92 ЦНС - 8 рейтинг / СредстваВлияющиеЦНС

Хлорпротиксен не вызывает столь выраженный побочный экстрапирамидный синдром как аминазин. Почти не оказывает токсическое действие на кровь, печень и другие паренхиматозные органы.

Применяют хлорпротиксен при психозах и психоневротических состояниях, сопровождающихся беспокойством, страхом, психомоторным возбуждением, агрессивностью, также в рамках МДП. Препарат эффективен при лечении острых алкогольных психозов.

Противопоказан при отравлении алкоголем и снотворными, при склонности к коллапсу, при эпилепсии, паркинсонизме, нарушениях кроветворения и поражениях печени.

П р о и з в о д н ы е д и б е н з о д и а з е п и н а

Клозапин (лепонекс, азалептин)

Клозапин по химической структуре является трициклическим соединением, имеющим элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и, частично, с бензодиазепиновыми транквилизаторами.

Характерными фармакологическими особенностями клозапина являются: сильное антипсихотическое действие в сочетании с седативным компонентом; выраженное центральное и периферическое антихолинергическое действие; периферическое аль- фа-адреноблокирующее действие; препарат не обладает каталептогенным эффектом. Клозапин в большей степени влияет на D1- и D4-рецепторы по сравнению с классическими нейролептиками, действующими в основном на D2-рецепторы. При использовании клозапина практически отсутствуют экстрапирамидные побочные расстройства.

Применяют при галлюцинаторно-бредовых состояниях и состояниях психомоторного возбуждения при шизофрении, при маниакальном синдроме в рамках МДП, при психопатиях у возбужденных больных. В некоторых случаях он эффективен при резистентности к лечению другими нейролептиками.

Особым показанием к применению клозапина является лечение психических заболеваний с церебрально-органической этиологией, особенно на фоне пирамидной и экстрапирамид-

23

ной симптоматики, когда применение других (классических) нейролептиков невозможно.

Переносится обычно хорошо. Наиболее серьезное осложнение при длительной терапии клозапином - гранулоцитопения вплоть до агранулоцитоза, что требует постоянного контроля за картиной крови.

Препарат противопоказан больным с изменениями картины крови, при токсических (алкогольных) психозах, эпилепсии, тяжелых заболеваниях печени и почек, сердечно-сосудистой системы, глаукоме, атонии кишечника и беременности. Профессиональные ограничения в амбулаторной практике.

З а м е щ е н н ы е б е н з а м и д ы ( с у л ь п и р и д , т и а п р и д )

Сульпирид

Сульпирид (эглонил, топрал) является производным сульфонилбензамида. По строению и некоторым фармакологическим свойствам близок к противорвотному средству метоклопрамиду. Оказывает умеренное антисеротониновое и каталептогенное действие. Является, возможно, специфическим блокатором дофаминовых D2/D3-рецепторов, а также серотониновых рецепторов.

Клинически сульпирид характеризуется как вещество с "регулирующим" действием на ЦНС, у которого умеренная антипсихотическая активность сочетается с некоторым антидепрессивным и стимулирующим свойствами.

Он оказался высокоэффективным прежде всего в отношении острых маниакальных и маниакльно-бредовых состояний при эндогенных психозах. По данным Г.Я.Авруцкого по антима-

ниакальному действию сульпирид не уступает галоперидолу и превосходит аминазин, дает быстрый и стабильный эффект, не вызывая при этом заторможенности, сонливости, эмоциональной индифферентности. Более того препарат эффективен при патологии, сопровождающейся вялостью, заторможенностью, в том числе и депрессиях.

Сульпирид, в связи с его противорвотным и "цитопротекторным" действием на слизистую желудка, а также общим “регулирующим” действием на ЦНС, применяют при язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки.

24

Из побочных явлений следует указать на слабый экстрапирамидный синдром, нарушения сна, повышение АД, нарушения менструального цикла, описаны случаи галактореи и гинекомастии.

Фармакологические корректоры побочных эффектов нейролептиков

Наиболее специфическим побочным явлением, наблюдающимся при терапии нейролептиками, является центральные неврологические и психические нарушения, чаше всего по ти-

пу экстрапирамидных расстройств, которые могут прояв-

ляться в виде различных синдромов.

В основе экстрапирамидных расстройств, развивающихся на фоне длительного приема нейролептиков, лежит нарушение динамического реципрокного баланса между восходящими дофаминовыми и нисходящими холинэргическими системами в полосатом теле. Известно, что дофаминовые входы в полосатое тело в норме тормозят его холинергические структуры. Снижение уровня регулирующих воздействий дофаминового входа, вследствие блокады дофаминовых рецепторов, приводит к характерным нарушениям движения. Другим частым психическим осложнением приема нейролептических средств являются нейролептические депрессии, которые часто возникают на фоне экстрапирамидных расстройств.

Лекарственные средства, которые применяются для купирования или смягчения экстрапирамидных расстройств, возникающих при лечении нейролептиками, объединяются в группу

"корректоров психофармакотерапии".

