Добавил:
kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
7
Добавлен:
03.02.2024
Размер:
12.59 Mб
Скачать

VIII. Липопротеиды – транспортные формы липидов

фосфолипиды

 

 

апоВ-100

Все липиды попадают в плазму в форме

 

макромолекулярных комплексов, называемых

 

липопротеидами. Липопротеиды (ЛП) - это сферические

 

частицы, состоящие из гидрофобного ядра и амфифильной

 

оболочки. Ядро содержит неполярные

триацилглицериды

 

(ТАГ) и эфиры холестерина . Оболочка построена из

 

полярных липидов - холестерина

и фосфолипидов,

 

причем заряженные концы этих молекул обращены наружу.

 

Кроме того, в состав оболочки входят белки, нековалентно

ТАГ

холестерин

связанные с фосфолипидами и холестерином, называемые

эфиры холестерина

апопротеинами (А, В, С, D,E).

Различные апопротеины поддерживают структуру липопротеидных частиц, активируют ЛП-липазу или обеспечивают их взаимодействие с белковыми рецепторами липопротеинов. Циркулируя в крови, липопротеидные частицы обмениваются между собой поверхностными липидами и апопротеинами. Апопротеины служат " визитной карточкой " липопротеидов, поскольку рецепторы липопротеидов на разных клетках распознают только определенные апопротеины.

ХМ

ЛПОНП

ЛПНП

ЛПВП

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

триглицериды

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

холестерин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

липопротеины

липопротеины

 

 

фосфолипиды

 

 

 

 

 

хиломикроны

липопротеины

 

 

 

апопротеины

 

 

очень низкой

низкой

высокой

 

 

 

плотности

плотности

плотности

 

 

 

 

 

 

 

транспорт

 

транспорт

 

транспорт

транспорт

липидов

 

липидов,

 

холестерина

холестерина

из клеток

 

которые

 

в ткани

из тканей в

кишечника

 

образуются

 

атерогенные

печень

 

 

в печени

 

антиатерогенные

Липопротеиды подразделяют на несколько классов в зависимости от их плотности (оцениваемой ультрацентрифугированием) и подвижности при электрофорезе. Плотность липопротеидной частицы определяется отношением апопротеины/липиды: чем больше белка, тем выше плотность. Подвижность при электрофорезе зависит от содержания апопротеинов и полярных 80 липидов.

Хиломикроны (х60000)

ЛПНП (х180000)

функции

ЛП

ЛПОНП (х180000)

ЛПВП (х180000)

 

 

 

 

 

обратный

печень

 

 

ЛПВП

транспорт

 

 

холестерина

кишечник

 

 

 

в печень

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЛПНП

 

 

 

 

 

вне-

 

 

 

остат.

 

печеночные

ЛПОНП

 

ткани

ХМ

остат.

 

 

 

 

ЛПОНП

 

ХМ

 

 

предшественники ЛПВП

капилляр

 

(из печени и кишечника)

 

 

 

ВЖК

 

 

 

 

 

 

 

липопротеинлипаза

жировая ткань, мышцы

 

Все липопротеины участвуют в транспорте холестерина и его

 

эфиров по крови и распределении их по органам.

 

 

 

Хиломикроны транспортируют экзогенный холестерин от

 

кишечника через кровь в печень.

 

 

 

 

ЛПОНП образуются в печени (в небольших количествах –

 

в кишечнике) и транспортируют экзо- и эндогенный

 

 

холестерин (наряду с другими липидами) через кровь к

плазма

плазма крови

тканям. Эти формы липопротеинов

(ХМ и ЛПОНП)

крови после

послеприема

являютмя короткоживущими (полупериод их жизни

голодания

жирной пищи

составляет 1,5 – 2 часа).

Липопротеинлипаза (ЛП-липаза) на поверхности эндотелия сосудов расщепляет ТАГ в составе хиломикронов и ЛПОНП, превращая их в остаточные хиломикроны и остаточные ЛПОНП (называемые ЛППП - липопротеины промежуточной плотности), соответственно. Эти частицы поглощаются печенью путем эндоциоза (через «узнавание» рецепторами).

