92 ЦНС - 8 рейтинг / СредстваВлияющиеЦНС

Глава 8. АНТИПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Определение.

К средствам для лечения паркинсонизма или антипаркинсоническим средствам относятся вещества, обладающие различным механизмом действия и используемые для лечения болезни Паркинсона, а также паркинсонизма иного происхождения, включая и медикаментозные экстрапирамидные расстройства.

Основные представления о патогенезе паркинсонизма.

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) описан английским врачом Паркинсоном в 1817 году. Чаще встречается у мужчин в пожилом и старческом возрасте. Одной из наиболее вероятных причин может быть наследственность, а также эндокринные нарушения, интоксикации, нейпоинфекции, нарушения функции печени, атеросклероз, психические и физические травмы.

В настоящее время известно, что в патогенезе болезни Паркинсона и явлений паркинсонизма иного происхождения важную роль играют нарушения нейромедиаторных процессов в экстрапирамидной системе мозга. Поражение подкорковых узлов, особенно globus pallidus и substantia nigra, наблюдаются при этой патологии.

Твердо установленным фактом является связь болезни Паркинсона с

недостаточностью дофаминовых структур головного мозга.

Нейрохимически это расстройство характеризуется значительным снижением содержания дофамина (ДА) и его метаболита гомованилиновой кислоты (ГВК), а также основного фермента тирозиноксидазы (ТО).

Первичным патогенетическим механизмом развития болезни Паркинсона является гибель нейронов черной субстанции (pars compacta), дающих дофаминергические проекции в полосатое тело, хвостатое ядро и ограду. Предполагается, что нейродегенеративные изменения запускаются по механизму глутаматной нейротоксичности.

93

Вмозге млекопитающих обнаружен нигро-неостриатный тракт, начинающийся от тел меланинсодержащих нейронов, расположенных в компактной зоне черного вещества, и продолжающийся кпереди вплоть до неостриатного комплекса - хвостатого ядра и скорлупы (Рисунок 1). Основные биохимические и гистопатологические признаки болезни Паркинсона сводятся к дегенеративным изменениям этого дофаминергического пути, главной функцией которого считают инициацию и регуляцию движений.

Вторая восходящая дофаминергическая система - это мезолимбический путь. Тела клеток этой системы расположены более каудально и медиально по отношению к черному веществу в области интрапедункулярного ядра среднего мозга (тела клеток группы А10). Функция этого пути сводится к контролю настроения и поведения.

Дефицит ДА в лимбической области может совпадать с акинезией и эмоциональными расстройствами, часто встречающимися при болезни Паркинсона. Это позволяет считать, что при паркинсонизме изменяется активность как нигростриатной, так и мезолимбической дофаминергических систем. Несомненно, страдает и тубероинфундибулярная дофаминовая система, что проявляется при болезни Паркинсона в виде некоторых гормональных и вегетативных расстройств (саливация, потливость, нарушения жирового обмена и т.д.).

На основании такой стройной системы патологоанатомических и нейрохимических доказательств ДА считают основным нейромедиатором, причастным к возникновению болезни Паркинсона. Положительный эффект агонистов дофамина только подтверждает это положение.

Однако вследствие увлечения гипотезой о роли дофаминергической системы гораздо меньше внимания уделяли возможному значению других центральных нейромедиаторов в возникновении болезни Паркинсона. В частности отмечается понижение концентрации серотонина в базальных ганглиях.

Вопределенной мере можно считать, что наряду с недостаточностью функционирования дофаминергических структур при этой патологии наблюдается повышение активности холинергических структур. В базальных ядрах в высоких концентрациях обнаруживаются ацетилхолин и изменение активности ферментов, его мета-

94

болизирующих (АХТ и АХЭ). В частности отмечается снижение активности АХЭ в стриатном комплексе.

Изменения активности холинергических структур стриатума может быть первично обусловлено снижением тормозного влияния на них со стороны дофаминергических структур нигрального комплекса.

Классификация средств для лечения паркинсонизма.

