92 ЦНС - 8 рейтинг / СредстваВлияющиеЦНС

выделенных на основании фармакологических и биохимических критериев. Молекулярно-биологические методы позволяют выделить 5 типов дофаминовых рецепторов. Семейство D1-рецепторов включает D1- и D5-рецепторы, которые сопряжены с системой G- белок-аденилатциклаза и активируют ее. В то же время, D2подобные рецепторы — D2, D3 и D4 — ингибируют систему G- белок-аденилатциклаза. Согласно одной теории, критическое значение имеет отношение степени блокады D1- к D2-рецепторам (D1/D2), а согласно другой — D4/D2. Имеются данные в поддержку обеих теорий, однако несомненно, что избирательная блокада только одного из подтипов рецепторов не сопровождается антипсихотическим эффектом. В течение последних нескольких лет ограниченный подход, направленный на изучение только дофаминовых рецепторов, сменился более широким — исследование других нейромедиаторных систем и круговых нейронных контуров.

Исследование спектра активности некоторых новых нейролептиков выявило их относительно высокую антипсихотическую активность без заметных побочных экстрапирамидных нару-

шений. Нейролептики с таким спектром действия стали назы-

вать "атипичными нейролептиками". Среди них: производные фенотиазина с пиперидиновым кольцом в боковой цепи - тиоридазин; дериваты дибенздиазепина - клозапин.

Влияние на эндокринную систему. Влиянием на центральные дофаминергические механизмы можно объяснить и некоторые эндокринные нарушения, возникающие при применении нейролептиков, например, вызываемую ими лактацию. Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики усиливают продукцию пролактина (Рисунок 1, IV – туберо-инфун- дибулярная система). Действуя на гипоталамус, они тормозят продукцию кортикотропного и соматотропного гормонов, посредством изменения уровня статинов и либеринов. Блокируя дофаминовые системы центра голода-насыщения, нейролептики вызывают повышение аппетита.

Нейролептики оказывают выраженные побочные эффекты на репродуктивную систему человека. Эти эффекты проявляются в развитии аменореи и галактореи, ложной беременности и повышению либидо у женщин, в то время как у мужчин, наоборот, либидо снижается и может развиться гинекомастия. Некоторые из этих эффектов являются следствием повышения сек-

13

реции пролактина, тогда как другие обусловлены повышением превращения андрогенов в эстрогены.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Прием высоких доз фенотиазинов может приводить к развитию ортостатической гипотензии. При этом снижаются АД, периферическое сопротивление сосудов, а частота сердечных сокращений возрастает.

После приема фенотиазинов (особенно тиоридазина) наблюдаются нарушения ЭКГ, проявляющиеся в удлинении интервала QT, нарушении формы сегмента ST и волны Т. Однако эти изменения быстро исчезают при отмене препарата.

Седативное действие некоторых нейролептиков обусловлено их угнетающим влиянием на норадренергическую передачу (блокада альфа1-рецепторов) в ЦНС, в частности в ретикулярной формации.

В малых, субтерапевтических дозах, некоторые нейролептики (бутирофеноны), оказывают анксиолитическое действие, что, вероятно, связано с их ГАМК-позитивной активностью.

Частная характеристика отдельных групп нейролептиков

П р о и з в о д н ы е ф е н о т и а з и н а

Нейролептики фенотиазинового ряда принято делить на три группы в зависимости от их химического строения.

Алифатические соединения фенотиазина

Соединения, содержащие при атоме азота фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильную цепь - алифатические производные (аминазин, пропазин, левомепромазин и др.). Алифатические соединения, наряду с относительно слабым антипсихотическим действием, обладают выраженной седативной активностью, способны вызывать вялость, интеллектуальную и моторную заторможенность, а также, при их длительном применении развиваются экстрапирамидные нарушения.

Аминазин

До настоящего времени остается одним из самых распространенных нейролептических средств. Поскольку его свойства ха-

14

рактерны для большинства алифатических фенотиазинов, остановимся на них подробно.

Индивидуальные психофармакологические свойства этого препарата выражаются в сильном затормаживающем действии (т.е. в максимальной выраженности нейролептического действия в прямом смысле этого слова), обуславливающем силь-

ный седативный эффект, сочетающийся с относительно слабым антипсихотическим действием.

После приема препарата замедляются психические процессы, движения и речь, нарастает вялость, безинициативность, нивелируются эмоциональные реакции, появляется однообразие мимики и моторики, индифферентное отношение к собственным переживаниям и окружающему миру. Этот симптомокомплекс не зависит от клинической картины и возможен у здоровых людей.