ТАГ остаточных ЛПОНП могут далее расщепляться ЛП-липазой, превращаясь в ЛПНП. Эти частицы отличаются от своих предшественников не только большим количеством холестерина (в виде эфиров), но и составом апопротеинов. Это основной

класс липопротеинов, которые переносят холестерин

как в печень, так и во

внепеченочные ткани для его дальнейшего использования.

ЛПНП являются

атерогенными, т.е. способствуют развитию атеросклероза.

 

ЛПВП, образующиеся в виде предшественников в печени и кишечнике, «дозревают» в крови и, благодаря способности «вытягивать» на себя мембранный холестерин клеток, обеспечивают его обратный транспорт в печень, поэтому являются

антиатерогенными липопротеинами (препятствуют развитию атеросклероза).

81

IX. Биосинтез липидов - липогенез

Липогенез нацелен на аккумулирование в организме человека резервов метаболического топлива (в виде триацилглицеридов) и обновление структурных компонентов биомембран (путем синтеза фосфолипидов, сфинголипидов). Составной частью этого процесса является биосинтез жирных кислот, который наиболее активно происходит в жировой ткани, печени, молочной железе во время лактации.

Синтез высших жирных кислот

пальмитиновая кислота

В организме человека преимущественно синтезируется

16), непосредственным донором двухуглеродных фрагментов является ацетил-КоА, который образуется при аэробном окислении глюкозы в митохондрии клетки. Реакции синтеза происходят в цитоплазме клеток, но внутренняя мембрана митохондрий

непроницаема для ацетил-КоА,

 

 

матрикс

цитозоль

 

 

 

поэтому

перенос ацетила из

 

 

 

 

 

 

 

 

ацетил-КоА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ацетил-КоА

 

митохондрии в цитоплазму

 

 

 

 

 

оксалоацетат цитрат

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

осуществляется с помощью

цитрат

оксалоацетат

челночного механизма.

Он включает

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

в себя образование

цитрата (из

 

СО2

 

 

 

малат

ацетилКоА и оксалоацетата),

 

НАДФ+

 

 

 

 

 

который

проходит через мембрану и

 

 

 

НАДФН+

 

 

 

по сути является

переносчиком

 

пируват

 

 

 

пируват

ацетила в цитоплазму:

Оксалоацетат возвращается в матрикс митохондрий с помощью челночной системы, включающей его восстановление в малат, который может пройти через мембрану. Другим путем возврата оксалоацетата является его превращение в пируват, для которого мембрана также проницаема. Преимуществом этого пути является образование НАДФН+, необходимого для восстановительного синтеза жирных кислот. В митохондриях цитрат является основным субстратом цикла Кребса, однако он может покидать митохондрию и выходить в цитоплазму в условиях усиленного потребления углеводов с пищей.

В первой стадии происходит

карбоксилирование ацетил-КоА с образованием С 3

молекулы малонил-КоА, катализируемое ключевым ферментом биосинтеза –

ацетил-

КоА-карбоксилазой, простетической группой которого является биотин:

 

 

 

АТФ

 

 

 

 

АДФ+Ф

 

 

+

биотин

ацетилКоА-карбоксилаза

SКоА

SКоА

ацетил-КоА

 

(КоЕ – биотин)

малонил-КоА

 

 

цитрат

 

пальмитоил-КоА

 

инсулин

 

 

Биотин (витамин Н) с участием АТФ образует активный комплекс с угольной 82 кислотой – карбоксибиотин, который вводит карбоксильную группу в ацетил-КоА.

В синтезе жирных кислот

 

Синтаза жирных кислот (пальмитатсинтаза)

участвует мультиферментный

комплекс

синтаза жирных

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

кислот

(пальмитатсинтаза),

β-кетоацил-АПБ-

 

 

малонил

-КоА-

 

который состоит из нескольких

синтетаза

 

 

 

ферментов, катализирующих

 

 

 

 

 

 

 

 

АПБ-т

рансфераза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

отдельные реакции синтеза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

жирных кислот, и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ацил

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ацилпереносящего белка

(АПБ).