Учитывая современные представления о патогенезе паркинсонизма, суть которого заключается в нарушении реципрокности отношений между холинергическими и дофаминергическими системами в ЦНС, а именно, преобладание активности холинергических нисходящих влияний и функциональную недостаточность дофаминовых структур, классификация противопаркинсонических средств может быть представлена следующим образом:

I.Средства, влияющие на холинергические системы мозга (центральные холиноблокаторы): циклодол, норакин,

тропацин, этпенал и др.;

II.Средства, повышающие активность дофаминергических систем мозга:

1.Препараты, содержащие L-ДОФА (предшественник дофамина): леводопа, наком, мадопар;

2.Прямые дофаминомиметики: бромокриптин;

3.Ингибиторы МАО типа Б: депренил;

III.Средства, угнетающие глютаматергические вляния: ми-

дантан;

Характеристика антипаркинсонических средств

С р е д с т в а , в л и я ю щ и е н а х о л и н е р г и ч е с к и е с и - с т е м ы

Из холинолитических средств в настоящее время основное применение имеют синтетические препараты, обладающие более избирательным центральным холиноблокирующим действием. Имеются данные, что центральные холинолитики мо-

95

гут не только влиять на холинергические структуры, но и усиливать действие дофамина, угнетая процесс его инактивации, путем торможения его обратного захвата пресинаптическими окончаниями.

Центральные холинолитики в основном купируют такие проявления паркинсонизма как тремор, в меньшей степени влияют на ригидность и брадикинезию.

Циклодол (паркопан, ромпаркин).

Является одним из основных синтетических холинолитиков, применяемых для лечения паркинсонизма. Наряду с сильным центральным Н-холинолитическим действием, оказывает также сильное периферическое М-холиноблокирующее действие.

Применяют циклодол при различных формах паркинсонизма, болезни Паркинсона, болезни Литтля, спастических параличах, связанных с поражением экстрапирамидной системы, в ряде случаев понижают тонус и улучшают движения при парезах пирамидного характера; применяют и при экстрапирамидных нарушениях, вызванных нейролептическими препаратами.

Основные побочные явления связаны с его периферическим холинолитическим действием: сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса, головокружение. Как правило, эти явления проходят при снижении дозы препарата. В редких случаях, при повышенной чувствительности или передозировке препарата, возможны нарушения центрального происхождения, свойственные холинолитикам: психическое и двигательное возбуждение, галлюцинации и пр.

Препарат противопоказан при глаукоме, аденоме предстательной железы, тахиаритмиях.

Близким по химическому строению и основной фармакологической активности к циклодолу является препарат Норакин

(Акинетон).

Тропацин

По химическому строению и фармакологической активности близок к атропину, но более активен в отношении центральных холинергических структур.

Тропацин является эффективным холинолитическим средством для лечения различных форм паркинсонизма, применя-

96

ется в качестве корректора при нейролептическом экстрапирамидном синдроме. Препарат эффективен также при спастических парезах и параличах и др. заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса.

Очень часто тропацин могут применять и как периферический холинолитик в клинике внутренних болезней и акушерской практике.

Побочные эффекты, осложнения и ограничения, как и у других холинолитиков.

Этпенал

По химической структуре близок к амизилу, является производным дифенилуксусной кислоты. Оказывает центральное и периферическое Н- и М-холинолитическое действие, обладает местно-анестезирующей активностью.

В неврологической практике применяют при болезни Паркинсона и паркинсонизме различной этиологии, а также при спастических парезах.

Для лечения различных форм паркинсонизма применяют еще ряд препаратов, обладающих холинолитической активностью, имеющих различное химическое строение, такие как: дексе-

тимид, динезин, дидепил, беллазон.

С р е д с т в а , в л и я ю щ и е н а д о ф а м и н о в ы е с и с т е м ы м о з г а

В связи с тем, что при паркинсонизме понижено содержание дофамина в базальных ганглиях мозга, для лечения этого заболевания целесообразно применять вещества, повышающие содержание этого амина в ЦНС. Для этой цели используются либо вещества, стимулирующие выделение дофамина из нейрональных депо и сенсибилизирующие дофаминовые рецепторы (мидантан), либо вещества являющиеся предшественниками дофамина в цепи синтеза медиатора, поскольку сам дофамин через ГЭБ не проникает (L-ДОФА).

Леводопа (калдопа, левопа)

Леводопа или диоксифенилаланин (L-ДОФА) - это биогенное вещество, образующиеся в организме из аминокислоты тирозина и являющееся предшественником дофамина.

97

После попадания в организм, L-ДОФА проникает хорошо проникает через ГЭБ, где под влиянием фермента ДОФАдекарбоксилазы превращается в дофамин, который, собственно, и является активным метаболитом.

