Тема 17. Генные (молекулярные) болезни человека. Понятие о полигенных (мультифакториальных) болезнях человека

Понятие «молекулярные болезни» или «молекулярная патология» было введено в 1949 году Лайнусом Полингом. Появление его было связано успехами молекулярной генетики, в частности, с раскрытием причин болезни серповидно-клекточной анемии.

Молекулярные или генные болезни - это патологические состояния, которые возникают в результате изменений (мутаций) в пределах одного гена, детерминирующего определённый белок.

У человека выявлены различные виды генных мутаций (замена одной пары нуклеотидов на другую, изменение последовательности нуклеотидов, выпадение или вставка одного или нескольких нуклеотидов), которые являются причиной многих наследственных заболеваний (см. тему № 12). Некоторые из них были известны в клинике давно, но механизмы их появления стали понятными только после создания раздела молекулярной генетики.

Английский врач Гаррод ещё в 1908 году пришёл к выводу, что в организме действует система:

ген — белок-фермент — биохимическая реакция.

Дальнейшие исследования учёных-генетиков, биохимиков подтвердили и экспериментально обосновали постулат молекулярной генетики:

один ген - один фермент или одна полипептидиая цепь.

Изменения на молекулярном уровне, которые наблюдаются в пределах одного гена, приводят к изменению активности ферментов, катализирующих

102

все виды биохимимческих реакций, обуславливающих обмен веществ. фенотипичски такие нарушения проявляются как наследственные болезни обмена веществ и называются ферментопатиями (энзимопатиями).

Болезни, в результате которых из-за изменённых ферментов происходит накопление промежуточных продуктов обмена, а также токсичных побочных продуктов, называются болезнями накопления. В настоящее время известно более двух тысяч генных болезней и их число продолжает расти.

Среди генных болезней различают:

а) моногенно-обусловленные болезни, наследуемые в соответствии с законами Менделя,

б) полигенные болезни, которые детерминируются многими генами. Эти гены влияют друг на друга, пребывают в определённом взаимодействии между собой и факторами внешней среды, фенотипически проявляясь в виде предрасположения к заболеванию. Такие болезни называются мтотьтифакториальными.

Моногенные болезни классифицируют по типу наследования на:

• аутосомно-доминантные,

• аутосомно-рецессевные,

• сцепленные с полом.

В результате мутации в пределах одного гена нарушается синтез ферментного, транспортного или структурного белка. Так возникают болезни нарушения обмена веществ (ферментопатии).

По фенотипическому проявлению различают следующие формы ферментопатии:

1. Наследственные дефекты обмена углеводов.

Галактоземия - нарушение расщепления молочного сахара. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Дети, гомозиготные по этой мутации, не усваивают грудное молоко. Клинически галактоземия проявляется рвотой, желтухой, нарушением функции печени, органа зрения, задержкой роста и развития.

2. Наследственные дефекты обмена аминокислот.

В качестве примера можно назвать фенилкетонурию - нарушение обмена аминокислоты фенилаланина, наследуется аутосомно-реецессивно, встречается относительно часто: 1:40000. В результате дефекта фермента, метаболизирующего фенилаланин, нарушаются все последующие цепи биохимических реакций и, как результат, накапливается промежуточный продукт - фенилпировиноградная кислота, которая токсически действует на нервные клетки мозга новорождённого ребёнка.

В дальнейшем у ребенка развивается нарушение высшей нервной Деятельности, наблюдается умственная отсталость, слабая пигментация, нарушение двигательных функций.

3. Наследственные дефекты обмена липидов.

103

Болезнь Тея-Сакса — отсутствует фермент в лизосомах, осуществляющий расщепление ганглиозидов на одном из промежуточных этапов метаболизма липидов, происходит накопление частично расщеплённых ганглиозидов в мозгу, селезёнке, что приводит в результате дегенеративных процессов в нервной системе к задержке умственного развития, слепоте и ранней смерти детей до года.

Среди остальных ферментопатий следует отметить наследственные дефекты обмена витаминов, пуриновых и пиримидиновых оснований, биосинтеза гормонов, ферментов эритроцитов и многих других.

К наследственным болезням принадлежат также многочисленные гемоглобинопатии, в основе которых лежат нарушения синтеза пептидных цепей гемоглобина и связанных с этим нарушением его свойств и функций, к ним относят метгемоглобии, талассемии, серповидно-клеточную анемию.

К болезням с наследственной предрасположенностью, обусловленной многими генетическими и средовыми факторами (мультифакториальные болезни) относятся такие заболевания, как псориаз, сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь, шизофрения и др.

