3 курс / Фармакология / Doctor_Pediatr_2014

Методжект

349

рексата в плазме, что способно приве,

результаты

иммунологических

тес,

сти к проявлению серьезных нежела,

тов. Особенная осторожность требу,

тельных побочных эффектов.

ется в случаях применения препарата

В случаях возможного снижения фун,

у пациентов с хроническими инфек,

кции почек (например у пожилых па,

ционными заболеваниями вне перио,

циентов) контрольные обследования

дов обострения (herpes zoster, тубер,

следует проводить чаще. Также это от,

кулез, гепатит В или С) из,за возмож,

носится к случаям одновременного

ности обострения заболевания.

назначения препаратов, влияющих на

Необходим отказ от иммунизации.

выведение метотрексата, препаратов,

Интервал между применением ме,

способных привести к поражению по,

тотрексата и введением живых и

чек (например НПВС), а также препа,

инактивированных вирусных вакцин

ратов, способных влиять на систему

должен составлять не менее 3 мес,

кроветворения.

возможно до 12 мес (в зависимости от

Дегидратация также может усили,

иммунного статуса больного).

вать токсичность метотрексата.

При развитии диареи и

язвенного

5. Обследование дыхательной систе,

стоматита

терапию

метотрексатом

мы.

необходимо прервать.

Особое внимание необходимо обра,

Не следует подвергать незащищен,

щать на симптомы ухудшения функ,

ную кожу слишком длительному сол,

ции легких, в случае надобности дол,

нечному облучению или злоупотреб,

жны быть проведены соответствую,

лять УФ,лампой (возможна реакция

щие тесты. Симптомы поражения

ор,

фотосенсибилизации).

ганов дыхания (особенно сухой

не,

Сочетание с лучевой терапией может

продуктивный кашель), неспецифи,

ческий пневмонит, возникающие во

увеличивать риск угнетения костно,

время терапии метотрексатом, могут

го мозга.

У пациентов, применяющих низкие

свидетельствовать о потенциально

опасном заболевании и требуют пре,

дозы метотрексата, могут возникать

рывания лечения и тщательного

об,

злокачественные лимфомы; в этих

следования с целью постановки диа,

случаях лечение должно быть пре,

кращено. При отсутствии признаков

гноза. Клинические симптомы вы,

спонтанной регрессии лимфомы не,

званного применением метотрексата

поражения легких разнообразны, од,

обходимо проведение цитотоксиче,

ской терапии.

нако типичными признаками явля,

При применении метотрексата воз,

ются лихорадка, кашель, затруднен,

ное дыхание, гипоксемия. Рентгенов,

можно развитие остеонекроза и ос,

ское обследование грудной клетки

теопороза (≥1/1000, <1/100, «Побоч,

является обязательным для исключе,

ные действия»), что увеличивает

ния наличия инфильтратов или ин,

риск переломов.

фекции.

Влияние на

способность

управлять

Возможность заболевания органов

автомобилем или выполнять работы,

дыхания, вызванного применением

требующие

повышенной

скорости

метотрексата, не зависит от применя,

физических и психических реакций.

емых доз препарата.

Поскольку

метотрексат

способен

В случае увеличения дозы метотрек,

оказывать влияние на ЦНС (ощуще,

сата частота обследований должна

ние усталости, головокружение), па,

быть увеличена!

циентам, применяющим препарат,

Метотрексат влияет на иммунную

следует воздерживаться от управле,

систему и может ухудшать реакцию

ния автомобилем и

использования

на вакцинацию и воздействовать на

механизмов.

Мидокалм®

351

локнах и двигательных нейронах, что

основе расстройства иннервации со,

приводит к блокированию спинно,

судов (акроцианоз, интермиттирую,

мозговых моно,

и полисинаптических

щая ангионевротическая дисбазия);

рефлексов. Также, вероятно, вторично

• болезнь Литтла (детский мозговой

тормозит выделение медиаторов пу,

паралич) и другие энцефалопатии,

тем торможения поступления Ca2+ в

сопровождающиеся мышечной дис,

синапсы. В стволе мозга устраняет об,

тонией.

легчение проведения возбуждения по

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

ретикулоспинальному пути. Усилива,

• повышенная

чувствительность

к

ет периферический кровоток незави,

любому из компонентов препарата;

симо от влияния ЦНС. В развитии

• миастения;

этого эффекта играет роль слабый

• детский возраст до 3 лет.

спазмолитический и адреноблокиру,

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН0

ющий эффект толперизона.

НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ0

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

После

ДЬЮ. Ввиду отсутствия данных о

приема внутрь

толперизон

хорошо

применении во время беременности и

всасывается из ЖКТ. Cmax достигается

грудного вскармливания назначение

спустя 0,5–1 ч, биодоступность со,

препарата Мидокалм® в эти периоды

ставляет около 20%.

не рекомендуется.

Толперизон метаболизируется в пе,

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И

чени и почках. Выводится с мочой в

ДОЗЫ

виде метаболитов (более 99%). Фар,

Внутрь, после еды, не разжевывая, за,

макологическая активность

метабо,

пивая небольшим количеством воды.

литов неизвестна.

Взрослым и детям с 14 лет — обычно

ПОКАЗАНИЯ

начиная с 50 мг 2–3 раза в день, посте,

• лечение патологически повышен,

пенно повышая дозу до 150 мг 2–3

ного мышечного тонуса и спазмов

раза в день.

поперечнополосатой мускулатуры,

Детям от 3 до 6 лет — Мидокалм® на,

возникающих вследствие органиче,

значают внутрь

в суточной

дозе

ских заболеваний ЦНС (поражение

5 мг/кг; 7–14 лет — 2–4 мг/кг (в 3

пирамидных

путей, рассеянный

приема в течение дня).

склероз, мозговой инсульт, миело,

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Мышеч,

патия, энцефаломиелит);

• лечение повышенного тонуса и мы,

ная слабость, головная боль, артериа,

шечных спазмов, мышечных кон,

льная гипотензия, тошнота, рвота,

трактур, сопровождающих заболе,

чувство дискомфорта в животе. При

вания органов движения (в т.ч.

уменьшении дозы побочные явления

спондилез, спондилоартроз, церви,

обычно проходят. В редких случаях

кальные и люмбальные синдромы,

встречаются аллергические реакции

артрозы крупных суставов);

(кожный зуд,

эритема,

крапивница,

ангионевротический отек, анафилак,

• восстановительное лечение после

ортопедических и травматологиче,

тический шок, бронхоспазм).

ских операций;

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ.

Данных

о

• в составе комбинированной терапии

взаимодействиях,

ограничивающих

облитерирующих заболеваний сосу,

применение препарата Мидокалм®, не

дов (облитерирующий атероскле,

имеется.

роз, диабетическая ангиопатия, об,

Хотя толперизон оказывает действие

литерирующий тромбангиит, бо,

на ЦНС, он не вызывает седативный

лезнь Рейно, диффузная склеродер,

эффект, поэтому может применяться

мия), заболеваний, возникающих на

в комбинации с седативными,

сно,

Микосист®

353

Капсулы 100 мг: твердые желатино,

90%,ная Css

достигается к 4–5,му дню

вые, размер №2 (Coni,Snap).

Кры,

лечения препаратом (при приеме 1

шечка — бирюзовая, непрозрачная

раз в сутки). Применение в первый

(L890); корпус — белый, непрозрач,

день дозы, в 2 раза превышающей

ный (L500).

обычную суточную дозу, позволяет

Капсулы 150 мг: твердые желатино,

достичь концентрации флуконазола

вые, размер №1 (Coni,Snap).

Кры,

в плазме, равной 90% значению Css ко

шечка — синяя, непрозрачная (L860);

2,му

дню. Кажущийся Vd приближа,

корпус — белый, непрозрачный

ется к общему содержанию воды в ор,

(L500).

ганизме. Связывание с белками плаз,

Раствор для инфузий: бесцветный

мы — 11–12%.

или слегка окрашенный прозрачный.

Флуконазол хорошо проникает во все

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ

ДЕЙ0

биологические жидкости организма.

СТВИЕ. Противогрибковое широкого

В роговом слое эпидермиса, дерме и

спектра.

потовой жидкости достигаются высо,

кие концентрации, которые превыша,

ФАРМАКОДИНАМИКА. Флукона,

ют

сывороточные. После

приема

зол — представитель класса производ,

внутрь 150 мг на 7,й день концентра,

ных триазола, является селективным

ция в роговом слое кожи — 23,4 мкг/г,

ингибитором синтеза стеролов в клет,

а через 1 нед после приема второй

ке грибов. Блокирует превращение ла,

дозы — 7,1 мкг/г; концентрация в ног,

ностерола клеток грибов в эргостерол;

тях после 4 мес применения в дозе 150

увеличивает проницаемость клеточ,

мг 1 раз в неделю — 4,05 мкг/г в здоро,

ной мембраны. Флуконазол, являясь

вых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях.