Применение леводопы при паркинсонизме уменьшает в первую очередь гипокинезию и ригидность, в меньшей мере и позднее уменьшаются тремор, дисфагия, слюнотечение. Эффект от применения леводопы достигается у 50-60% больных.

Назначают препарат при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме. Обнаружена эффективность L-ДОФА при лечении деформирующей мышечной дистрофии. В качестве корректора экстрапирамидных расстройств, возникающих на фоне нейролепттерапии, L-ДОФА не применяется!

Леводопу можно назначать одновременно с холиноблокирующими препаратами. Комбинированное применение холиноблокаторов с леводопой эффективно при ригидно-брадикинетиче- ской дрожательной форме паркинсонизма.

Лечебный эффект развивается постепенно, в течении месяца. Лечение должно быть длительным (как правило годы). При отмене препарата (в случае необходимости) дозу надо снижать медленно постепенно, в противном случае симптомы заболевания могут резко усилиться.

При применении препарата возможны различные побочные эффекты: диспептические явления (тошнота, рвота, потеря аппетита), ортостатическая гипотензия, аритмии, явления хореи, головная боль. Многие побочные явления (в основном периферического происхождения) связаны с тем, что большая часть L-ДОФА превращается в периферических тканях (печени, почках, кишечнике) в дофамин (более 90%), который не проникает через ГЭБ и не оказывает собственно лечебного эффекта, а только способствует развитию побочных явлений.

Комбинированные препараты. Были созданы комбинирован-

ные препараты, содержащие L-ДОФА и ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксидазы. В качестве ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы применяют вещества, которые сами не проникают через ГЭБ и блокируют образование дофамина в крови и периферических тканях. В результате больше введенной L-ДОФА проникает в ЦНС, где и преобра-

98

зуется в дофамин. Таким образом возможно применение меньших доз L-ДОФА, при сохранении лечебного эффекта и уменьшении побочных явлений. К таким комбинированным препарата относятся наком и мадопар.

Наком (синемет)

Наком является комбинированным препаратом, содержащим 0.25 г. леводопы и 0.025 г. карбидопы. Последняя и является ингибитором периферического (экстрацеребрального) декарбоксилирования L-ДОФА.

Мадопар

Мадопар содержит комбинацию L-дофа и бенсеразида (серазида), который также является блокатором периферической ДО- ФА-декарбоксилазы.

Депренил (селегилин)

По химической структуре близок к симпатомиметическим амином, но по действию отличается тем, что является специфическим ингибитором МАО типа Б.

Механизм противопаркинсонического действия депренила основан на том, что ингибируя МАО типа Б в мозге, он повышает уровень медиаторных моноаминов, в том числе уровень содержания дофамина в структурах нигро-стриатного комплекса.

Особенно эффективно повышается уровень дофамина в нейронах экстрапирамидной системы при одновременном сочетании депренила с L-ДОФА. При этом сокращается время наступления эффекта леводопы и удлиняется его действие.

Мидантан (вирегит, амантадин)

Первично мханизм действия мидантана связывали с его способностью стимулировать выход эндогенного дофамина из нейрональных депо и повышением чувствительности дофаминовых рецепторов к медиатору.

Более совремнной точкой зрения на механизм действия мидантаня является гипотеза, согласно которой, мидантан блокирует глютаматные NMDA-рецепторы (рецепторы к возбуждающим аминокислотам). В результате снижается стимулирующее действие глютамата на неостриатум.

Первыми из антагонистов NMDA-рецепторов для лечения болезни Паркинсона стали с успехом применять низкоаффинные канальные

99

блокаторы амантадин и мемантин. Эти вещества были введены в клиническую практику в середине 1970-х гг., когда доминирующим методом лечения болезни Паркинсона было применение дофаминопозитивных средств. Поэтому наличие дофаминомиметической активности у амантадина и мемантина принимали как само собой разумеющееся. К концу 1980-х гг. удалось обнаружить, что многие антагонисты NMDAрецепторов предотвращают нейротоксическое действие селективных дофаминергических токсинов. Клиническая эффективность антагонистов NMDA-рецепторов, очевидно, основывается на нескольких взаимодополняющих механизмах. В регионах мозга, ответственных за планирование, инициацию и осуществление моторной активности (например полосатое тело, префронтальная кора, черная субстанция), дофамин и глутаматергнческие проекции тесно переплетаются, формируя специфические синаитические триады. Глутаматные рецепторы различных подтипов регулируют пресинаптическое высвобождение дофамина и наоборот. Существуют также неоспоримые свидетельства взаимодействия этих медиаторных систем на постсинантическом, а

также на гетеросистемном уровне.