 

КС

 

 

 

 

МТ

 

переносящий

Этот комплекс имеет две

SH-

АТ

АПБ

 

 

КР

белок

группы:

цистеинового остатка

 

 

 

(Cys-SH), связывающий

 

 

 

ЕР

ГД

 

 

 

ацетильный остаток

и 4'-

 

 

 

 

 

фосфопантетеиновой группы (Pan-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SH), служащий для связывания

ацетил-КоА-АПБ-

 

 

 

 

 

β-кетоацил-

малонильного остатка. Эта часть

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

АПБ-редуктаза

фермента функционирует как

трансацетилаза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

"длинная рука", которая фиксирует

еноил-АПБ-

β-гидроксиацил-АПБ-

субстрат и передает его от одного

 

редуктаза

 

дегидратаза

реакционного центра к другому.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пространственное объединение нескольких последовательных реакций в таком

мультиферментном комплексе имеет ряд принципиальных преимуществ по сравнению с отдельными ферментами: предотвращаются конкурентные реакции, последовательные реакции согласованы, как на конвейере, т.е. все ферментативные реакции протекают особенно эффективно.

Пальмитатсинтаза обеспечивает

 

 

последовательное удлинение углеродной цепи

 

 

на два атома углерода 2, С4, С6 и т.д.) до образования

SН-

 

16-углеродного ацильного остатка, связанного с

 

группой АПБ. Отщепление пальмитила от АПБ

 

 

осуществляется путем гидролиза. При этом образуется

 

 

свободная пальмитиновая кислота С 15Н31СООН и

83

освобождается пальмитатсинтаза.

 

 

Последовательность ферментативных реакций синтеза ВЖК

 

 

 

 

 

 

В результате на синтез одной

 

 

КС

 

 

 

молекулы пальмитата расходуется:

 

 

 

МТ

 

1 молекула ацетил-КоА,

 

АТ

 

 

 

 

АПБ

КР

 

7 молекул малонил-КоА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЕР

ГД

 

14 молекул НАДФН + Н+;

 

 

 

 

 

 

при этом образуются:

 

КоА

 

 

 

 

7 молекул СО2,

 

ацетил-КоА

 

 

НSКоА

 

6 молекул H2O,

 

перенос

 

 

 

 

8 молекул НSКоА

 

 

 

 

 

ацетила

 

 

 

 

 

14 молекул НАДФ+

перенос

 

КС

 

МТ

 

 

 

 

АТ

АПБ

КР

 

 

 

 

малонила

 

КС

МТ

 

 

 

 

 

 

 

ЕР

 

ГД

АТ

АПБ

КР

5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЕР

ГД

перенос бутирила

 

SКоА

 

повторение циклов

 

 

 

с SН-группы АПБ

 

 

 

 

 

 

на SН-группу

малонил-КоА

 

 

НSКоА

 

 

 

 

 

 

 

 

фермента КС

 

 

 

 

 

 

 

 

КС

МТ

синтаза жирных кислот,

АТ АПБ

КР

несущая метильную

ЕР

ГД

и малонильную группы

1

конденсация

КС

МТ

АТ АПБ

КР

ЕР ГД

 

β-кетобутирил-АПБ

КС МТ

 

КС МТ АТ АПБ КР ЕР ГД

бутирил-АПБ

НАДФ+

4

НАДФН+

восстановление

КС МТ

АТ АПБ КР ЕР ГД

2

НАДФН+

АТ

АПБ КР

3

НАДФ+

ЕР

ГД

восстановление

дегидратация

 

 

84

 

β-гидроксибутирил-АПБ

 

Синтез фосфатидной кислоты – общего предшественника ТАГ и ФЛ

гликолиз

печень жирова ткань мышцы

глюкоза

фосфодиоксиацетон

НАДН+

глицерофосфатдегидрогеназа

НАД+

глицерол- 3-фосфат

глицерин

АТФ

Жиры являются наиболее компактной формой хранения энергии, поэтому часть глюкозы, поступающей с пищей,

превращается в жиры .

