иммунотерапия в лечении аутоиммунных и аллергических заболеваний.

5.Иммунотерапия в трансплантологии.

Используемые сокращения и обозначения

CD – claster of differentiation, кластер дифференцировки

CTLA-4 – cytotoxic T-Lymphocyte-associated protein 4, цитотоксический

T-лимфоцитарный ассоциированный белок 4 IL, ИЛ – interleukin, интерлейкины

PD-1/PD-L1 – Programmed Cell Death-Protein 1 / Programmed DeathLigand 1, белок запрограммированной клеточной смерти 1 / лиганд запрограммированной смерти 1

TNF-α – tumor necrosis factor, фактор некроза опухоли альфа ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

52

I. Общее понятие иммунотерапии: определение, применение, механизм действия

Иммунотерапия – это применение различных иммунотропных лекарственных средств, изменяющих активность иммунной системы с целью лечения различных заболеваний.

Изучение воздействия на иммунную систему с терапевтической целью началось со времен разработки и тестирования первых вакцин. Большим прорывом являлось разработка в 1796 году первой вакцины против оспы Эдвардом Дженнером – это можно считать началом иммунотерапии. В 1891 Эмиль фон Беринг применил сыворотку с антителами для лечения дифтерии (первая пассивная иммунотерапия).

Рисунок 1. Уильям Б. Коли.

Уильям Б. Коли, известный как «отец иммунотерапии», впервые попытался использовать воздействие на иммунную систему с целью терапии рака в конце XIX века. Он заметил, что у некоторых пациентов с онкологическими заболеваниями наблюдалась спонтанная ремиссия после развития рожистого воспаления. В 1891 году он начал вводить пациентам с опухолями смеси живых и инактивированных Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens. Коли добился стойкой полной ремиссии у пациентов с различными видами рака, включая саркому, лимфому и рак яичек.

В последнее время иммунотерапия развивается стремительно, охватывая все больше областей здравоохранения и нозологий. Иммунотерапию на сегодняшний день применяют для лечения онкологических, аутоиммунных, нейродегенеративных, инфекционных и аллергических заболеваний, а также в трансплантологии (таблица 1).

53

Таблица 1. Примеры моноклональных антител и заболеваний, в терапии которых они используются

II. Механизм действия и точки приложения иммунотерапевтических препаратов

Иммунотерапия отличается от иммунокоррекции по нескольким критериям, включая, в том числе точки приложения (таблица 2).

Таблица 2. Сравнение иммунотерапии и иммунокоррекции

54

Таким образом, точки приложения иммунотерапии строго специфичные, точечные и направлены на изменение конкретной функции иммунной системы.

Рисунок 2. Направления иммунотерапии.

Активация иммунного ответа наиболее часто используется в противоопухолевой и противовирусной терапии. Основными подходами к данном виду иммунотерапии является:

1.Применение ингибиторов иммунных чекпоинтов (PD-1, PD-L1, CTLA-4). Опухолевые клетки продуцируют биологически активные вещества, блокирующие иммунный ответ; препараты и группы чекпоинт-ингибиторов снимают блок, активируя противоопухолевый иммунитет.

2.Применение цитокинов, основная функция которых заключается в усилении иммунного ответа (интерлейкин-2 (IL-2) – при меланоме и раке почки, интерферон-альфа (IFN-α) – при лейкемии и гепатите).

3.Применение вакцин, включая противоопухолевые вакцины. Принцип работы вакцин заключается в запуске продукции эндогенных факторов иммунного ответа против антигена, включенного в вакцину. В случае с противоопухолевыми вакцинами антигеном являются компоненты опухолевой клетки (Sipuleucel-T (Provenge) – при раке простаты, вакцина БЦЖ – при раке мочевого пузыря).

Подавление иммунного ответа используется в терапии аутоиммунных

иаллергических заболеваний, в основе которых лежит гиперактивация и гиперреактивность иммунной системы. Для подавления иммунного ответа применяются противовоспалительное и противоаллергические моноклональные антитела (например, анти-TNF-α – инфликсимаб), которые блокируют провоспалительные цитокины.

55

Перенаправление иммунного ответа также используется преимущественно в онкологии. Для перенаправления иммунного ответа применяют:

1. CAR-T-клеточную терапию, при которой собственные Т- лимфоциты пациент генетически модифицируют, направляя иммунный ответ против опухолевых клеток.

2. Биспецифические антитела – антитела, обладающие способностью одновременно связывать Т-лимфоциты, запуская иммунный ответ против опухоли, и антиген на поверхности опухолевой клетки, дополнительно повреждая ее.

III. Иммунотерапия в лечении онкологических заболеваний

Ингибиторы иммунных чекпоинтов

Иммунные чекпоинты (контрольные точки) – это молекулы, основная функция которых состоит в регулировке активности Т-лимфоцитов в физиологических условиях. Это основной механизм иммунной толерантности и предотвращения аутоиммунных реакций.

активированных Т-клетках, В- клетках и макрофагах.

PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1, CD274) – лиганд

PD-1, присутствует на многих клетках (включая иммунные, эпителиальные и опухолевые).