высокоизбирательным для цитохрома

Концентрации препарата в слюне,

Р450 грибов, практически не угнетает

мокроте, грудном молоке, суставной

систему цитохрома Р450 в организме

и перитонеальной жидкости

анало,

человека (в сравнении с итраконазо,

гичны его концентрации в плазме

лом, клотримазолом, эконазолом и ке,

крови. У больных с грибковым ме,

токоназолом в меньшей степени по,

нингитом содержание флуконазола в

давляет зависимые от цитохрома Р450

спинномозговой жидкости достигает

окислительные процессы в микросо,

80% от его концентрации в плазме.

мах печени человека). Не обладает ан,

Постоянные значения в вагинальном

дрогенной активностью. Препарат ак,

секрете достигаются через 8 ч после

тивен при микозах, вызванных Candi,

приема внутрь и удерживаются на

da spp., Cryptococcus neoformans, Micros,

этом уровне не менее 24 ч. Является

porum spp., Trichophyton spp., Blastomy,

ингибитором изофермента CYP2C9 в

ces dermatitidis, Coccidioides immitis и

печени. Фармакокинетика флукона,

Histoplasma capsulatum.

зола существенно зависит от функци,

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Капсулы

онального состояния почек, при этом

После приема внутрь флуконазол хо,

существует

обратная зависимость

рошо всасывается, его биодоступ,

между T1/2 и клиренсом креатинина.

ность — 90%. Tmax после приема

T1/2 флуконазола составляет около 30

внутрь натощак 150 мг — 0,5–1,5 ч, а

ч. Флуконазол выводится в основном

Cmax составляет 90% от концентрации

почками; примерно 80% введенной

в плазме при в/в введении в дозе

дозы выводится почками в неизме,

2,5–3,5 мг/кг. Одновременный прием

ненном виде, 11% — в виде метаболи,

пищи не влияет на абсорбцию препа,

тов. Клиренс флуконазола пропорци,

рата, принятого внутрь. Концентра,

онален клиренсу креатинина. Мета,

ции в плазме находятся в прямо про,

болитов флуконазола в перифериче,

порциональной зависимости от дозы.

ской крови не обнаружено.

Микосист®

355

личивают риск развития тяжелых

мг 1 раз в сутки. Продолжительность

нарушений ритма сердца;

лечения при криптококковых инфек,

• одновременное применение асте,

циях зависит от клинической эффек,

мизола;

тивности, подтвержденной миколо,

• непереносимость лактозы, дефицит

гическим исследованием, и обычно

лактазы,

глюкозо,галактозная

составляет от 6 до 8 нед.

мальабсорбция (капсулы);

Рекомендуемая продолжительность

• период лактации.

лечения при терапии криптококково,

С осторожностью: печеночная и/или

го менингита составляет 10–12 нед

почечная недостаточность; появление

после

отрицательного

результата

сыпи на фоне применения флуконазо,

микробиологического

исследования

пробы спинномозговой жидкости.

ла у пациентов с поверхностной гриб,

Для профилактики рецидива крипто,

ковой инфекцией и инвазивными/си,

коккового

менингита

у

больных

стемными грибковыми инфекциями;

одновременное применение флукона,

СПИДом после завершения полного

курса первичной терапии флукона,

зола с рифабутином или другими пре,

зол назначают больному в дозе не ме,

паратами, метаболизирующимися си,

нее 200 мг в сутки в течение длитель,

стемой цитохрома Р450; одновремен,

ного периода.

ное применение терфенадина и флу,

При кандидемии, диссеминированном

коназола в дозе менее 400 мг/сут; по,

тенциально проаритмогенные состоя,

кандидозе и других инвазивных

кан,

ния у пациентов с множественными

дидозных

инфекциях

суточная

доза

факторами риска (органические забо,

флуконазола составляет 400 мг в

пер,

левания сердца, нарушения электро,

вые сутки и 200 мг в последующие дни.

литного баланса, одновременный при,

При

необходимости доза

препарата

ем ЛС, вызывающих аритмии); паци,

может быть увеличена до 400 мг/сут.

енты с непереносимостью ацетилса,

Продолжительность лечения зависит

лициловой кислоты; беременность.

от клинической эффективности.

При тяжелом системном кандидозе —

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН0

возможно увеличение дозы до 800

НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ0

мг/сут. Длительность терапии зави,

ДЬЮ. Применение флуконазола во

сит от клинической эффективности.

время беременности возможно только

Следует продолжать не менее 2 нед

в том случае, когда потенциальная по,

после получения отрицательной ге,

льза для матери превосходит риск для

мокультуры или после исчезновения

плода.

симптомов заболевания.

Флуконазол определяется в грудном

При

орофарингеальном

кандидозе,

молоке в такой же концентрации, как

включая больных с нарушениями им,

и в плазме, поэтому его назначение в

мунитета, обычная доза флуконазола

период лактации противопоказано.

