92 ЦНС - 8 рейтинг / СредстваВлияющиеЦНС

Для устранения судорог применяют различные вещества, ослабляющие процессы возбуждения или усиливающие процессы торможения в ЦНС. При использовании противосудорожных веществ опасным осложнением является вызываемое ими угнетение дыхания, что в еще большей степени может осложнить состояние больного. Кроме этого необходимо учитывать изменение на фоне судорог проницаемости ГЭБ и, соответственно, большей проницаемости его для лекарственных веществ, что необходимо учитывать при дозировании противосудорожных средств.

В общем случае все противосудорожные средства можно разделить на две группы:

Средства существенно угнета ющие дыхание

К первой группе можно отнести барбитуратовые производные

(гексенал, барбамил), магния сульфат, хлоралгидрат.

Магний является антагонистом кальция - тормозя выход ионизированного кальция из депо и поступление его внутрь нейронов, он тормозит высвобождение медиаторов и угнетает возбудимость ЦНС.

Средства слабо влияющие на дыхание

Кэтой группе можно отнести производные БДЗ: диазепам, нитразепам, феназепам. Они мало влияют на функцию дыхание и являются мощными противосудорожными средствами. Для купирования судорожных состояний эти средства вводят парентноально.

Кэтой группе относится и натрия оксибутират. Уступая по противосудорожной активности БДЗ, он в тоже время не только не угнетает дыхание, но и обладает антигипоксантным действием, т.е. улучшает переживание тканей ЦНС в условиях гипоксии. В качестве противосудорожных средств могут использоваться и нейролептики (дроперидол), особенно в составе т.н. литических смесей, включающих и другие противосудорожные вещества.

103

Глава 10. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эпилепсия - одно из самых распространенных нервнопсихических заболеваний (примерно от 2-10 случаев на 1000 человек).

Наиболее характерное проявление этого заболевания - повторяющиеся с разной частотой судорожные или бессудорожные припадки. К первым относятся большие судорожные припадки (grand mal), абортивные или неполные судорожные припадки, джексоновские припадки. К бессудорожным формам эпилепсии можно отнести большую группу малых припадков (petit mal): абсансы - отсутствия, пропульсивные припадки и др., психомоторные (автоматизмы, трансы) и психосенсорные (нарушение восприятия частей тела, окружающей обстановки) припадки, диэнцефальные припадки и пр.

Все эпилептические приступы сопровождаются специфической синхронной активностью на ЭЭГ (эпи-активность)

Столь разнообразные по внешнему проявлению синдромы объединяет общий характер патологического процесса, лежащего в основе эпилепсии - наличие эпилептического очага.

Эпилептический очаг - это структура и/или функционально измененная зона в определенном отделе мозга, характеризующаяся повышенной возбудимостью и возникающая под влиянием внешних повреждающих факторов (травмы мозга, интоксикации и пр.) действующих на наследственно предрасположенный к эпилепсии головной мозг.

Разные формы эпилепсии, отличающиеся друг от друга по клинической картине припадков, обусловлены различной локализацией и распространенностью эпилептических очагов в структурах мозга и некоторыми еще до конца не выясненными причинами.

Важно то, что различные препараты проявляют свою специфическую преимущественную активность при различных формах эпилепсии. Однако строгой специфичностью по отношению к разным формам эпилепсии противосудорожные препараты не обладают; один и

104

тот же препарат может проявлять разной степени активность при различных формах эпилепсии.

Представления о механизме действия

В основе представлений о механизме действия основных противоэпилептических средств лежит их способность подавлять судорожную возбудимость нейронов эпилептического очага и/или ограничевать распространение патологического возбуждения из зоны эпилептической активности.

Рисунок 7. Механизм действия некоторых противоэпилептических средств

105

В последнее время уделяют много внимания изучению роли различных нейромедиаторов в развитии и патогенезе эпилепсии. Установлен ряд биохимических нейромедиаторных механизмов некоторых, естественно возникающих эпилептических синдромов у человека.

При описании механизмов развития эпилептических разрядов и действия противосудорожных препаратов часто пытаются разграничить нарушения процессов на мембране нервных клеток от первичного изменения функционирования нейромедиаторов.

Механизм противоэпилептического действия различных препаратов часто рассматривают по отношению к следующим доказанным или только предполагаемым нейромедиаторам: ацетилхолину, ГАМК, глицину, декарбоксилированным кислотам, норадреналину и дофамину, а также серотонину.

Специальное внимание уделяется при этом -аминомасляной кислоте - основному тормозному медиатору в ЦНС.

Единственным видом эпилептических припадков у человека, который в настоящее время можно с уверенностью объяснить ослаблением осуществляемого ГАМК-торможения, являются припадки, возникающие вследствие недостаточности пиридоксина у детей и, возможно, обусловленные отравлением антагонистами придоксальфосфата (например, гидразиды изоникотиновой кислоты).

Наиболее изученным противоэпилептическим средством является дифенин, который , предположительно связывается с неактивными Na+-каналами, стабилизирует их и не позволяет активироваться. Более выражено действие дифенина на нейроны эпилептического очага (Рисунок 7).