PD-L2 (второй лиганд PD-

1) – экспрессируется преимущественно на дендритных клетках и макрофагах. После активации иммунного ответа Т-лимфоциты начинают экспрессировать рецептор PD-1, в то время как клетки в очаге воспаления (включая антигенпрезентирующие) секретируют PD-L1. Связывание рецептора и лиганда приводит к снижению пролиферации Т-лимфоцитов, уменьшению выработки цитокинов и подавлению цитотоксической

активности.

С помощью данного механизма осуществляется контроль гипереактивного иммунного ответа, предотвращение повреждения здоровых тканей, формирование периферической иммунной толерантности.

Данный механизм используют опухолевые клетки для уклонения от имунного ответа.

56

Механизм действия ингибиторов иммунных чекпоинтов заключается в ингибировании взаимодействия PD-1 с PD-L1 и PD-L2, запуская таким образом иммунный ответ против опухолевых клеток.

Рисунок 4. Взаимодействие ниволумаба с Т-клеткой.

Таблица 3. Примеры ингибиторов иммунных чекпоинтов

Основным специфическим побочным эффектом терапии ингибиторами иммунных чекпоинтов является развитие аутоиммунных поражений органов (щитовидная железа, печень, ЖКТ). Наиболее частым побочным эффектом является поражение щитовидной железы, которое может проявляться в виде гипотиреоза и гипертиреоза, а также аутоиммунного тиреоидита.

ВАЖНО!! Согласно клиническим рекомендациям по лечению злокачественных новообразований, а также стандартам и порядкам оказания помощи онкологическим больным, всем пациентам, находящимся в процессе терапии чекпоинт-ингибиторами, необходимо каждые три месяца осуществлять контроль уровня гормонов щитовидной железы –

ТТГ, Т3, Т4.

57

CAR-T-клеточная терапия

CAR-T-клеточная терапия (англ. Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) – это новый метод иммунотерапии злокачественных новообразований, при котором собственные Т-лимфоциты пациента подвергают генетической модификации для распознавания и уничтожения опухолевых клеток.

Этапы создания и механизм действия CAR-T-лимфоцитов:

1.Забор Т-клеток: производят забор образцов венозной крови пациентов и экстракцию Т-лимфоцитов.

2.Генетическая модификация: с помощью вирусных

векторов (например, лентивируса) в Т-клетки встраивают ген химерного антигенного рецептора (CAR).

3.Культивирование: модифицированные клетки клонируют

икультивируют в лаборатории (2–3 недели).

4.Инфузия пациенту: CAR-T-клетки вводят обратно в кровоток пациента, где они атакуют и разрушают опухоль.

Рисунок 5. Этапы CAR T-клеточной терапии.

58

Для понимания механизма работы CAR-Т-лимфоцитов необходимо понять структуру CAR-рецептора.

Рисунок 6. Строение CAR-

активирует Т-клетку (обычно включает CD3ζ + ко-стимулирующие молекулы, например, CD28 или 4-1BB).

Применение CAR-терапии в РФ на

2024 год:

1) Гемобластозы: B-клеточный

острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ); диффузная В-крупноклеточная лимфома; мантийноклеточная лимфома;

2) Множественная миелома.

Побочные эффекты: цитокиновый шторм, нейротоксичность Сложности повсеместного применения и ограничения CAR-терапии

связаны со сложной логистикой и высокой стоимостью такого лечения (30-50 млн рублей за курс). В России зарегистрированы два препарата: аксикабтаген цилолеуцел (Yescarta) – для диффузной В-крупноклеточной лимфомы и первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы и тисагенлеклейсел (Kymriah) – для острого лимфобластного лейкозаи диффузной В- крупноклеточной лимфомы).

Также в России активно продолжаются собственные исследования CARтерапии с целью локализации производства CAR-T-клеток для снижения стоимости такого лечения.

Биспецифические моноклональные антитела

Биспецифические моноклональные антитела – это искусственно созданные антитела, способные одновременно связывать две разные мишени:

1.Антиген на опухолевой клетке (например, CD19, BCMA).

2.Рецептор на иммунной клетке (чаще всего CD3 на Т- лимфоцитах).

Это заставляет иммунные клетки напрямую атаковать опухоль, минуя

этап презентации антигена.

Биспецифиеские моноклональные антитела работают как «мостик», образуя связь между Т-клетками и опухолевыми клетками:

1.Один «конец» антитела связывается с опухолевым антигеном (например, CD19 на В-клетках).

2.Другой «конец» присоединяется к CD3 на Т-лимфоцитах.

59

3. Активация Т-клеток происходит без ко-стимуляции, что приводит к эффективному лизису опухоли и выбросу цитокинов (IFN-γ,

IL-2).

Таблица 4. Примеры биспецифических моноклональных антител.

IV. Иммунотерапия в лечении аутоиммунных и аллергических заболеваний

Иммунотерапия активно применяется не только в онкологии, но и для лечения хронических воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний. В контексте лечения этих заболеваний основная цель иммунотерапии – скорректировать патологический иммунный ответ, подавляя гиперактивность иммунной системы и восстанавливая баланс. В качестве иммунотропных препаратов применяются моноклональные антитела.

Механизм действия моноклональных антител в терапии аутоиммунных и аллергических заболеваний состоит в подавлении провоспалительных и противоаллергических биологически активных веществ

– цитокины, интерлейкины, иммуноглобулины, а также В-лимфоцитов.

Таблица 5. Примеры мишеней для иммунотерапии и их функции.

60