Этот процесс активируется инсулином (в абсорбтивный период) и наиболее активно происходит в печени

и жировой ткани.

глицеролкиназа

печень

АДФ

SКоА

НSКоА

Ацилирование глицерол-3-фосфата в положении 1 и 2

 

SКоА

Фосфатидная кислота

НSКоА

является общим

 

предшественником в

 

синтезе как простых

 

нейтральных жиров –

 

триацилглицеридов

 

(ТАГ), так и сложных –

фосфатидная кислота

фосфолипидов (ФЛ).

 

ацетил-КоА глюкоза

Синтезированные из ацетил-КоА (из глюкозы) жирные кислоты не остаются в свободном состоянии, а быстро активируются в ацил-КоА и используются для синтеза ТАГ и в меньшей степени ФЛ.

триацилглицериды

фосфолипиды

85

 

Н2О

ЦТФ

Ф

фосфатидная кислота

ФФ

ЦДФ-холин ЦМФ

диацилглицерид

3

3

ТАГ

Синтезируемые нейтральные жиры

триацилглицерид

 

выполняют главным образом энергетическую

функцию, а фосфолипиды – преимущественно структурную: входят в состав мембран клеток и оболочек липопротеинов.

В значительной степени печень синтезирует как ТАГ, так и ФЛ не только для собственных нужд, но и «на экспорт» - для других тканей, куда они поступают в составе липопротеинов по кровеносным сосудам. При нарушении синтеза фосфолипидов затрудняется удаление нейтральных гидрофобных ТАГ из гепатоцитов, что может приводить к жировой инфильтрации печени (накоплению нейтральных жиров в печеночных клетках). Синтез ФЛ может быть нарушен, в частности,

из-за недостатка липотропных факторов:

холина, метионина, серина (при белковом голодании).

ЦДФ ЦДФ-диацилглицерид

серин

ЦМФ

фосфатидилсерин

фосфатидилэтаноламин

Препарат «Гептрал», применяемый при заболеваниях печени, представляет собой S- аденозилметионин.

S-аденозил- метионин (-СН3)

В12S-аденозил- гомоцистеин

86

фосфатидилхолин (лецитин)

Нормальная мышь (справа) и мышь с ожирением (слева)

X. Патология липидного обмена

Гиперлипопротеинемии первичные – наследственные молекулярные болезни, связанные с нарушением синтеза неферментативных белков – апопротеинов. При этом в крови больных повышена концентрация соответствующих липопротеинов. Это достаточно редкие заболевания, в людской популяции имеют низкую частоту.

Гиперлипопротеинемии вторичные

– заболевания,

характеризующиеся

повышенным содержанием липидов, однако, их возникновение

связано не только с

наследственными причинами, а зависит от множества факторов

(условий жизни,

характера питания, возраста, пола и т.д.). К ним относятся ожирение, атеросклероз и сахарный диабет (см. раздел «Гормональная регуляция обмена веществ»).

Атеросклероз – это системное заболевание, основным проявлением которого является отложение в интиме сосудов липидных образований – бляшек, основным компонентом которых является холестерин и его эфиры. Бляшки вызывают сужение кровеносных сосудов, а, следовательно, нарушение кровоснабжение соответствующих органов и тканей, что может приводить к развитию ишемической болезни сердца, инфаркту миокарда, инсульту. Молекулярной основой атеросклероза является гиперхолестеринемия, но решающее значение имеет соотношение ЛПНП/ЛПВП, причем, развитие атеросклероза вызывается не просто повышением фракции атерогенных ЛПНП, а увеличение в этой фракции множественно модифицированных ЛПНП. Лекарственная терапия атеросклероза включает следующие препараты:

статины (правастатин, ловастатин и др.) – конкурентные ингибиторы ОМГ-КоА- редуктазы, снижающие синтез эндогенного холестерина; секвестранты желчных кислот (колестипол) – усиливают выведение желчных кислот из организма;

фибраты (фенофибрат), активирующие ЛП-липазу и снижающие образование ЛПОНП; антиоксиданты (витамин Е, пробукол), тормозящие перекисную модификацию ЛП

никотиновую кислоту, снижающую образование ЛПОНП и повышающую уровень антиатерогенных ЛПВП.

