92 ЦНС - 8 рейтинг / СредстваВлияющиеЦНС

ным преставлениям, у антидепрессантов имеется несколько вариантов действия на различные медиаторные и рецепторные системы мозга. И все же внимательный анализ имеющихся данных свидетельствует о преимущественной заинтересован-

ных двух нейромедиаторных систем - норадренергической и серотонинергической. В последние годы норадреналину приписываются функции нейромедиатора, поддерживающего уровень бодрствования (вигилитет) организма и участвующего в формировании когнитивных адаптационных реакций, а серотонину - контроль за импульсивными влечениями, половым поведением, снижением агрессивности, аппетита, облегчением засыпания, регуляцией циклов сна, уменьшением чувствительности к боли и др., поэтому последний иногда называют нейромедиатором «хорошего самочувствия». Исходя из механизмов действия антидепрессантов, была сформулирована унитарная теория патогенеза развития депрессии, предполагающая дисбаланс серотонин-норадренергических систем мозга.

Рисунок 3 Катехоламиновая и серотониновая гипотезы депрессии

44

равновесные отношения, и которые могут быть нарушены у депрессивных больных. Специальные биохимические исследования (клинические и посмертные, в том числе и в результате суицида) выявили у депрессивных больных существенные изменения в обмене серотонина и норадреналина в тканях мозга.

Последовательность эффектов антидепрессантов может вести к востановлению нарушенного равновесия в этой “бимодальной“ медиаторной системе у депрессивных больных.

Установлено, что различные антидепрессанты различаются по соотношению их влияния на обмен норадреналина и серотонина. Было высказано предположение, что блокада обратного захвата серотонина, сопровождающаяся его накоплением, ведет к улучшению настроения (тимолептический эффект), а блокада обратного захвата норадреналина, коррелирует с повышением психомоторной активности.

Ингибиторы МАО.

Отличным механизмом действия обладают антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). МАО - интранейрональный фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов.

Рисунок 5. Механизм действия антидепрессантов – ингибиторов МАО

46

В настоящее время различают две формы МАО - А и Б. Форма А дезаминирует серотонин и норадреналин; форма Б - фенил-

этиламин (один из продуктов обмена норадреналина, претендующий на роль медиатора в ЦНС); обе формы метаболизиру-

ют дофамин, тирамин и триптамин (см. таблицу 1).

Антидепрессанты - ингибиторы МАО, блокируя этот фермент,

вызывают накопление моноаминов в синаптической щели, усиливая тем самым активность моноаминергических систем мозга. В большей степени происходит накопление серотонина, поскольку он, в отличие от норадреналина и дофамина, не подвергается метилированию посредством экстранейронально расположенного фермента КОМТ. Именно с эффектом накопления серотонина и норадреналина и усиления передачи в моноаминергических системах мозга, связывают основную антидепрессивную активность этих соединений.

Таблица 1

Для ингибиторов МАО первого поколения, таких как ниаламид характерным являются:

неизбирательное влияние на обе формы МАО;

необратимый характер ингибирования фермента;

Отсутствие тканевой специфичности приводит к угнетениюМАО не только в мозге, но и на перифирии, например в печени, c чем и связывают их серьезные побочные эффекты.

В последние годы появились ингибиторы МАО избирательного действия: влияющие только на МАО типа А или типа Б;

47

МАО мозга или другой ткани. Наибльший интересс, с точки зрения получения антидепрессивного эффекта, представляют вещества изберательно и обратимо ингибирующие МАО типа А.

Другие предположения о механизме дейс твия

Описанные выше данные о путях реализации механизма антидепрессивного действия получены, как правило, в результате острого введения препаратов. Однако острый эксперимент с однократным введением вещества дает неполную характеристику действия препарата, так как известно, что основной антидепрессивный эффект антидепрессантов развивается спустя

2-3 недели после начала регулярного введения в организм.

Следовательно, нейрохимические, физиологические, поведенческие проявления, которые регистрируются при остром введении антидепрессантов, не могут объяснить механизма их клинического антидепрессивного эффекта без учета тех существенных и стойких адаптивных перестроек в нейромедиаторных системах, которые развиваются после их хронического введения, и которые могут иметь иной, более сложный характер.