составляет 50–100 мг/сут в течение

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО0

7–14 дней. Для профилактики реци,

ЗЫ. Внутрь, в/в (капельно). Со скоро,

дивов орофарингеального кандидоза

стью не более 20 мг/мин (10 мл).

у больных СПИДом после заверше,

При переводе с в/в введения на при,

ния полного курса первичной тера,

ем капсул и наоборот нет необходи,

пии — по 150 мг 1 раз в неделю. В слу,

мости изменять суточную дозу.

чае необходимости лечение может

Применение у взрослых

быть продлено, особенно при тяже,

При криптококковых инфекциях

лых нарушениях иммунитета.

обычная доза флуконазола составля,

При атрофическом кандидозе поло,

ет 400 мг 1 раз в сутки в первый день

сти рта, связанном с ношением зуб,

лечения, в дальнейшем — по 200–400

ных протезов, флуконазол обычно

Микосист®

357

вой терапии, препарат назначают по

для трансфузии, используя одну из

3–12 мг/кг/сут в зависимости от вы,

перечисленных выше жидкостей.

раженности и длительности сохране,

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Со сто,

ния индуцированной нейтропении.

роны пищеварительной системы: тош,

У новорожденных флуконазол выво,

нота, рвота, диарея, метеоризм, боль в

дится медленнее, поэтому в первые 2

животе, изменение вкуса, нарушение

нед жизни препарат назначают в той

функции печени (гипербилирубине,

же дозе (в мг/кг), что и у детей более

мия, повышение активности печеноч,

старшего возраста, но с интервалом

ных трансаминаз, ЩФ, желтуха, гепа,

72 ч. Детям в возрасте 3–4 нед жизни

тит, гепатоцеллюлярный некроз, в т.ч.

ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

с летальным исходом).

Применение у пожилых пациентов

Со стороны нервной системы: голов,

При отсутствии нарушений функции

ная боль, головокружение, судороги.

почек следует придерживаться обыч,

Со стороны органов кроветворения:

ных рекомендаций по дозированию

лейкопения, тромбоцитопения, ней,

препарата. Для больных с нарушения,

тропения, агранулоцитоз.

ми функции почек (Cl креатинина <50

мл/мин) режим дозирования следует

Аллергические реакции: кожная сыпь,

скорректировать, как указано ниже.

мультиформная экссудативная

эри,

тема (в т.ч. синдром Стивенса,Джон,

Применение у больных с почечной не,

сона), токсический

эпидермальный

достаточностью

некролиз (синдром Лайелла), анафи,

Флуконазол выводится преимущест,

лактоидные реакции (в т.ч. ангионев,

венно почками в неизмененном виде.

ротический отек, отек лица, крапив,

При однократном применении флу,

ница, зуд кожи), бронхиальная астма

коназола изменения дозы не требует,

(чаще при непереносимости ацетил,

ся. При необходимости курса лече,

салициловой кислоты).

ния у больных (включая детей) с на,

Со стороны ССС: увеличение продол,

рушенной функцией почек следует

жительности интервала QT на ЭКГ,

первоначально назначить ударную

мерцание/трепетание желудочков.

дозу от 50 до 400 мг. В дальнейшем

Прочие: нарушение функции почек,

суточную дозу (в зависимости от по,

алопеция, гиперхолестеринемия, ги,

казания) определяют по следующей

методике: при Cl креатинина >50

пертриглицеридемия, гипокалиемия.

мл/мин — 100% от рекомендуемой

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Антикоагу,

дозы 1 раз в сутки; при Cl креатинина

лянты. У больных, принимающих

<50 мл/мин (без диализа) — 50%

флуконазол и непрямые антикоагу,

один раз в сутки; больным, находя,

лянты кумаринового ряда, необходим

щимся на постоянном диализе, —

тщательный контроль ПВ, поскольку

100% после каждого сеанса диализа.

оно может увеличиваться.

Дополнительно для раствора для ин,

Препараты

сульфонилмочевины.

фузий

Флуконазол

при

одновременном

Раствор для инфузий совместим со

приеме может удлинять T1/2 произ,

следующими растворами: 20% рас,

водных сульфонилмочевины, поэто,

твор глюкозы, раствор Рингера, рас,

му при их совместном применении

твор Хартмана, раствор калия хлори,

следует учитывать возможность раз,

да в глюкозе, раствор натрия гидро,

вития гипогликемии.

карбоната (0,9%), раствор натрия

Фенитоин. Одновременное примене,

хлорида.

ние флуконазола и фенитоина может

Инфузии флуконазола можно прово,

сопровождаться повышением

кон,

дить с помощью обычных наборов

центрации фенитоина в клинически