Тема 18. Медико-генетическое консультирование. Принцип лабораторной диагностики хромосомных и генных заболеваний. Пренатальная диагностика наследственных болезней.

В последние десятилетия эффективным способом профилактики наследственных болезней является медико-генетическое консультирование.

Медико-генетическое консультирование представляет собой один из видов специализированной медицинской помощи, главная задача которой состоит в предупреждении рождения ребенка с наследственной патологией. Медико-генетическое консультирование состоит из трех этапов:

I. Уточнение диагноза болезни.

П.Определение генетического риска рождения больного ребенка. III. Выдача заключения о риске рождения наследственно аномального потомства и рекомендации в отношении деторождения.

I. На первом этапе медико-генетического консультирования уточнение диагноза проводят с помощью генетического анализа. Для этой цели используют генеалогический, цитогенетический, биохимический и другие методы антропогенетики, которым подвергается пробанд и его родственники (см. тему «Методы антропогенетики»).

Врачом-генетиком выполняется подробное генеалогическое

обследование и составляется родословная, что позволяет сделать заключение о типе и варианте наследования патологического состояния. Основным источником сведений для составления родословной служит супружеская пара, обратившаяся в генетическую консультацию.

Точный клинический и генетический диагноз заболевания позволяет установить степень генетического риска, а также выбрать один из эффективных методов пренатальной диагностики и профилактического лечения.

II. На втором этапе консультирования задача врача-генетика заключается в определении риска рождения больного ребенка. Риск определяется либо путем теоретических расчетов, основанных на генетических закономерностях, либо с помощью эмпирических данных, используя таблицы, компьютерные программы, монографии.

Наиболее эффективным является консультирование, когда риск рождения больного ребенка определяют до наступления беременности или в ранние его сроки - проспективное консультирование . Такие консультации чаще проводят в случае кровного родства супругов, при отягощенной наследственности по линии мужа или жены и др.

108

Ретроспективное консультирование проводят после рождения больного ребенка относительно здоровья будущих детей. Определение прогноза потомства при разных формах наследственных патологий различно.

При моногенных менделирующих болезнях риск рассчитывается в соответствии с законами Менделя и типам наследования: при аутосомно-доминантном типе наследования % рождения больного ребенка выше, чем при аутосомно-рецесивном типе. Свои особенности вероятности рождения больных детей наблюдаются и при Х-сцепленном наследовании. Об основных закономерностях см. в разделе «Генеалогический метод антропогенетики».

При хромосомных болезнях определение риска повторного рождения ребенка с хромосомными аномалиями зависит от кариотипа родителей, при этом учитывается возраст матери, не обнаружено ли у супругов мозаицизма, определение риска носительства аномальных хромосом (например, склонность к транслокациям).

При мультифакториальных заболеваниях, т.е. заболеваниях с наследственным предрасположением основой оценки риска являются эмпирические данные о повторяемости патологий в семье с учетом факторов внешней среды.

Следует отметить, что принципы лабораторной диагностики генных и хромосомных заболеваний существенно отличаются.

Для диагностики генных заболеваний используются методы антропогенетики:

а) генеалогический,

б) биохимический,

в) ДНК-анализ.

При диагностике хромосомных болезней, используется методы:

а) цитогенетический;

б) пренатальная диагностика.

Для расчета генетического риска при диагностике генных болезней определяют гетерозиготное носительство рецессивных аллелей - по количеству первичного продукта генной активности, то есть белка с помощью биохимического метода антропогенетики.

Например, у лиц гетерозиготных по гену фенилкетонурии (Аа), концентрация в крови фенилаланина при дополнительном введен аминокислоты извне выше, чем у нормальных гомозигот (АА).

Гетерозиготность по гену серповидноклеточной анемии (Вв) отличаются наличием в эритроцитах одновременно с нормальным и аномального гемоглобина, который определяется биохимически.

При диагностике хромосомных болезней производят кариотипирование соматических клеток родителей при подозрении на носительство определенной структурной аномалии хромосом, при мозаицизме и т. д.

109

При нарушениях количества половых хромосом используют метод определения полового хроматина (см. тему «Хромосомные болезни человека»).

Таким образом, используя методы антропогенетики, врач-консультант определяет генетический риск появления патологии у будущего потомства.

Специфический генетический риск до 5% принято считать низким и не требует ограничения деторождаемости в семье.

Риск 6-20 % считается средним. В этом случае при планировании беременности необходимо учитывать тяжесть, течение конкретной болезни, другие медицинские и социальные последствия наследственной патологии, возможность ее пренатальной диагностики.

Риск выше 20% считается высоким. Если отсутствует возможность точного выяснения патологии с помощью пренатальной диагностики, деторождение в семье не рекомендуется.

В этом случае необходимо искать другие пути реабилитации репродуктивной функции - возможное усыновление или применение одного из видов репродуктивной технологии.