Аминазин обладает периферическим адреноблокирующим действием: устраняет артериальную гипертонию, но не влияет на адреналиновую гипергликемию (альфа-адреноблокирующее действие). Он оказывает умеренное тормозящее действие также на центральные и периферические холинореактивные структуры. Обладает слабым антигистаминовым действием.

Препарат угнетает интероцептивные рефлексы, уменьшает проницаемость капилляров, оказывает противовоспалительное и выраженное гипотермическое (гибернирующее) действие. Потенцирует эффекты наркотических, снотворных, анальгезирующих и противосудорожных средств.

Показания. В связи с описанным действием аминазин оказался одним из наиболее мощных средств для купирования возбуждения и показан при синдромах с преобладанием возбуждения. Однако при ступоре, апатикоабулических явлениях и других синдромах с заторможенностью, аминазин противопоказан.

Основное применение аминазин получил в психиатрии, где препарат назначают при различных состояниях психомоторного возбуждения: шизофрения, хронических параноидальных и галлюцинаторно-параноидальных состояниях; при маниакальном возбуждении у больных МДП.

15

Вдетской психиатрии аминазин применяется при возбуждении у олигофренов, при галлюцинациях, импульсивных и агрессивных приступах.

Вневрологии - при мышечной гипертонии (после мозгового инсульта).

Вхирургии - перед операциями и в послеоперационном периоде, в составе литических смесей для достижения гипотермии и расслабления скелетной мускулатуры, для усиления действия анальгезирующих и анестезирующих средств, для предупреждения шока и рвоты.

Для предупреждения рвоты аминазин используют в акушерстве и гинекологии, а также в онкологической практике при лучевой и химиотерапии. В терапии - при бронхиальной астме и других аллергических заболеваниях.

Побочное действие аминазина. В зависимости от дозы, спосо-

ба введения и длительности приема аминазина возникают разнообразные побочные эффекты и осложнения со стороны нервной системы и внутренних органов.

1.Почти у всех аминазин вызывает тахикардию, снижение артериального давления (антиадренергический компонент). Существует опасность ортостатического коллапса.

2.Сухость кожи, уменьшение саливации, вялость реакции зрачков на свет и прочие реакции, обусловленные холинолитическим компонентом аминазина. При длительном введении аминазина перечисленные реакции в некоторой степени редуцируются.

3.При длительном лечении аминазином возникают экстрапирамидные расстройства, чаще всего в виде паркинсонической симптоматики, сопровождающиеся чувством внутреннего беспокойства и тревоги, нарушением ночного сна, появляются суетливость, назойливость.

4.Серьезным осложнением является токсический гепатит, при котором аминазин немедленно отменяют. Реже встречаются агранулоцитоз и тромбофлебиты.

Противопоказания. Поражения печени (цирроз, гепатиты, гемолитическая желтуха и др.), почек (нефриты, пиелиты), нарушение функции кроветворных органов, язва желудка и 12-

16

ти перстной кишки в период обострения, тромбоэмболическая болезнь, выраженные миокардиодистрофии, коматозные состояния, связанные с отравлениями снотворными, алкоголем, наркотиками (потенцирование!). Строго противопоказано применение аминазина для купирования возбуждения при острых травмах мозга.

Другие алифатические производные фенотиазина - пропазин, левомепромазин и др. По фармакологическим свойствам все они близки к аминазину, однако каждый из них имеет свои особенности:

Пропазин

По седативным свойствам уступает аминазину, но переносится значительно лучше аминазина, реже вызывает побочные эффекты. Токсичность на печень и другие паренхиматозные органы намного меньше.

Левомепромазин (тизерцин)

По способности потенцировать действие наркотических и анальгезирующих средств, а также по гипотермическому действию тизерцин в 3-4 раза активнее аминазина. Левомепромазин считается одним из наименее токсичных фенотиазинов, абсолютных противопоказаний к его применению нет.

Пиперазиновые производные

Соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперазина - пиперазиновые производные (этаперазин, трифтазин, фтор-

феназин) наряду с сильным антипсихотическим действием обладают некоторым растормаживающим и активирующим компонентом, вызывают тяжкие экстрапирамидные рас-

стройства, в картине которых преобладают гиперкинетические явления.

Трифтазин (стелазин)

Проявляет более сильное антипсихотическое действие, чем аминазин, что позволяет применять его в дозах в 10 раз меньших. По седативному, холинолитическому, адренолитическому, гипотензивному и потенцирующему эффектам трифтазин значительно уступает аминазину. Не обладает противогистаминной, спазмолитической и противосудорожной активностью. Обладает сильным противорвотным действием.

