92 ЦНС - 8 рейтинг / СредстваВлияющиеЦНС

ЧАСТЬ II. СНОТВОРНЫЕ, АНТИПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ, ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ И ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Глава 7. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Определение

К снотворным средствам в настоящее время относят вещества, облегчающие процесс засыпания и обеспечивающие необходимую продолжительность и глубину сна.

Идеальное снотворное средство должно обладать, по крайней мере, следующими свойствами:

восстанавливать нормальный (физиологический) или максимально близкий к таковому сон;

быть эффективным и безопасным для разных групп больных;

оказывать быстрый эффект;

обеспечивать оптимальную длительность сна;

метаболизироваться в течение времени сна и, следовательно, не вызывать последующей сонливости и заторможенности (резидуальный эффект);

не вызывать привыкания, физической и психической зависимости.

Совершенно естественно, что идеального препарата не существует, но некоторые современные снотворные средства из группы бензодиазепинов во многом отвечают эти требованиям.

Нарушения сна

Нарушения сна (гипосомния) - очень распространенная патология, проявляющаяся в виде:

83

Расстройства засыпания; этой формой страдают чаще молодые легко возбудимые и эмоционально-лабильные субъекты;

Укороченный сон или преждевременное пробуждение - ча-

ще встречается у лиц пожилого и старческого возраста;

Пробуждение ночью или поверхностный сон - встречается в любом возрасте при различных невротических состояниях, а также как синдром при некоторых соматических заболеваниях.

Очень часто нарушение сна является одним из симптомов ка- кого-либо сопутствующего заболевания, соматического или нервно-психического. Соответственно и лечение должно быть направлено, в первую очередь, на устранение причины гипосомнии. Однако современные снотворные являются не только симптоматическими средствами (т.е. устраняющие нарушения сна как симптом), но часто они могут влиять и на причину: например, назначение бензодиазепиновых транквилизаторов и снотворных при невротических расстройствах (неврозах).

Классификация снотворных средств

Внастоящее время список средств, назначаемых в качестве снотворных значительно изменился. Барбитураты, бывшие долгое время основными препаратами этой группы, стали терять свое значение. Из номенклатуры лекарственных средств исключены многие производные барбитуровой кислоты: барбамил, циклобарбитал, этаминал-натрия. Из группы производных алифатического ряда исключены карбромал и хлорбутанолгидрат.

Вкачестве основных снотворных средств в настоящее время наиболее широко применяются производные БДЗ и родственные им по структуре и действию препараты.

I.Снотворные средства, производные бензодиазепи-

нов: нитразепам, флунитразепам, триазолам;

II.Снотворные средства, производные барбитуровой кислоты: барбитал, барбитал-натрия, эстимал, этаминал-натрия, циклобарбитал;

84

или, это иная точка зрения, наличия у некоторых из них серо-

тонинергической активности. Возможна и комбинация этих гипотез или что-то иное.

Очень важной особенностью снотворного действия БДЗ явля-

ется то, что они практически не влияют на нормальную структуру сна, не блокируют фазу быстрого сна, т.е. вызывают сон близкий к естественному сну. Существенным мо-

ментом является то, что БДЗ могут использоваться в тех случаях, когда нет собственно нарушения сна, а просто затруднен процесс засыпания. Это может наблюдаться у эмоциональнолабильных субъектов, на фоне каких либо негативных или даже сильных положительных эмоций, переживаемых человеком. В этом случае можно использовать препараты не обладающие выраженным снотворно-седативным действием и к снотворным средствам не относящихся: элениум, сибазон - в обычных, анксиолитических дозах.

Нитразепам. (эуноктин, радедорм)

Как и другие производные БДЗ, нитразепам оказывает транквилизирующее или анксиолитическое действие, миорелаксирующее и некоторое противосудорожное действие и, что наиболее существенно, выраженное снотворно-седативное влияние.

Под влиянием нитразепама увеличивается глубина и продолжительность сна. Облегчается процесс засыпания, нарушенный вследствие каких-либо эмоциональных переживаний. Сон наступает через 20-30 мин. после приема препарата и длится 6- 8 часов.

Показания. Применяют нитразепам при нарушениях сна различного характера, а также при неврозах различного генеза и психопатиях с преобладанием тревожности. Как успокаивающее и противосудорожное средство нитразепам в комбинации с противосудорожными препаратами назначают больным эпилепсией. Применяют в анестезиологической практике для премедикации и в послеоперационном периоде.

Осложнения, побочные эффекты и противопоказания. При применении нитразепама, особенно в больших дозах, возможна утренняя сонливость, ощущения вялости, атаксии, нарушение координации движений, головная боль, оглушенность, го-

86

ловокружение, в редких случаях возникают тошнота, тахикардия, кожно-аллергические реакции. Препарат противопоказан при беременности, особенно в первые 3 месяца, при миастениях, при заболевании печени и почек с нарушением их функции. Профессиональные ограничения! Нельзя сочетать прием нитразепама и алкоголя!

Триазолам (сомнетон, хальцион)

По химическому строению несколько отличается от классических БДЗ наличием лактамного кольца и близок в этом отношении к транквилизатору альпрозоламу.

