Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Биохимия в рисунках и схемах

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

03.02.2024

Размер:

12.59 Mб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 / 2212 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 > Следующая >>>

I. Переваривание нуклеопротеинов

Это гидролитический распад под действием ферментов желудочного и кишечного соков. В желудке нуклеопротеины (хроматин и рибосомы) распадаются на нуклеиновые кислоты ( ДНК и РНК ) и протеины с помощью ферментов и соляной кислоты:

		НСl
	ДНК	пепсин
		пепсин
	гистоны	Протеины
	гистоны	Пептоны
	Дезоксирибонуклео-	Пептоны
	Дезоксирибонуклео-	НСl
	протеин (хроматин)	НСl
	протеин (хроматин)

ДНК, РНК

Рибонуклеопротеин (рибосомы)

В кишечнике пептиды распадаются далее до свободных аминокислот. Гидролитический распад ДНК и РНК осуществляется в тонком кишечнике с помощью эндонуклеаз - ДНК-азы и РНК-азы поджелудочного сока до олигонуклеотидов, а затем фосфодиэстеразами - до мононуклеотидов:

ДНК-аза

РНК-аза

нуклеотидаза (фосфатаза)

азотистое основание:

мононуклеотид

	Образовавшиеся мононуклеотиды далее могут
ДНК	расщепляться неспецифической фосфатазой,	РНК
ДНК	(нуклеотидазой) с образованием свободной	РНК
	(нуклеотидазой) с образованием свободной
	фосфорной кислоты и нуклеозидов.
110	Всасываются главным образом нуклеозиды.

II. Биосинтез пуриновых нуклеотидов

Путь биосинтеза нуклеиновых оснований весьма сложен, но этот процесс жизненно необходим почти для всех клеток.

	СО2				глицин
аспартат

1	6	5	7	8	ТГФК

2	3	4	9

ТГФК

глутамин

Происхождение атомов азота и углерода в пуриновом кольце

Единственным крупным предшественником является глицин, из которого происходят С-4, С-5 и N-7, другие атомы кольца поставляются отдельно: N-1 – от аминокислоты аспартат, N-3 и N-9 от амидного азота глутамина, а атомы углерода

С6– от СО2, С-2 и С-8 – от активных форм фолиевой кислоты –

N10-формил-ТГФК и N5-метенил-ТГФК

Синтез пуриновых нуклеотидов начинается с рибозо-5-фосфата, который образуется из глюкозы в результате пентозофосфатного пути. Именно на этом метаболите, как на фундаменте, затем шаг за шагом формируется пуриновое кольцо.

АТФ

глюкоза

Р Р

(ФРПФ-синтетаза)

рибозо-5-фосфат

фосфорибозил-

пирофосфат (ФРПФ)

Рибозо-5-фосфат активируется в 1-

положении с образованием

ФРПФ,

Р Р

который далее превращается в

фосфорибозиламин, в котором атом

глн

азота в

NH2-группе будет

N-9 атомом

синтезируемого пуринового кольца (в

ФРПФ-амидо-

ходе

9 последующих

реакций).

трансфераза

глу

5АТФ	Р

	9 реакций	фосфорибозил-
инозинмонофосфат (ИМФ)
		амин	111

В результате последовательной сборки пуринового кольца на фундаменте фосфорибозы образуется первый пуриновый нуклеотид – ИМФ – инозинмонофосфат, который не входит в состав нуклеиновых кислот, а является предшественником АМФ и ГМФ. ИМФ не накапливается в клетке, а быстро превращается в нуклеотиды:

АМФ – аденозинмонофосфат с участием аспартата и энергии ГТФ ГМФ – гуанозинмонофосфат с участием глутамина и энергии АТФ.

аспартат

НАД+	ГТФ
	Н2О
	Р
	рибоза
НАДН+	ИМФ
	ИМФ

рибоза

ксантозилмонофосфат

глн

АТФ

глу

Основное место биосинтеза пуриновых нуклеотидов – печень. Она снабжает

пуринами

ткани, не способные к их синтезу: эритроциты, полиморфно-ядерные лейкоциты и, частично,

мозг.

рибоза

аденилосукцинат

фумарат

Р	Р
рибоза	рибоза
ГМФ	АМФ
ГМФ

Далее происходит фосфорилирование нуклеотидов с образованием субстратов, из которых может синтезироваться РНК:

	АМФ	киназа АДФ
112	ГМФ	киназа	ГДФ

киназа АТФ

на синтез РНК

киназа ГТФ

Рибозо-5-фосфат
	ФРПФ
Фосфорибозиламин
	ИМФ
АМФ	ГМФ
АДФ	ГДФ
АТФ	ГТФ

Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов

Осуществляется по принципу обратной связи («ретро-контроль»). Причем, АМФ и ГМФ тормозят как свой собственный синтез из ИМФ, так и ингибируют общий этап превращения ФРПФ в фосфорибозиламин.