Поскольку основную роль в генезе медикаментозного паркинсонизма играет гиперактивность холинергических структур, для коррекции этого осложнения применяются вещества с центральным холинолитическим действием: циклодол, акинетон,

ридинол, амизил, тропацин, арпенал

Тримарил (см. Производные тиоксантена) Обладает умерен-

ным антипаркинсоническим действием и избирательно влияет на тремор, обычно не поддающийся действию других корректоров.

25

Злокачественный нейролептический синдром:

Это очень опасное для жизни осложнение, которое может развиться при применении любых антипсихотиков и проявляется как акинето-ригидный симптомокомплекс, гипертермия, тахикардия, колебания АД, недержание мочи, спутанность сознания, ступор.

Новым словом в коррекции нейролептических расстройств явилось внедрение в практику препаратов из группы ноотро-

пов: ацефена и, особенно, ноотропила. Эти препараты наибо-

лее эффективны как средства профилактики неврологических и психопатических расстройств в процессе лечения нейролептиками.

26

Глава 2. АНКСИОЛИТИКИ (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)

Определение

К анксиолитикам или транквилизаторам относятся вещества различной химической структуры, обладающие способностью влиять на эмоциональные нарушения невротического характера, избирательно устранять тревогу, напряженность, страхи, не вызывая выраженной заторможенности, сонливости.

Классификация анксиолитиков

Основная классификация транквилизаторов построена с учетом их химической структуры:

I.Производные бензодиазепинов (диазепам, хлозепид,

феназепам, мезапам, лоразепам и пр.);

II.Производные и структурные аналоги гамма-

аминомасляной кислоты (фенибут, натрия оксибутират, баклофен);

III.Производные азаспиродекандиона (буспирон)

IV. Производные 2-меркаптобензимидазола (афобазол);

V.Производные пропандиола (мепротан);

VI. Производные дифенилметана (амизил, метамизил); VII. Производные пиперазина (гидроксизин (атаракс));

VIII. Прочие средства с транквилизирующей и атаракти-

ческой активностью ( мебикар, грандаксин, оксилидин, триоксазин и пр.).

Фармакологические эффекты

В спектр фармакологической активности анксиолитиков входят следующие основные эффекты:

27

Анксиолитический

Наличие анксиолитической или антифобической активности - наиболее важная особенность транквилизаторов. Это проявляется в их способности ликвидировать или ослаблять страх, навязчивость, напряженность, тревогу, эмоциональную напряженность и другую невротическую симптоматику.

Седативно-снотворный

Наряду с анксиолитическим действием в спектре действия транквилизаторов имеются и седативный компонент.Седативное действие наблюдается обычно при введении высоких доз препаратов.

Большинство транквилизаторов в терапевтических дозах не обладают собственно снотворным действием, но за счет устранения негативной невротической и эмоциональной симптоматики обеспечивают наступление сна и вызывают сон близкий по структуре к физиологическому!

Активирующий

Если седативное действие наблюдается обычно при введении высоких доз препарата, то активирующий эффект - при введении относительно малых доз. Следует подчеркнуть, что активирующий компонент наиболее отчетливо проявляется на фоне приема препарата у больных с невротической заторможенностью, скованностью, часто вызванных фобиями.

Противосудорожный и мышечнорелаксирующий компонент

Особенностью фармакологической активности транквилизаторов бензодиазепинового ряда является высокая противосудорожная активность, которая обнаруживается в эксперименте по способности веществ предупреждать судороги, вызванные введением коразола, пикротоксина и карбазидов, а также при проведении электрошока.

При значительном увеличении дозы транквилизаторы начинают вызывать признаки атаксии и мышечного расслабления, что находит отражение в снижении мышечного тонуса, а затем в нарушении координации движения.

28

Вегетотропный

Транквилизаторы нормализуют вегетативные и висцеральные нарушения при стрессовых воздействиях и при различных психосоматических нарушениях, функциональных расстройствах ССС и ЖКТ. При увеличении дозы (значительном!) могут наблюдаться расстройства вегетативных функций: сухость слизистых полости рта, вялость реакции зрачка на свет, повышение внутриглазного давления, снижение тонуса гладкой мускулатуры ЖКТ и мочевыводящих путей.

Потенцирование эффектов анальгетиков и наркотических средств

Собственно эффект потенцирования анальгетических и наркотических средств под действием транквилизаторов сочетается со своеобразной нормализацией психического фона и снижением эмоциональной реакции больных на болевой синдром. Особенно это важно в процессе предоперационной подготовки больного.

Первый эффект (анксиолитический) является обязательным для всех препаратов этого класса. Что же касается присутствия или выраженности остальных эффектов, то они могут существенно меняться у различных препаратов, даже в пределах одной химической группы.

Механизм действия транквилизаторов

Попытки объяснить молекулярные аспекты действия транквилизаторов, связать их специфическую анксиолитическую активность с какой-либо медиаторной системой, долгое время были безуспешны.