17

Осложнения и побочное действие. Наиболее важными и ча-

стыми побочными нарушениями являются экстрапирамидные неврологические расстройства в виде паркинсонизма, гиперкинезии и дискинезии, которые проявляются в виде чувства моторного беспокойства со стремлением менять положение тела, неусидчивостью, непреодолимой потребностью двигаться и ощущением внутренней тревоги. Токсическое действие трифтазина на печень и кроветворную систему выражено мало. Трифтазин обычно не вызывает снижения артериального давления, ортостатического коллапса и других вегетативных нарушений. Аллергические реакции практически не наблюдаются.

Противопоказания. Как и у аминазина.

Этаперазин

По седативному действию этаперазин в пять раз превосходит аминазин, по противорвотному и антиамфетаминовому действию в 10 раз активнее.

Показания. Применяется в психиатрии по тем же примерно показаниям, что и трифтазин, а также при интоксикационных и инфекционных психозах.

Является одним из сильнейших противорвотных средств! В

акушерской, хирургической и терапевтической практике, а также при рентгено- и химиотерапии, острой лучевой болезни применяется как сильное противорвотное средство в минимальных дозах для купирования неукротимой рвоты.

Осложнения и побочное действие. Аналогичны таковым у трифтазина.

Флуфеназин (модитен)

По химическому строению флуфеназин представляет собой соединение фторсодержащего фенотиазинового ядра трифтазина с боковой пиперазиновой цепью этаперазина. В 20 раз активнее аминазина и в два-три раза сильнее трифтазина при относительно меньшей токсичности.

Применение флуфеназина эффективно в тех случаях когда клиническая картина характеризуется наличием возбуждения, агрессивности, обусловленных продуктивной симптоматикой.

18

Качественным отличием флуфеназина по сравнению с другими производными фенотиазина, является еще то, что он, обладая большей силой терапевтического действия, не вызывает столь серьезных экстрапирамидных расстройств и соматических осложнений как аминазин или трифтазин.

Пиперидиновые производные

Соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперидина

(тиоридазин, периацизин) обладают несколько меньшей антипсихотической активностью, не оказывают выраженного седативного действия и редко вызывают экстрапирамидные расстройства.

Тиоридазин (меллерил, сонапакс)

Тиоридазин является пиперидиновым производным фенотиазина. Это своеобразное нейролептическое средство, обладающее только ему присущим спектром психотропной активности.

Его основной характеристикой является сочетание седативного и стимулирующего компонента (вплоть до тимолептического) при относительно небольшом антипсихотическом влиянии.

Наиболее эффективен при психических и эмоциональных расстройствах, сопровождающихся страхом, напряжением, возбуждением. Показан при неврастениях, повышенной раздражительности, беспокойстве, старческих психозах, неврогенных функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, хронических нарушениях сна, при предменструальном нервном напряжении и климактерических расстройствах. Практически не вызывает у больных выраженных экстрапирамидных расстройств.

П р о и з в о д н ы е б у т и р о ф е н о н а

Бутирофенонами называют производные масляной кислоты, с замещением гидроксильной группы фенильным радикалом.

Галоперидол

Как и все бутирофеноны, галоперидол является сильным прямым блокатором дофаминовых рецепторов ЦНС. По антиапоморфиновому действию он в 50 раз сильнее аминазина. В эксперименте подавляет фенаминовое возбуждение у животных. В клинике оказывает сильнейшее антипсихотическое действие, является сильным противорвотным средством. Потенцирует и

19

пролонгирует эффекты барбитуратов, опиатных анальгетиков и наркотических средств. Галоперидол не обладает гипотензивными свойствами и мало влияет на функции вегетативной нервной системы. Хорошо всасывается и относительно быстро выделяется с мочой и калом в виде метаболитов и, частично, в неизменном виде.

Показания. Галоперидол является эффективным средством для купирования разного рода возбуждения, при маниакальных состояниях, остром бреде. Его применяют при лечении шизофрении, особенно параноидальной формы. Часто эффективен у больных, резистентных к другим нейролептикам.

Вакушерской, хирургической практике и при некоторых инфекционных заболеваниях галоперидол применяется как противорвотное средство.

Вотличие от аминазина не вызывает вялости и апатии, наоборот оказывает активирующее действие.