Сразу после первого введения некоторых антидепрессантов (спустя несколько часов) уровень высвобождения норадреналина резко возрастает, но через 2 недели снижается ниже исходного уровня. В постсинаптических структурах вначале наблюдается повышение внутриклеточной концентрации цАМФ (связанной посредством аденилатциклазы с -АР) и активация цАМФ-зависимой протеинкиназы А. За счет фосфорилирования протеинкиназой АР, последние снижают аффинитет к норадреналину (явление десенситизации) и уменьшается их количество на мембране (явление интернализации).

Таким образом, на фоне хронического введения антидепрес-

сантов происходит уменьшение числа -АР нейронов переднего мозга, связанных с системой аденилатциклазы. Именно это явление рассматривается в качестве молекулярной основы специфического действия антидепрессантов.

Важную роль в реализации специфической активности антидепрессантов играет их влияние на состояние других нейромедиаторных систем. Длительное ингибирование захвата серотони-

48

на индуцирует адаптивные изменения в постсинаптических рецепторах, что ведет к снижению их чувствительности и изменению фосфотидилинозитидного обмена и Са++/кальмодулиновой системы, что тоже ведет к разобщению системыАР и связаной с ними каталитической аденилатциклазы.

Существенным моментом в исследовании антидепрессантов, безусловно, является открытие в 1979 году Лангером мест специфического связывания 3Н-имипрамина - имипраминовых рецепторов. Плотность мест связывания для антидепрессантов зависит от времени и сроков введения препаратов.

В ряде исследований было показано, что многие антидепрессанты ингибируют обратный захват дофамина. Это свойство определено как у трициклических, так и у "атипичных" антидепрессантов. Например, сильным блокатором обратного захвата дофамина является номифензин.

Считают, что система гамма-аминомасляной кислоты может вовлекаться в процесс реализации механизмов действия антидепрессантов (снижают чувствительность ГАМК-В-ергических рецепторов). Также выяснилось, что антидепрессанты способны непосредственно блокировать рецепторы постсинаптической мембраны, препятствуя действию на них нейромедиаторов. Прямое действие препаратов на постсинаптическую мембрану в настоящее время признается важной составной частью антидепрессивного эффекта.

Особенности клинического применения антидепрессантов

Многочисленными клиническими наблюдениями по применению антидепрессантов установлено, что в зависимости от генеза депрессии (соматогенная, эндогенная, психогенная) и структуры ее (депрессия с ажитацией, заторможенностью, с ипохондрическими жалобами, и др) терапевтический подход к ней различен. Основные принципы антидепрессивной терапии могут быть сформулированы следующим образом:

в целом при типичнах вариантах эндогенной депрессии тимоаналептические средства III поколения (селективные ингибиторы пресинаптического захвата моноаминов) могут

49

рассматриваться, наряду с классическими трициклическими антидепрессантами, в качестве препаратов выбора;

в случае сопутствующей соматической патологии, известной из анамнеза непереносимости препаратов определенной химической структуры, у детей, подростков или лиц старшего возраста, а также при депрессивных состояниях невротического уровня с обсессивно-фобической или ипохондрической симптоматикой показаны серотонинергические препараты;

при дистимиях, атипичных депрессиях следует назначать ингибиторы МАО;

при стертых, маскированных или соматизированных вариантах предпочтительнее применение новых антидепрессантов;

при тяжелых или особо резистентных эндогенных депрессиях или неэффективности парентерального лечения мощными трициклическими антидепрессантами более целесообразно, по-видимому, применение ингибиторов МАО, проведение специальных противорезистентных мероприятий или электросудорожной терапии.

Совокупность приведенных фактов о механизмах действия антидепрессантов и их эффективности при различных формах депрессий свидетельствует о том, что мы, повидиму, имеем с одной стороны множество различных как по этологии так и патогенезу психопатологических состояний, обозначенных как депрессии, а с другой стороны группу лекарственных веществ, механизмы реализации основного клинического эффекта которой невозможно привести к общему знаменетелю.