Бензодиазепины (клоназепам, диазепам) и барбитураты (фенобарбитал) усиливают действие эндогенной ГАМК на комплекс ГАМКА-рецептор/Cl—канал, но действуют в разных ло-

кусах (Рисунок 7).

Карбамазепин, ламотриджин и вальпроаты влияют на Na+-

каналы подобно дифенину. Вальпроаты кроме этого могут повышает уровень ГАМК в тканях мозга, возможно за счет ингибирования дегидрогеназы янтарного полуальдегида - фермен-

106

та, обеспечивающего последний этап шунтирования ГАМК. Вигабатрин необратимо ингибирует ГАМК-трансферазу, в результате повышается содержание ГАМК в тканях мозга

(Рисунок 7).

Роль катехоламинов мозга в развитии симптомов эпилепсии остается невыясненной, хотя участие их в патогенезе данной патологии очевидно. Известно, что понижение концентрации катехоламинов снижает порог возбудимости и судорожной готовности. Особую роль катехоламины могут играть и в генезе некоторых форм эпилепсии, с психическими эквивалентами и психопатизацией личности.

Истощение запасов серотонина в мозге также понижает порог судорожной активности.

Общие принципы лечения эпилепсии

Лечение должно быть строго индивидуальным. Выбор препаратов, их комбинаций и дозировка должны соответствовать клинической форме и характеру заболевания у конкретного больного. Необходимо учитывать возраст больного.

Лечение должно проводится непрерывно и длительно. Отмена специфических препаратов допускается лишь через 3-5 лет после полного прекращения припадков и подтверждения этого с помощью ЭЭГ-исследований, включая и соответствующее функциональные пробы. Однако врачебное наблюдение должно продолжаться еще 2-3 года.

Нецелесообразно без особой необходимости производить замену одного препарата (или комбинации) другим (или другой комбинацией).

По возможности, лечение рекомендуется проводить амбулаторно.

Классификация противоэпилептических средств

Существует несколько различных в своей основе классификаций противоэпилептических средств, но наибольшее практическое значение имеет классификация, учитывающая активность

107

различных препаратов по отношению к основным клиническим формам эпилепсии:

I.Средства, применяемые для предупреждения больших судорожных припадков: фенобарбитал, дифенин, гексамидин, натрия вальпроат, клоназепам, карбамазепин;

II.Средства, применяемые для предупреждения малых припадков: клоназепам, натрия вальпроат, триметин, этосуксемид;

III.Средства, применяемые для предупреждения психомо-

торных припадков: фенобарбитал, дифенин, гексамидин, клоназепам, карбамазепин, хлоракон;

IV. Средства для купирования эпилептического статуса: ди-

азепам, клоназепам, фенобарбитал-натрий, дифениннатрий, средства для наркоза (все вещества вводятся внутривенно);

V.Средства для лечения и предупреждения миоклонус-

эпилепсии: клоназепам, диазепам, нитразепам, натрия вальпроат.

Характеристика основных противоэпилептич е- ских средств

Б а р б и т у р а т ы

Фенобарбитал

Из барбитуратов наибольшее значение для лечения эпилепсии имеет фенобарбитал (люминал, седонал), применяемый с этой целью с 1912 года. С него рекомендуется начинать лечение многих форм эпилепсии.

Фенобарбитал ограничивает распространение судорожных разрядов из эпилептического очага, но не изменяет его патологической активности.

Применяют фенобарбитал при лечении различных форм эпилепсии: генерализованных тонико-клонических припадках (grand mal), а также при фокальных приступах у взрослых и детей и психомоторных эквивалентах.

Побочное действие. У некоторых больных могут быть кожная сыпь и дерматиты, повреждение печени и почек, нистагм,

108

атаксия и нарушения речи. При комбинированных формах эпилепсии, особенно на фоне черепно-мозговой травмы, фенобарбитал может усиливать малые припадки.

Одним из свойств фенобарбитала является его способность вызывать “индукцию” ферментов и усиливать активность монооксигеназной ферментной системы печени, что следует учитывать при одновременном его применении с другими лекарственными средствами, действие которых может ослабляться.

Гексамидин (примидон).

Является производным барбитуровой кислоты. Препарат после попадания в организм метаболизируется с образованием фенобарбитала (около 20%) и фенилэтилмалонамида (около 40%), остальная часть выделяется в неизмененном виде с мочой.

Применяют гексамидин при больших припадках и психомоторных приступах. В отношении других форм эпилепсии он проявляет меньшую активность

П р о и з в о д н ы е г и д а н т о и н а

Дифенин.

Является производным гидантоина, близкого по химической структуре к барбитуровой кислоте.

В отличие от фенобарбитала дифенин в терапевтических дозах не оказывает выраженного общеугнетающего действия на ЦНС.

Препарат оказывает хорошее лечебное действие при разных формах височной эпилепсии, в том числе и при психических автоматизмах. У детей уменьшаются гиперкинезы, часто осложняющие течение эпилепсии.

Дифенин эффективен при некоторых формах сердечных аритмий, особенно вызванных передозировкой сердечных гликозидов.