Применяют мидантан при паркинсонизме разной этиологии, главным образом при ригидных и актинетических формах. В качестве корректора экстрапирамидных расстройств при терапии нейролептиками применение мидантана нецелесообразно, так как в средних дозах он не эффективен, а в больших может вызывать обострение психопатологической симптоматики.

Эффект при применении мидантана обычно наступает уже в первые дни лечения. Препарат можно сочетать с другими противопаркинсоничискими средствами: L-ДОФА и холинолитиками.

В связи с возбуждающим действием на ЦНС может вызывать бессонницу и провоцировать возбуждение у больных с психическими заболеваниями.

Глудантан

Близок к мидантану по химическому строению и механизму действия. Несколько менее токсичен и лучше проникает через ГЭБ. Сравнительно с мидантаном меньше влияет на ригидность и акинезию, но более эффективен в отношении тремора.

100

Бромокриптин

Бромокриптин (парлодел) - полусинтетическое производное алкалоидов спорыньи - эргокриптина. Является специфическим агонистом дофаминовых D2-рецепторов.

Препарат влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в ЦНС, тормозит выделение серотонина и катехоламинов.

В связи со стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы гипоталямуса он оказывает тормозное действие на секрецию гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина. В значительно меньшей степени он влияет на синтез этих гормонов.

Бромокриптин за счет стимуляции дофаминовых D2рецепторов оказывает рвотное действие, снижает температуру тела, уменьшает нейролептическую акинезию. Обладает гипотензивным действием, связанным с влиянием на центральные и периферические симпатические структуры и мускулатуру сосудов.

В связи со стимулирующим влиянием бромокриптина на центральные дофаминовые D2-рецепторы, его применяют при паркинсонизме.

Наряду с использованием бромокриптина для лечения паркинсонизма, он нашел применение в акушерской и гинекологической практике для подавления послеродовой лактации, когда она противопоказана. Применяют бромокриптин и при продуцирующей опухоли аденогипофиза - пролактиноме, а также при галакторее, индуцированной нейролептиками и противозачаточными средствами. Назначают при акромегалии и болезни Яценко-Кушинга.

Побочные реакции. Тошнота, рвота, запоры, понижение АД, отеки слизистых, нарушение периферического кровообращения. В связи со способностью препарата оказывать седативное действие (снижение внимания и скорости реакции), он противопоказан лицам, профессия которых требует внимания и быстроты реакции.

Нельзя сочетать бромокриптин с приемом пероральных контрацептивов, ингибиторов МАО и алкоголем.

101

Глава 9. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Противосудорожное действие могут оказывать различные вещества, ослабляющие процессы возбуждения или усиливающие процессы торможения в ЦНС. Способностью ослаблять или блокировать судороги обладают такие вещества как барбитураты, различные транквилизаторы и снотворные препараты, бромиды, средства для наркоза и некоторые другие вещества.

Ряд средств выделяются своей специфической противосудорожной активностью и эффективностью при различных патологических состояниях, сопровождающихся судорожными реакциями; при интоксикациях судорожными ядами (стрихнин, коразол), инфекционных заболеваниях (столбняк), при различных поражениях ЦНС и т.д.

Специальное значение имеют противосудорожные вещества, эффективные при эпилепсии и применяемые для предупреждения или купирования эпилептических приступов: судорог или соответствующих им эквивалентов.

Особое значение препараты этого ряда имеют в педиатрии. У детей судорожные состояния развиваются очень легко, причем у них преобладают наиболее опасные для жизни тонические судороги. Склонность детей к судорогам зависит от возрастных особенностей структуры и функции их нервной системы, в частности недостаточного содержания и функциональной незрелости многих медиаторных систем, в особенности гаммааминомасляной кислоты.

Опасность судорог для жизни состоит в том, что они приводят к истощению в ЦНС запасов макроэргов (АТФ, КФ), нарушению дыхания и тканевого обмена, нарушению нормальной функции медиаторных систем в структурах мозга. Судороги могут быть причиной кровоизлияния в мозг, гипоксии и возникновения в некоторых структурах стойких хронических эпилептиформных очагов. В тяжелых случаях судорог могут быть причиной смерти.

102