Антидепрессанты нашли применение не только в психиатрической практике.Так антидепрессанты - ингибиторы МАО используются в комплексном лечении ИБС. Положительный эффект этих препаратов связывают с воздействием на обменные процессы в миокарде, а также со способностью вызывать анальгезию, угнетению сосудистых рефлекторных реакций, положительное влияние на капиллярную сеть миокарда.

Другим важным показанием к назначению антидепрессантов при различных соматических заболеваниях (стенокардия, ин-

50

фаркт миокарда, бронхиальная астма) является наличие в клинической картине, так называемых, соматогенных депрессий: пониженное настроение, пессиместическое отношение к перспективам собственного здоровья и неприятные соматичекие ощущения. Депрессивная окраска отрицательно влияет на течение основного соматического заболевания и снижает эффективность проводимого лечения. Правильный выбор и применение антидепрессантов позволяет разорвать этот "порочный круг".

Возможные побочные эффекты и осложнения при терапии антидепрессантами

При терапии антидепрессантами со стимулирующим компонентом возможно развитие бессонницы, раздражительности. Для коррекции возможно применение снотворных и транквилизаторов из группы бензодиазепинов. На фоне применения антидепрессантов, вследствии инверсии аффекта, возможно развитие маниакальных и гипоманиакальных состояний. Для профилактики этих осложнений в настоящее время применяют соли лития или другие нормотимические препараты (карбамазепин, вальпроаты).

Следует учитывать побочные явления, связанные с ингибированием МАО: во избежание развития "сырного" (тираминового) синдрома необходимо исключить из рациона пищевые продукты, содержащие тирамин и другие сосудосуживающие моноамины, в том числе сыр, сливки, кофе, пиво, копчености и т.п.

Если при терапии нейролептиками возможно или даже, иногда, показано сочетание нескольких препаратов, то совместное применение антидепрессантов в большинстве случаев проти-

вопоказано, особенно это касается назначения антидепресантов различных групп. Если возникла необходимость назначить другой антидепрессант, то необходимо сделать перерыв не менее двух недель. Иначе возможно усиление или развитие токсических эффектов.

Необходимо отметить положительное влияние совместного применения антидепрессантов и ноотропов. Последние в данном случае снижают частоту и тяжесть побчных эффектов ан-

51

тидепрессантов, повышают их специфическую активность при так назывемых "резистентных" формах депрессий, а также, в период отмены препарата, уменьшают вероятность развития "синдрома отмены".

Частная характеристика антидепресса нтов

А н т и д е п р е с с а н т ы - и н г и б и т о р ы н е й р о н а л ь н о г о з а х в а т а .

Неизбирательные ингибитор ы нейронального захв а- та.

Имипрамин.

Имипрамин, производное иминодибензила, является основным представителем типичных трициклических антидепрессантов. По характеру действия относится к антидепрессантам с сопутствующим стимулирующим действием. Наряду со способностью ингибировать обратный захват мноаминов, имипрамин обладает способностью оказывать слабое центральное и периферическое атропиноподобное действие и противогистаминное действие. Не потенцирует эффекты барбитуратов и анальгетиков.

Применяют имипрамин при депрессивных состояниях различной этиологии, особенно при астенодепрессивных состояниях с явлениями заторможенности, в том числе при эндогенной депрессии в рамках маниакально-депрессивного психоза и циклотимии, при инволюционной депрессии и астеноипохондрических состояниях, возникающих во время ремиссии при шизофрении или имеющих соматогенное происхождение.

Детям имипрамин иногда назначают при лечении функционального (нейрогенного) ночного энуреза.

Побочное действие и осложнения. Головная боль, головокру-

жение, потливость, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания. Возможно усиление или появление бессонницы. Иногда наблюдаются кожные аллергические реакции, эозинофилия и временный лейкоцитоз.

Противопоказания. Острые заболевания печени, почек, кроветворения, при диабете, сердечной декомпенсации, аритмиях

52