По фармакологической активности близок к нитразепаму и обладает выраженным снотворным эффектом, однако действует в меньших дозах. Особенностью триазолама является его быстрое выведение из организма (период Т1/2 - 3 часа). Соответственно у триазолама менее выражена дневная сонливость и другие побочные явления. Остальные показания, противопоказания и осложнения те же, что и для нитразепама.

Флунитразепам (рогипнол)

По структуре и фармакологической активности близок к нитразепаму. Оказывает снотворное, транквилизирующее и противосудорожное действие.

Применяют не только внутрь, но и парентерально (внутримышечно или внутривенно в анестезиологической практике.

С н о т в о р н ы е , п р о и з в о д н ы е б а р б и т у р о в о й к и с - л о т ы

Долгое время барбитураты были основными представителями группы снотворных средств.

Механизм действия

Барбитураты (БАРБ), также как и бензодиазепиновые транквилизаторы (БДЗ), усиливают ингибирующее действие ГАМК во многих областях ЦНС, однако электрофизиологические исследования показывают, что в противоположность БДЗ, БАРБ скорее удлиняют, чем усиливают интенсивность эффекта ГАМК. Взаимодействуя с аллостерическим участком БАРБ- БДЗ-ГАМК-рецепторного комплекса они повышают аффинитет ГАМК к ГАМК-А рецепторам, что приводит к более длительному открытию хлорных ионофоров. Возможно, что белок

87

БАРБ-рецептора является составной частью макромолекулярного комплекса, образующего хлорный канал (Рисунок 2). Действие БАРБ, по-видимому, менее селективно, чем действие БДЗ, поскольку есть мнение, что барбитураты, взаимодействуя с мембраной нейронов, нарушают трансмембранный ионный ток и функции других ионных каналов (натриевых, калиевых и кальциевых). Они также угнетают действие нейротрансмиттеров возбуждения и вызывают несинаптические мембранные эффекты параллельно с их эффектами на ГАМК нейропередачу.

Подобная множественность точек приложения действия барбитуратов объясняет их способность не только вызывать полноценный хирургический наркоз, но и способность вызывать более выраженное угнетающее действие на ЦНС по сравнению с БДЗП.

Различные барбитураты отличаются по скорости наступления эффекта и продолжительности действия, которые зависят от их физико-химических свойств, в частности от способности растворяться в липидах, связываться с белками плазмы и поникать через гистогематические барьеры. В качестве снотворных средств применялись барбитураты средней продолжительности действия (4-6 часов) и длительного действия (7-8 часов).

Эффекты барбитуратов

Недостатки барбитуратов известны давно. Вызываемый им сон значительно отличается от естественного: облегчая засыпание, они меняют структуру сна, способствуют увеличению вклада фаз медленноволнового сна и укорачивают быстроволновые фазы. Нередко отмечается обилие сновидений, кошмары, прерывистый сон. После сна могут наблюдаться продолжительная сонливость, разбитость, нарушение координации движений и другие нежелательные явления. Иногда могут наблюдаться угнетение дыхания, сосудистый коллапс, снижение температуры тела и др. Иногда, у некоторых больных, при приеме барбитуратов могут наблюдаться “парадоксальные” эффекты: возбуждение вплоть до делирия. Часто наблюдается «эффект отмены» - бессоница при прекращении приема препарата.

При длительном приеме развивается толерантность, и для получения нужного эффекта необходимо увеличивать дозу. На

88

этом фоне нередко развитие зависимости как психической, так и физической.

Применение барбитуратов в качестве снотворных, в настоящее время весьма ограничено - некоторым больным их назначают при глубоких формах нарушения сна и недостаточной эффективности БДЗ.

Как уже было указано, список барбитуратов, используемых в настоящее время в качестве снотворных, значительно сокращен. Однако некоторые препараты этой группы находят применение либо в качестве противосудорожных средств (фенобарбитал), либо в экспериментальной физиологии и фармакологии в качестве наркотических средств.

Барбитал (веронал)

Барбитал (веронал, 1903г.) был первым барбитуратом, предложенным для применения в качестве снотворного средства.

Обладает выраженным снотворным и успокаивающим действием. Назначается редко, в основном при неэффективности других снотворных средств. Не следует назначать препарат длительное время.

Побочные явления выражаются в общей слабости, разбитости, тошноте, рвоте, головной боли (так называемый “веронализм”). Необходимо учитывать, что при нарушении функции печени метаболизм препарата может замедляться.

С н о т в о р н ы е с р е д с т в а р а з н ы х х и м и ч е с к и х г р у п п .

Метаквалон (дормиген, мотолон).

Метаквалон является производным хинозолинона. Метаквалон оказывает успокаивающее и снотворное действие, а также умеренное противосудорожное действие. По снотворному эффекту не уступает барбитуратам; сон наступает через 15-30 минут и продолжается 6-8 часов. Потенцирует эффекты барбитуратов, анальгетиков и нейролептиков. Обладает некоторой противокашлевой активностью и может усиливать действие кодеина.

Применяют при нарушениях сна различной природы, в том числе и при нарушениях сна на фоне болевого синдрома.