Осложнения и побочное действие. У подавляющего большин-

ства больных при лечении галоперидолом встречаются неврологические расстройства в виде акинето-гипертонического (псевдопаркинсонического) синдрома и кризов моторного возбуждения. В этих случаях следует прекращать наращивать дозы, начинать применять корректоры и назначать витамины группы "B". Иногда наблюдаются кожные реакции, фотосенсибилизация, бессонница.

Противопоказания. Галоперидол способен вызывать массивные неврологические нарушения, особенно на фоне органических поражений мозга. Основным противопоказанием являются как перенесенные в прошлом, так и имеющиеся к моменту назначения, заболевания ЦНС; особенно при наличие пирамидных и экстрапирамидных патологических симптомов. В этих случаях побочные явления быстро приобретают осложненный характер.

Дроперидол

Нейролептическое средство из группы бутирофенонов. Мощный блокатор центральных дофаминовых рецепторов. По своей нейролептической активности в 200-300 раз превосходит аминазин. Обладает сильной каталептической активностью.

20

Потенцирует действие анальгетиков и снотворных средств. Обладает выраженным противошоковым и противорвотным действием. Оказывает выраженное -адренолитическое действие, понижает АД; оказывает антиаритмическое действие.

Оказывает сильное, быстрое, но непродолжительное дей-

ствие. Эффект при введении в вену проявляется через 2-5 мин, достигает максимума через 20-30 минут. Действие, в зависимости от дозы, продолжается до 2-х часов.

В силу особенностей своей фармакологической активности и фармакокинетических параметров дроперидол широкого применения в психиатрии в качестве антипсихотического средства не нашел. В основном применяется в анестезиологической практике для нейролептанальгезии обычно в сочетании с фентанилом или, реже, с другими анальгетиками.

Нейролептанальгезия нашла широкое применение для борьбы с болью и шоком при инфаркте миокарда и у больных с тяжелыми приступами стенокардии. Применяют дроперидол для премедикации, в процессе операции, и в послеоперационном периоде. Используют при эндотрахеальном наркозе, а также при операциях с применением местного обезболивания.

При использовании дроперидола необходимо тщательно следить за состоянием кровообращения и дыхания. Большие дозы могут вызвать падение АД и угнетение дыхания. Противопоказан при экстрапирамидных нарушениях. В сочетании с фентанилом противопоказан при кесаревом сечении вследствие угнетения дыхания плода.

П р о и з в о д н ы е и н д о л а

Карбидин

Это соединение обладает антипсихотическим действием, оказывает одновременно умеренное антидепрессивное действие. Усиливает эффекты средств для наркоза и наркотических анальгетиков. Окказывает центральное адренолитическое действие.

Применяют при различных формах шизофрении, в основном с депрессивно-параноидальнойной структурой приступов, при алкогольных психозах.

21

Резерпин

Впервые алкалоид раувольфии - резерпин стал применяться в психиатрической практике в качестве нейролептика в начале 50-х годов, почти одновременно с аминазином.

С внедрением в практику психиатрии новых, более эффективных нейролептических средств, применение резерпина в качестве нейролептика резко ограничилось и резерпин нашел применение в основном как анигипертензивное средство с пресинаптическим механизмом действия.

Однако, по мнению некоторых авторов следует считать неправомерным исключение резерпина из числа нейролептических средств. Применение резерпина актуально при лечении сосудистых психозов, когда другие нейролептики могут оказаться не только малоэффективными, но и противопоказанными. В равной степени это относится к лечению психических больных с наличием у них серьезных соматических нарушений, среди которых основное место занимают заболевания печени, острый ревматизм, органические поражения сердца с нарушением проводимости.

П р о и з в о д н ы е т и о к с а н т е н а ( х л о р п р о т и к с е н , с о р д и н о л )

По химическому строению все тиоксантены близки к фенотиазинам. В зависимости от структуры боковой цепи тиоксантены,

как и фенотиазины, образуют алифатические (хлорпротиксен), пиперазиновые (сординол) и пиперидиновые (тримарил) производные.

Последнее соединение - тримарил - нашло применение в каче-

стве антипаркинсонического средства и не рассматривается как нейролептик.

Хлорпротиксен (труксал)

По своим фармакологическим свойствам хлорпротиксен имеет много общего с аминазином. Так по адренолитическим свойствам он близок к аминазину, а по холинолитической, антисеротониновой и нейролептической - гораздо сильнее аминазина.

Однако, в спектре его психотропной активности присутствует умеренное антидепрессивное (тимоаналептическое) действие.

22