АДФ и ГДФ отрицательно влияют на образование общего предшественника – ФРПФ.

В то же время, АТФ положительно влияет на синтез ГМФ, а ГТФ – на синтез АМФ.

Эта регуляция осуществляется через ключевые ферменты синтеза пуринов по основному пути: ФРПФ-синтетазу (пирофосфокиназа) и ФРПФ-амидотрансферазу

при одновременном повышении концентрации АМФ и ГМФ. Для сбалансированного содержания адениловых и гуаниловых нуклеотидов используются регуляторные ферменты: аденилосукцинатсинтетаза и ИМФ-дегидрогеназа.


Реутилизация пуриновых оснований - запасной путь синтеза - «путь спасения»
Р Р		Нуклеотиды относятся к наиболее сложным
ФРПФ		метаболитам, в связи с чем их биосинтез
аденин	АМФ	требует много времени и высоких затрат
аденин-		энергии. Поэтому в процессе обмена

фосфорибозилтрансфераза		веществ нуклеотиды не на все			100%
		разрушаются до конечных продуктов и
Р Р		выводятся из организма. В большей мере
		это относится к пуриновым основаниям.
ФРПФ
		Около 90% аденина и гуанина в
гуанин	ГМФ	эритроцитах, лейкоцитах и клетках
гуанин(гипоксантин)		головного мозга снова превращаются в
фосфорибозилтрансфераза		нуклеозидмонофосфаты (т.е. нуклеотиды), в
		одну стадию присоединяя рибозу и фосфат
Р	Р	от фосфорибозилпирофосфата			(ФРПФ)
		Таким образом,		пуриновые основания
ФРПФ		могут быть	повторно использованы			в
гипоксантин	ИМФ	синтезе нуклеиновых кислот
гуанин(гипоксантин)		(реутилизированы), что дает от 10 до 20%
фосфорибозилтрансфераза		общего количества нуклеотидов.				113

III. Распад пуриновых нуклеотидов

ДНК и РНК, после выполнения своих функций (биосинтеза белка), распадаются в тканях до мононуклеотидов с помощью тканевых ферментов ДНК-азы и РНК-азы. Образовавшиеся мононуклеотиды теряют фосфатный остаток гидролитически под действием нуклеотидаз с образованием нуклеозидов.

Далее эти нуклеозиды ( аденозин и гуанин ), а также всасавшиеся в кишечнике

пищевые пуриновые нуклеозиды распадаются в тканях до

мочевой кислоты , которая

попадает в кровь и выводится через почки с мочой.

NН2

NН3

ОН

рибоза

ОН

Н2О

аденозин-

дезаминаза

рибоза

гипоксантин

аденозин

инозин

аллопуринол

ксантин-

оксидаза

рибоза

ОН

NН3

Н2О

гуаназа

НО

Н2 N

Н (гуаниндезаминаза)

ксантин

рибоза

гуанозин

гуанин

В норме содержание

мочевой кислоты в сыворотке крови

составляет 0,15–0,42 ммоль/л, в суточной моче - 400-600мг.

ксантин-

При повышении концентрации мочевой кислоты в крови

оксидаза

(гиперурикемия) она выпадает в осадок с образованием

кристаллов солей мочевой кислоты

( уратов) в суставных

хрящах и синовиальной оболочке; при этом образуются также

ОН

камни в почках. Это вызывает воспалительный процесс, часто

сопровождающийся болевым синдромом. Наиболее частым

ОН

клиническим проявлением гиперурикемии является подагра.

	Основной лекарственный препарат, который используется для
	Основной лекарственный препарат, который используется для	НО
	лечения подагры- аллопуринол – структурный аналог пурина.	НО
	лечения подагры- аллопуринол – структурный аналог пурина.	мочевая кислота
	114 Он является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы.	мочевая кислота
	114 Он является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы.

Схема синтеза и распада пуриновых нуклеотидов

Рибозо-5-фосфат

ФРПФ

5-фосфорибозиламин

ГМФ ИМФ АМФ ФРПФ

	реутилизация		аденин

гуанозин	пуринов	инозин	аденозин

ФРПФ

гуанин гипоксантин

ксантин

мочевая кислота

Причиной гиперурикемии может быть также нарушение реутилизации пуриновых оснований (повторного использования в синтезе ДНК) из-за врожденных дефектов ферментов реутилизации. При этом аденин, гуанин и гипоксантин не используются повторно, а полностью превращаются в мочевую кислоту, т.е. её концентрация увеличивается.