89

Переносится гораздо лучше барбитуратов, в редких случаях наблюдаются диспепсические явления. Случаи физической зависимости не описаны, возможна зависимость к эффекту препарата (т.е. разновидность психической зависимости).

Геминейрин (хеминеврин)

По химической структуре может рассматриваться как часть молекулы тиамина (витамина В1), но витаминными свойствами не обладает.

Оказывает седативное, снотворное и противосудорожное действие. Применяют при нарушениях сна, эпилепсии (в том числе и при эпистатусе), при состояниях возбуждения, а также для обезболивания родов. Эффективен при лечении абстинентного синдрома при алкоголизме.

Переносится геминейрин обычно хорошо, но следует учитывать возможность угнетения дыхания и развития гипотензии и коллапса (при в/венном введении). Существует вероятность развития психической зависимости, поэтому желательно ограничить длительность приема препарата 6-7 днями.

Бромизовал (бромурал)

Является производным мочевины. Оказывает успокаивающее и умеренное снотворное действие. Переносится хорошо. Может назначаться детям.

Зопиклон (Имован)

По хим. структуре является производным циклопироллонов. Предполагается, что вещество обладает прямым ГАМКмиметическим действием.

Оказывает выраженное снотворное действие, укорачивает процесс засыпания, сохраняет нармальную структуру фаз сна, обладает некоторым анксиолитическим действием. Период полувыведения составляет 3,5 - 5 часов. Не кумулирует.

Показания и побочное действие. Первичные нарушения сна

(затрудненное засыпание, ночные или ранние пробуждения), вторичные нарушения сна при нервно-психических расстройствах. Длительность курса не должна превышать 4 недель. В рекомендуемых дозах препарат хорошо переносится и не вызывает сонливости и вялости после пробуждения. Возможно: металлический или горький привкус во рту, крайне редко тош-

90

нота или рвота. У некоторых субъектов - раздражительность или подавленность, некоторая спутанность сознания, нарушение координации движений и головокружение. Аллергические реакции, свидетельствующие о непереносимости препарата (кожная сыпь, крапивница), наблюдаются крайне редко. Не рекомендуется сочетать прем препарата с акоголем и осторожно с другими препаратами, влияющими на ЦНС. Профессиональные ограничения (водители транспортных средств и пр.).

Противопоказан детям в возрасте до 15 лет, женщинам в период беременности и лактации, при дыхательной недостаточности, повышенной чувствительности к препарату.

Золпидем (Нитрест, Ивадал)

Относительно новое небензодиазепиновое снотворное средство, производное имидазопиридинов.

Механизм действия золпидема связывают с селективным действием на -1 фрагменты ГАМК-БДЗ рецепторного комплекса. Это влияет на состояние хлорных каналов, находящихся на постсинаптической мембране ГАМК-ергического синапса и, возможно, ведет к развитию сильного седативного эффекта. Этот эффект снимается антогонистом бензодиазепинов –

флюмазенилом.

Период полувыведения золпидема состовляет 2 – 3 часа, неактивные метаболиты выводятся почками.

Обладает сильным снотворным действием. Эффект последействия выражен слабо. Эффективен при различных формах нарушения сна. Лечение может продолжаться до 4-х недель при условии постепенной отмены препарата. Малотоксичен.

Отравления снотворными препаратами

Около 12% суицидальных попыток приходится на отравления лекарственными веществами. Из них более 75% случаев относится к отравлениям снотворными и транквилизаторами.

Клиника отравления этими препаратами характеризуется коматозным состоянием, не имеющим каких либо явных специфических симптомов. Наиболее надежным способом диагностики отравления барбитуратами является анализ крови экспрессметодом на их наличие.

91

Для выведения из коматозного состояния необходимо, прежде всего, предотвратить всасывание яда из ЖКТ. Для этого промывают желудок через зонд, дают адсорбенты, вводят солевые слабительные, делают сифонные промывания. Для форсированного выведения барбитуратов из крови капельно вводят большое количество плазмозамещающих растворов, назначают мочегонные средства (форсированный диурез), проводят гемодиализ. При тяжелых отравлениях, как правило, больного переводят на искусственное дыхание. Вводить средства, возбуждающие ЦНС (аналептики), не рекомендуется, особенно при глубокой коме и нарушении функции внешнего дыхания. В этом случае после введение стимуляторов и некоторого улучшения (появления рефлексов и т.п.), больные могут впасть в еще более глубокую кому с полным угнетением дыхания (результат формирования “феномена кислороднго обкрадывания” мозга.

Показано введение бемегрида, являющегося функциональным антоганистом барбитуратов, при легких и средних формах отравления, но при сохраненном самостоятельном дыхании!

Одно из самых частых поздних осложнений при отравлении барбитуратами - развитие пневмоний и тромбоз легочных сосудов. Для профилактики этого осложнения назначают антибиотики и сульфаниламиды, а также рекомендуется введение гепарина.

Лечение отравлений бензодиазепиновыми снотворными и транквилизаторами, а также применение специфических антагонистов (флюмазенил) описно в главе Анксиолитики (Тран-

квилизаторы) .

92