Ожирение – увеличение отложения нейтрального жира в адипоцитах по сравнению с нормой.

Первичное ожирение развивается в результате превышения калорийности питания по сравнению с расходом энергии. В развитии ожирения играют роль генетические факторы, например, известен ген ожирения obes gene, продуктом экспрессии которого является белок лептин (от греч. худой). Мутации в этом гене приводят к развитию ожирения.

Вторичное ожирение развивается в результате какого-либо основного заболевания, чаще эндокринного (например, микседема – гипофункция щитовидной железы)

87

Задания для самопроверки и самокоррекции

Задача 1. В эксперименте показано, что амфифильные свойства фосфолипидов

определяют их важную роль в построении биомембран. Какой компонент обусловливает их гидрофильность?

А. Ненасыщеные жирные кислоты B. Глицерин

С. Этаноламин

D.Насыщенные жирные кислоты

E.Сфингозин

Задача 2. При скармливании животным избытка холестерина, содержащего

меченый углерод, большая часть его обнаруживалась в ЛПНП не только в холестерине, но и в холестеридах. Какой компонент холестеридов не содержит метки?

A.Спирты

B.Жирные кислоты

C.Аминокислоты

D.Амины

E.Углеводы

Задача 3. У пациента, страдающего хроническим панкреатитом, развилась

стеаторея. Какая причина привела к этому?

Гипохлоргидрия

Гиперхлоргидрия

C.Авитаминоз жирорастворимых витаминов

D.Нарушение синтеза протеолитических ферментов

E.Нарушение синтеза липазы

Задача 4. Пациенту был назначен препарат желчи для улучшения переваривания

жирной пищи. Какие компоненты желчи участвуют в этом процессе?

A.Высшие жирные насыщенные кислоты

B.Холестерин и его эфиры

C.Соли желчных кислот

D.Билирубинглюкурониды

E.Муцин

Правильность решения проверьте, сопоставив их с эталонами ответов.

1-A, 3-E, 5-C.

88

РАЗДЕЛ 6. ОБМЕН ПРОСТЫХ БЕЛКОВ

 

 

 

 

 

Белки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– это

 

 

биополимеры,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мономерами которых

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

являются

 

аминокислоты,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

пептидная связь

 

 

 

 

 

 

 

 

связанные

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

пептидной связью.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

H

 

 

O

 

 

 

 

 

O H

 

 

O

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

O

 

 

 

H

 

 

 

 

H

 

O H

O

 

 

H

 

 

O

H

O

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-C

 

 

N-CH-C N

-CH-C

N-CH-C

 

 

N-CH-C

 

 

N-CH-C-OH

Н2N-CH-C

 

N-CH-C

 

 

N-CH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Выделяют четыре уровня структурной организации белков:

 

 

третичная структура

 

 

пространственная укладка

 

 

вторичной структуры

первичная

 

Стабилизирующие связи:

 

водородные, дисульфидные,

cтруктура

 

 

ионные, гидрофобные.

определенная

 

 

 

 

 

линейная

вторичная структура -

 

четвертичная структура

последовательность

ассоциация нескольких

аминокислот

в

пространственная укладка

 

субъединиц (протомеров)

полипептидной

 

полипептидной цепи в виде

 

в олигомерный белок.

цепи.

 

α-спирали или β-структуры

 

Стабилизирующие связи

Стабилизирующие

 

Стабилизирующие связи:

 

водородные, ионные,

связи: пептидные

 

водородные

 

гидрофобные.

Обмен белков занимает центральное место в метаболических процессах, происходящих в живом организме, что обусловлено многообразием, важностью и уникальностью функций , выполняемых белками.

Именно этот обмен обеспечивает самовоспроизведение себе подобных организмов путем программированного синтеза белка, остальные виды обмена подчинены этой 89 глобальной задаче.