В связи с подавляющим действием на вестибулярные рефлексы, может быть эффективен при некоторых формах синдрома Меньера.

При длительном приеме дифенина возможны: дрожание конечностей, атаксия, нистагм, нарушения речи, боль в глазах,

109

раздражительность, сонливость или, наоборот, бессонница. Дифенин нарушает процесс усвоения фолиевой кислоты, что может быть причиной развития мегалобластической анемии.

Дифенин противопоказан при заболевании почек, печени, при сердечной недостаточности, кахексии.

И м и н о с т и л ь б е н ы ( д и б е н з о д и а з е п и н ы )

Карбамазепин

По химической структуре карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) является производным иминостильбена или дибензодиазепинов и в этом отношении близок к трициклическим антидепрессантам.

Обладает выраженным противосудорожным и противоэпилептическим действием и, в умеренной степени, антидепрессивным и нормотимическим действием (это проявляется в улучшении настроения у больных).

Применяют карбамазепин при психомоторной эпилепсии, больших припадках, смешанных формах и локальных формах (посттравматического и постэнцефалического происхождения). При малых припадках он недостаточно эффективен.

Применяют карбамазепин и для лечения аффективных расстройств, он эффективен при маниакально-депрессивных состояниях, причем более выраженное действие оказывает на маниакальную фазу.

Карбамазепин оказывает анальгезирующее действие при невралгии тройничного нерва. Предполагают, что в основе этой особенности действия карбамазепина лежит общность некоторых патологических механизмов тригеминальной невралгии и эпилепсии.

Карбамазепин хорошо переносится. Однако при его применении возможно появление психических расстройств. Нельзя сочетать карбамазепин с ингибиторами МАО, в связи с взаимным усилением побочных эффектов. Барбитураты ослабляют противоэпилептическую активность карбамазепина. Проти-

вопоказан при нарушениях сердечной проводимости и поражениях печени.

110

П р о и з в о д н ы е б е н з о д и а з е п и н а

Клоназепам (Антелепсин).

Подобно другим соединениям из группы БДЗ, клоназепам оказывает анксиолитическое, миорелаксирующее и противосудорожное действие. Последнее выражено у клоназепама в большей степени, чем у других препаратов этой группы. В связи с этим клоназепам используют для лечения эпилепсии.

При приеме препарата приступы возникают реже и их интенсивность снижается. Применяют клоназепам при больших и малых приступах, при эпилепсии с миоклоническими приступами, при психомоторных кризах, повышенном мышечном тонусе.

Из побочных явлений чаще всего отмечаются расстройства координации движений, повышенная утомляемость, нарушения памяти, диспепсические явления.

Помимо клоназепама в качестве противосудорожных и противоэпилептических средств применяют и другие производные БДЗ: Диазепам (Сибазон, Реланиум), Феназепам и некоторые другие. Парентеральное внутривенное введение сибазона дает очень хороший результат при купировании эпилептического статуса.

В а л ь п р о а т ы

Натрия вальпроат

В химическом отношении натрия вальпроат (Ацедипрол, Депакин, Конвулекс) является натриевой солью дипропилуксусной (2-пропилвалериановой) кислоты. В отличие от других противосудорожных средств является безазотистым основанием.

Натрия вальпроат является противоэпилептическим средством широкого спектра действия. Его применяют при различных видах эпилепсии: генерализованные припадки - малые и большие; при фокальных припадках - моторных, психомоторных. Наиболее эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах.

Препарат может применяться самостоятельно (например, при малых формах) или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами.

111

Наряду с противоэпилептическим действием вальпроат натрия обладает некоторым анксиолитическим и антиманиакльным действием.

Побочные эффекты: диспепсии, сонливость, аллергические кожные реакции. Наиболее серьезным осложнением является нарушение функции печени, поджелудочной железы и ухудшение свертываемости крови; особенно вероятно поражение печени при совместном применении его с фенобарбиталом, карбамазепином и пр. Может потенцировать действие антикоагулянтов и антиагрегантов. Противопоказан при беременности, особенно в первые 3 месяца, поскольку есть данные о наличии у препарата тератогенного действия.

П р о и з в о д н ы е о к с а з о л и д и н д и о н а

Триметин

Триметин (Абсентол) в качествен противоэпилептического средства применяется преимущественно при малых формах эпилепсии, а также при психических и сосудисто-вегетативных эквивалентах.

Проявляет анальгезирующее действие при невралгии тройничного нерва.

В настоящее время применение триметина ограничено.

С у к ц и н и м и д ы

Этосуксимид

Этосуксимид (Пикнолепсин, Асамид) является призводным имида янтарной кислоты. Эффективен при малых формах эпилепсии и миоклонусе. Оказывает анальгезирующее действие при невралгии тройничного нерва.

Менее токсичен чем триметин, но может вызывать нарушения крови, диспепсию, головную боль, фотофобию, явления паркинсонизма. Может провоцировать появление больших припадков.

Пуфемид

По противоэпилептической активности и прочим фармакологическим эффектам близок к этосуксимиду, но лучше переносится больными.

112