При наследственном недостатке или отсутствии фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозил-

трансферазы возникает синдром Леша – Нихена ,

проявляющийся только у мальчиков повышенной экскрецией мочевой кислоты, тяжелой умственной отсталостью, приступами агрессивного поведения со склонностью к членовредительству.

При повышении ферментативной активности белков-участников синтеза пуриновых нуклеотидов или снижении их чувствительности к аллостерическим эффекторам нарушается ретро-контроль этого синтеза. При этом избыточно синтезирующиеся нуклеотиды подвергаются катаболизму, следовательно, образование мочевой кислоты (урикогенез) повышается и возникает гиперурикемия.

Например, при гиперактивности ФРПФсинтетазы развивается гиперурикемия, подагра, уролитиаз и глухота.

115

NН3	+ СО2		IV. Синтез пиримидиновых нуклеотидов
(глутамин)		2АТФ
	1					Регуляторные ферменты синтеза:
		2АДФ				1	карбамоилфосфатсинтетаза
						1	карбамоилфосфатсинтетаза
карбамоил						2	(ингибитор УТФ);
карбамоил						2	аспартаткарбамоилтрансфераза
фосфат						•	аспартаткарбамоилтрансфераза
					Н2О		НАД+	НАДН+
	2				3			4
аспартат		карбамоиласпартат			дигидрооротовая кислота			оротовая кислота
								ФРПФ
								оротидил- 5
							фосфорибозил-		Р Р
							трансфераза		Р Р
							трансфераза
Оротацидурия –
наследственное						ЦТФ
заболевание, связанное						ЦТФ
с нарушением		оротовой
превращения		оротовой		рибоза				рибоза	Р
кислоты в УМФ. С									Р
кислоты в УМФ. С
мочой выделяется в 1000								ОМФ
раз больше оротата, чем				глу				ОМФ-
в норме, нарушается				глу
в норме, нарушается
синтез ДНК.			9	АДФ			декарбоксилаза 6		СО2
Проявляется умственной			9	глн
Проявляется умственной				глн
отсталостью и		тяжелой		АТФ		АДФ	АТФ	АТФ
мегалобластической				АТФ		АДФ	АДФ
мегалобластической				УТФ			УДФ
анемией. Лечат				УТФ		8	УДФ	7
анемией. Лечат						8		7
«ударными» дозами								рибоза	Р
уридина (до 1г в сутки.)									Р
уридина (до 1г в сутки.)
								УМФ

В отличие от пуриновых, в синтезе пиримидиновых нуклеотидов сначала строится свободное пиримидиновое кольцо , а затем к нему присоединяется рибозо-5-фосфат. Источниками атомов пиримидинового кольца являются глутамин, угольная кислота и аспартат. Вначале из амидного азота глутамина, CO2 и АТФобразуется карбамоилфосфат (как и в синтезе мочевины). Затем к нему присоединяется аспартат, в следующей реакции замыкается цикл с образованием дигидрооротата, который дегидрируется в оротовую кислоту - пиримидиновое основание. Далее к ней присоединяется фосфорибоза из ФРПФ и образуется первый пиримидиновый нуклеотид ОМФ – оротидилмонофосфат, из которого образуется УМФ, а затем ЦТФ.

116

		Биосинтез дезоксирибонуклеотидов

			азотистое
	азотистое	Р Р	азотистое
Р Р	азотистое		основание
	основание		основание
	основание

					Н
	ОН				Н
	ОН			дезоксинуклеозид-
нуклеозиддифосфат				дезоксинуклеозид-
(АДФ, ГДФ,				дифосфат

		НАДФ+	НАДФН+
ЦДФ, УДФ)		НАДФ+		(дАДФ, дГДФ,
ЦДФ, УДФ)				(дАДФ, дГДФ,
				дЦДФ, дУДФ)
				дЦДФ, дУДФ)

Пролифелирующие клетки для репликации генома нуждаются в дезоксинуклеозидтрифосфатах как субстратах для синтеза ДНК.

Восстановление рибозы в дезоксирибозу происходит только в составе нуклеозиддифосфатов, причем, непосредственным восстановителем является небольшой белок тиоредоксин, а восстановительные эквиваленты поставляются НАДФН+.