Широкое применение в целях прогноза здоровья ожидаемого ребенка приобретаетпренатальная (дородовая) диагностика.

Пренатальная диагностика ставит своей целью выявить генетические болезни и врожденные пороки развития в максимально ранние срокибеременности. Это позволяет своевременно прервать беременность в случае развития тяжелой наследственной патологии, а иногда начать лечение сразу после рождения или даже в пренатальной периоде.

Получение материала, развивающегося внутриутробно плода, осуществляется различными способами.

Одним из них является амниоцентез - осуществляют забор амниотической жидкости плода на 15-16 неделе беременности, котораясодержит продукты жизнедеятельности плода, клетки кожи и слизистых. Материал используют для дальнейших биохимических, цитогенетических, молекулярно-биологических исследований (рис. 20)

110

Рис. 20. а) амниоцентез;

б) получение околоплодной жидкости.

Цитогенетическим методом определяют пол плода, выявляют наличие хромосомных и геномных мутаций. С помощью амниоцентеза диагностируют почти все известные у человека хромосомные аномалии, свыше 60 наследственных болезней обмена веществ.

В первой трети беременности проводят диагностирование материала биопсии ворсин хориона, а также пункцию сосудов плода для диагностики возможных гемоглобинопатии.

В крови матери исследуют также уровень фетопротеина как косвенный показатель врожденных пороков развития.

Одним из доступных и безопасных методов пренатальной диагностики является ультразвуковая диагностика, а также фетоскопия, которые позволяют определять пол плода и пороки развития путем непосредственного наблюдения. Пренатальная диагностика производится до 20-22 недели беременности, когда плод еще нежизнеспособен после ее прерывания.

Методы пренатальной диагностики трудоемки, дорогостоящи, некоторые не являются абсолютно безвредными, поэтому показаниями к обследованию являются такие ситуации:

а)обнаружение у одного из родителей структурных перестроек хромосом (транслокации),

б)наличие у родителей доминантного наследственного заболевания,

в)наличие в семье детей с врожденными пороками развития и т. д.

111

Благодаря пренатальной диагностике в последнее время удалосьсущественно сократить число рождающихся детей с наследственными заболеваниями.

Ш. Учитывая все вышеизложенное, на третьем этапе консультирования врач-генетик формулирует и дает заключение о степени генетического риска рождения ребенка с наследственной патологией и помогает принять правильное решение в отношении деторождения. Однако, окончательное решение этого вопроса остается за родителями.

Лексико-грамматические задания:

уточнение диагноза проводят с помощью чего

генетического анализа

уточняется какой диагноз клинический генетический

выполняется что

обследование

составляется что

родословная

устанавливается степень чего '

генетического риска

Врачом-генетиком выполняется подробное генеалогическое обследование и ■оставляется родословная, что позволяет сделать заключение о типе и шрианте патологического состояния.

риск рождения больного ребёнка определяется каким путём теоретических расчётов

с помощью чего эмпирических данных до какого моментадо наступления беременности в какой срок(в какие сроки)в ранние сроки беременности

112

рассчитывается соответственно чему

законам Менделя типу наследования

Задание№1. Замените активные конструкции пассивными.

1. Врач-консультант определяет генетический риск проявления патологии у будущего потомства.

2. Риск рождения больного ребёнка определяют либо путём эмпирических данных, используя таблицы и т.д.

3. Наиболее эффективным является консультирование, когда риск рождения больного ребёнка определяют до наступления беременности или в ранние его сроки.

4. При моногенных менделирующих болезнях риск рассчитывают соответственно законам Менделя и типу наследования.

1. Риск 6-20% считают средним.

Задание №2. Расскажите о медико-генетическом консультировании по следующему плану:

1. Что представляет собой медико-генетическое консультирование?

2. Что является его главной задачей?

3. Из каких этапов состоит медико-генетическое консультирование?

Задание№3. Дайте определение перспективного и ретроспективного консультирования.

Задание№4. Назовите методы, которые используются:

а)для диагностики хромосомных болезней;

б)для диагностики генных заболеваний.

Задание№5. Слова, данные в скобках, напишите в правильной форме, эльзуя конструкции при+ П.п. илидля+ Р.п.

'• (Амниоцентез) осуществляют забор жидкости плода на 15-16 неделе

беременности. 2- Эти материалы используют (дальнейшие биологические,

питогенетические, молекулярно-биологические исследования). ■*• В первой трети беременности проводят пункцию сосудов плода

(диагностика возможных гемоглобинопатии).

(Расчёт генетического риска) при диагностике генных болезней

113

определяют гетерозиготное носительство рецессивных аллелей.

Какие ситуации являются показаниями к обследованию:

- обнаружение у одного из родителей структурных перестроек хромосом;

• наличие у родителей доминантного наследственного заболевания;

• наличие в семье детей с врожденными пороками развития.