Положение изменилось в 70-е годы, когда был достигнут определенный успех при подробном исследовании производных

1,4-бензодиазепина и гамма-аминомасляной кислоты. Именно исследование взаимодействия бензодиазепинов и системы ГАМК мозга положило начало раскрытию молекулярных механизмов действия транквилизаторов.

Бензодиазепиновые рецепторы

Было показано, что ткань мозга человека и животных содержит специфические рецепторы, связывающие бензодиазепины, так

29

называемые бензодиазепиновые рецепторы (БДЗ-рецепторы). БДЗ-рецепторы - это молекулярный комплекс с молекулярной массой около 200000, в состав которого входит одна или несколько субъединиц, ответственных за связывание бензодиазепинов.

В связи с этим было высказано предположение, что ГАМКсинапс имеет несколько важных звеньев): 1 - Хлорный канал; 2

- Место связывания ГАМК (ГАМК-рецептор), контролирующее хлорные каналы; 3 - Место связывания БДЗ (БДЗрецепторы), контролирующие связывание ГАМК; 4 - Белокмодулятор; 5 – барбитуратовые рецепторы (Рисунок 2).

Схема действия бензодиазепинов: в покое рецептор ГАМК за-

нят, а хлорный ионофор закрыт; БДЗ-рецептор занят белкоммодулятором; когда БДЗ (или эндогенный лиганд?) связывается с рецептором, смещая при этом модулин, изменяется про-

Рисунок 2. Схема гипотетического ГАМКбензодиазепинового комплекса (пояснения в тексте).

странственная конформация ГАМК-рецептора в сторону большего сродства с ГАМК, молекула ГАМК связывается со своим рецептором и открывает хлорный канал.

30

Перемещение Cl- во внутрь нейрона ведет к сдвигу мембранного потенциала в сторону большей разности потенциалов, т.е. гиперполяризации, тем самым либо повышается порог возбудимости мембраны, либо увеличивается амплитуда тормозного постсинаптического потенциала (ТПСП).

На системном уровне, основным местом приложения действия транквилизаторов считаются лимбические образования мозга.

Это вытекает из спектра активности данной группы препаратов, чье корректирующее влияние направлено избирательно на эмоциональные нарушения невротического характера. Регулирующая роль лимбических областей в отношении эмоциональных реакций естественно указывает на возможную связь эффектов транквилизаторов с влиянием на данные структуры мозга.

Это подтверждается и электрофизиологическими исследованиями изменений на ЭЭГ, вызванных потенциалов и нейрональной активности при введении транквилизаторов, методами биохимических и радиолигандных исследований (метод, изучающий связывание меченных радиоактивными изотопами соединений с определенными субстратами в различных участках мозга).

Показано, что наибольшее количество БДЗ-рецепторов имеется в лимбической системе и мозжечке, затылочной лобной и височной коре.

Высокое содержание БДЗ-рецепторов в гиппокампе, миндалине, фронтальной коре, возможно, обеспечивает их анксиолитическую активность; в коре - противосудорожную; в талямусе - седативные свойства; в спинном мозге - миорелаксирующие свойства.

В реализации эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов принимают участие и другие медиаторные системы мозга. Описана способность бензодиазепинов замедлять кругооборот серотонина, дофамина и норадреналина. Связь эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов с системой моноаминэргической стимуляции несомненна, но ее характер и направленность, вероятно, зависит от многих факторов, в частности от дозы препарата и длительности его применения.

31

Группа транквилизаторов постоянно расширяется; в настоящее время выделен ряд соединений, обладающих анксиолитической активностью и имеющих структурное сходство с ГАМК, или обладающих ГАМК-ергической активностью: фенибут,

Na-оксибутират,вальпроаты (депакин), пантогам, баклофен.

Например фенибут, характеризуется как атипичный активи-

рующий транквилизатор с ноотропным компонентом, отли-

чающийся по своему фармакологическому спектру действия от бензодиазепиновых транквилизаторов. Он обладает отчетливым анксиолитическим действием и практически полным отсутствием седативного действия. Показано, что фенибут связывается с пресинаптическими ГАМК-Б - рецепторами, функции которых заключаются в регуляции процессов высвобождения передатчиков другой природы (дофамина, норадреналина и др), т.е. они могут быть рецепторами-модуляторами.

Анксиолитическое действие, возможно, связано с влиянием и на серотонинергические процессы. Так например буспирон относится к частичным агонистам пре- и постсинаптических серотониновых рецепторов подтипа 5-НТ1А. Кроме того, буспирон обладает небольшим дофаминомиметическим действием.

Показания к применению анксиолитиков (транквилизаторов)

Состояния патологической тревоги и генерализованные тревожные рассиройства

Неврастения

Психозы с тревожным компонентом

Тревожные расстройства при соматических заболевания: сеодечно-сосудистой системы, органов дыхания и пищеварения, эндокринные расстройства

Сексуальные расстройства

Расстройства адаптации

Лечение алкогализма и наркомании (в период вывода из абстинентного синдрома и последующей реабилитации)

Пограничные состояния и спорадические эмоциональные кризы у практически здоровых людей

32