Биосинтез тимидинмонофосфата	5-фторурацил

СН3

N,N-метенил ДГФК ТГФК

дУМФ

дТМФ

аминоптерин

метотрексат

ТГФК

Для синтеза ТМФ необходимо ввести в дУМФ метильную группу (-CH3). Её донором является метенил-ТГФК (фактор роста!) с участием Vit B12, катализирует эту реакция тимидилатсинтаза. При этом метенил-ТГФК, отдавая метильную группу, превращается в дигидрофолат (ДГФК), которая восстанавливается в ТГФК с помощью дигидрофолатредуктазы. Чтобы ТГФК снова превратилась в «носителя» метильной группы, необходим серин как донор этого одноуглеродного фрагмента.

Ферменты, участвующие в этом процессе и контролирующие синтез ТМФ, а, значит, и синтез ДНК, являются важными мишенями для действия цитостатиков

(5-фторурацил, метатрексат, аминоптерин).

117

ОБЩАЯ СХЕМА СИНТЕЗА И РАСПАДА НУКЛЕОТИДОВ

глюкозаоюкоза	аминокислоты	СО
		2 2
	АТФ	синтез
витамины		синтез
витамины		de
		de
		novo
пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды
	(нуклеозидмонофосфаты)
	АТФ
дАТФ, дГТФ, , , нуклеозидтрифосфаты АТФ, ГТФ,
дТТТФ, дЦТФ,		УТФ, ЦТФ

	т-РНК
	т-РНК		белок
транскрипция	м-РНК	трансляция	белок
транскрипция	м-РНК	трансляция
	р-РНК
	р-РНК

Распад тканей

пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды				нуклео-
				протеин
	(АМФ, ГМФ,ТТМФ,,УМФ,ЦМФ, ) )			ы
				пищи
пуриновые нуклеозиды		пиримидиновые нуклеозиды
(аденозин, гуанозин)		(тимидин, уридин, цитидин)
аденин	гуанин	тимин	урацил	цитозин
мочевая кислота		мочевина +		β-аланин
	Выведение из организма			118

Задания для самопроверки и самокоррекции

Задание 1 В синтезе пуриновых нуклеотидов используется одна из перечисленных ниже

аминокислот . Какая именно? А. Треонин В. Валин С. Тирозин

D. Глицин Е. Гистидин Задание 2

Для синтеза dТМ P из dUMP используется фермент тимидилатсинтаза. Какой кофермент входит в ее состав?

А. НАД В. ФАД

С. ТГФК D. ТПФ Е. НАДФ

Задача 3. У ребенка с синдромом Леша-Нихана корковый паралич, гиперурикемия и избыточное количество экскретируемых пуринов. Дефект какого фермента вызывает данную патологию?

А. Гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы В. Ксантиноксидазы С. Аденозиндезаминазы

Д. Карбамоилфлсфа,0тсинтетазы Е. Тимидилатсинтазы

Задача 4. Для симптоматического лечения подагры больному назначен препарат аллопуринол, синтетический аналог гипоксантина, что привело к возрастанию экскреции последнего с мочой. Какой фермент ингибируется этим препаратом?

А. Аденозиндезаминаза В. Ксантиноксидаза

С. Нуклеозидфосфорилаза Д. Карбамоилфосфатсинтетаза

Е. Аденинфосфорибозилтрансфераза Задача 5. Онкологическому больному проводится курс химиотерапии лекарственным

препаратом метотрексатом – антивитамином фолиевой кислоты, который блокирует

дигидрофолатредуктазу и тем самым нарушает образование ТГФК. Какой этап синтеза ДНК делящихся клеток наиболее чувствителен к ингибиторам этого фермента?

А. Синтез пуриновых нуклеотидов по”запасному” пути

В.	Синтез УМФ
С. Образование ЦМФ из УМФ
Д.	Образование АМФ из ИМФ
Е.	Образование тимидилата из dУМФ

Правильность решения проверьте, сопоставив их с эталонами ответов.

1-D, 3-A, 5-E.

119

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 / 2212 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Ответы к занятиям, экзаменам

#
12.11.20221.75 Mб26био экзамен.docx
#
12.11.2022586.06 Кб30биология то что нужно экз-1.docx
#
12.11.2022586.06 Кб34биология то что нужно экз.docx
#
03.02.20245.99 Mб9Биология_под_ред_В_Н_Ярыгина_кн_1.pdf
#
03.02.20242.66 Mб7Биология_под_ред_В_Н_Ярыгина_кн_2.pdf
#
03.02.202412.59 Mб7Биохимия в рисунках и схемах.pdf
#
03.02.202465.08 Mб8Биохимия для чайников.pdf
#
12.11.20222.56 Mб23Биохимия. Углеводы-1.docx
#
12.11.20222.56 Mб22Биохимия. Углеводы.docx
#
03.02.2024360.89 Кб5Буферные растворы.pdf
#
03.02.20246.98 Mб5Бх в схемах и таблицах.pdf