Задание №6. Расскажите о пренатальной диагностике по плану:

1. Цель пренатальной диагностики.

2. Её возможности.

3. Способы получения материала для пренатальной диагностики.

4. Показания к обследованию.

Решение типовых задач

К Вам на прием, как к врачу-генетику, обратилась супружеская пара с проблемной ситуацией: здоровая жена обвиняет своего мужа-гемофилика в том, что сын унаследовал гемофилию от отца. Права ли женщина? Ответ обоснуйте. Напишите генотипы всех членов семьи. От кого из родителей ребенок получил ген гемофилии. Дайте прогноз относительно будущих детей у этой пары. ( Гемофилия наследуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой).

Решение.

Обозначим гены гемофилии и нормального свертывания крови:

X^h - гемофилия

Х^н - нормальное свертывание крови

Генотип мужа: X У

Генотип женщины : X^HX^h

Генотип сына: Х^ЬУ

Схема брака:

P.: X^HX^h х Х^ЬУ

Гаметы: Х^н, X^h X^h , У

F,_: X^HX^h Х^НУ Х^НУ X^bX^h

девочка- мальчик мальчик- девочка-

носительницйа здоровый гемофилик гемофилик

(нежизнеспособна)

114

Ответ: Так как мальчик получает от отца У-хромосому, а от матери - X-хромосому, то ген гемофилии сыну передала здоровая женщина-носительница (X^HX^h)- У будущих детей вероятность рождения ребенка с гемофилией - 50% (из них 50% - мальчиков и 50% - девочек).

Задачи для самостоятельного решения

1. К врачу обратилась женщина 22 года с жалобами на бесплодие. При обследовании фенотипически выявлено: рост женщины 145 см, недоразвиты вторичные половые признаки, шея с широкими складками, короткая, снижен интеллект. При каком хромосомном заболевании может быть такой фенотип? Какое цитогенетическое обследование необходимо провести для уточнения диагноза?

Ответ: У женщины синдром Шерешевского-Тернера (моносомия по X-хромосоме). Определение полового хроматина .Тельце Бара отсутствует.

2. Какими методами антропогенетики воспользуется врач-генетик при диагностировании таких наследственных патологий ?

а) болезнь Дауна;

б) синдром Шерешевского-Тернера;

в) синдром Клайнфельтера;

г) фенилкетонурия;

д) серповидноклеточная анемия;

е) сахарный диабет;

ж) гетерозиготное носительство гена фенилкетонурии.

Ответ: а) кариотипирование соматических клеток (цитогенетический метод);

б) в) - определение полового хроматина (цитогенетический метод); г) д) е) ж) - биохимический метод, генеалогический метод (составление родословных).

115

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие 3

Тема 1. Предмет, задачи и методы общей генетики и

антропогенетики. Основные понятия генетики 4

Тема 2. Проявление основных закономерностей наследования на примере менделирующих признаков (моно-,

полигибридное скрещивание) 10

Тема 3. Множественный аллелизм. Генетика групп крови эритроцитарных антигенных систем, значение для

медицины 18

Тема 4. Взаимодействие аллельных и неаллельных генов.

Явление плейотропии 23

Тема 5. Генетика пола. Сцепленное с полом наследование 31

Тема 6. Хромосомная теория наследственности.

Аутосомное сцепление. Кросинговер 37

Тема 7. Материальный субстрат наследственности и изменчивости. Уровни его организаци.

Доказательства генетической роли нуклеиновых кислот 43

Тема 8. Кодирование и реализация генетической информации 51

Тема 9. Ген, его строение и функции. Экзонно-интронная

организация генов эукариот 58

Тема 10. Изменчивость, ее формы и проявление на организменном уровне. Фенотипическая

изменчивость. Норма реакции 63

Тема 11. Изменчивость, ее формы и проявление на

организменном уровне. Комбинативная изменчивость 68

Тема 12. Изменчивость, ее формы и проявление на

организменном уровне. Геномные, хромосомные и генные мутации. Закон гомологических

рядов наследственной изменчивости 72

Тема 13. Мутагенные факторы. Антимутагенез 81

Тема 14. Человек как специфический обьект генетического

анализа. Методы изучения генетики человека 88

Тема 15. Цитогенетический метод. Хромосомные болезни. Аномалии развития, обусловленные дисбалансом

половых хромосом 92

Тема 16. Цитогенетический метод. Аномалии развития,

обусловленные дисбалансом аутосом 97

Тема 17. Генные (молекулярные) болезни человека.

Понятие о полигенных (мультифакториальных)

болезнях человека 102

Тема 18. Медико-генетическое консультирование.

Принцип лабораторной диагностики хромосомных и генных заболеваний. Пренатальная диагностика наследственных болезней 108

116