Этим заболеваниям присущ семейный характер. Например, гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертония) — заболевание, возникающее в результата сложного взаимодействия наследственного предрасположения и условий среды. Из внешних условий на развитие болезни влияют все воздействия, вызывающие нервно-психическое перенапряжение, например, длительная работа, ночной труд. Главную роль играют обстановка, отношения между людьми на работе и в быту, отрицательные эмоции, конфликтные ситуации. Такие отрицательные факторы вызывают гипертонию только у людей с наследственным предрасположением, тогда как другие люди остаются здоровыми и при других более сильных нагрузках.

К мультнфакторнальным болезням можно отнести близорукость (миопия) и дальнозоркость (гиперметропия) - широко распространенную патологию зрения.

Анализ родословных показывает, что в основе близорукости лежит наследственное предрасположение, близорукость развивается под влиянием условий, вызывающих напряжение зрения, особенно при недостаточном освещении. Следует отметить, что один и тот же фактор - перенапряжение зрения - в зависимости от наследственного предрасположения у одних людей вызывает дальнозоркость, у других — близорукость.

Иногда предрасположенность к ряду заболеваний наблюдается у людей с определённым сочетанием различных генов. Например, у людей со второй группой крови чаще наблюдается рак желудка и кишечника, матки, молочной железы, сахарный диабет, холецистит, ревматизм.

104

У людей с первой группой крови чаще встречается язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки.

Установление точного диагноза заболевания, выяснение роли наследственности и среды в его развитии, определение типа наследования в случае наследственных болезней, применение генетического мониторинга дают возможность врачу разрабатывать методы лечения и профилактики появления этих заболеваний в следующих поколениях.

Лексико-грамматические задания:

Задание №1. Напишите словосочетания со словом молекулярный.

Задание №2. Закончите предложения, используя данную информацию.

1. Болезнями накопления называются 1. ... которые, будучи в болезни,... определённом взаимодействии

2. Мультиакториальными называются между собой и с факторами болезни... внешней среды, создают

3. Ферментопатиями называют предрасположение к болезни, заболевания,... 2. ... в результате которых из-за

4. Моногеннообусловленными изменённых ферментов заболеваниями называются происходит накопление заболевания,... промежуточных продуктов

обмена.

3. ... наследуемые в соответствии с законом Менделя.

4. ... при которых фенотипически проявляются нарушения, связанные с такими изменениями гена, которые приводят к изменению активности ферментов, катализирующих все виды реакции обмена веществ.

Задание №3. Замените фразы синонимичными, используя конструкции что называется чем, что носит название чего.

1. Галактоземия - нарушение расщепления молочного сахара.

2. Фенилкетонурия - нарушение обмена аминокислоты фенилаланина.

3. Болезнь Тея-Сакса - отсутствие фермента лизосом, осуществляющего расщепление ганглиозидов на одном из промежуточных этапов метаболизма этих липидов.

105

заболевание проявляется чем (как)

нарушением функций какого органа

печени

органа зрения каких функций двигательных деятельности чего

цнс

какой деятельности высшей нервной задержкой какого процесса

роста какого развития умственного рвотой желтухой

какие дефекты приводят к чему

к задержке умственного развития

к слепоте

к ранней смерти детей до года

какое нарушение вызывает какое заболевание какой фактор какую болезнь

Перенапряжение зрения вызывает дальнозоркость у одних людей и близорукость у других.

при каком нарушении факторе

у людей с каким нарушением наблюдается какое заболевание с какой группой крови какая болезнь

У людей со II группой крови чаще наблюдается рак желудка.

106

Задание №4. Опираясь на информацию текста, расскажите о:

а) клиническом провлении галактоземии;

б) нарушениях, к которым приводят дефекты обмена аминокислот, например, фенилкетонурия;

в) нарушениях, к которым приводят дефекты обмена липидов.

какое нарушение лежит в основе какого заболевания какой дефект каких заболеваний

Нарушение синтеза ферментного, транспортного и структурного белка в результате мутации гена лежит в основе ферментопатий.

Задание№5. Ответьте на вопросы:

1. Какие нарушения лежат в основе гемоглобинопатии?

2. Какое нарушение лежит в основе болезни Тея-Сакса?

3. Какое нарушение лежит в основе галактоземии?

какие воздействия влияют на развитие болезней условия

На развитие гипертонической болезни влияют все воздействия, вызывающие нервно-психическое перенапряжение, например, длительная работа.

какое заболевание развивается под влиянием каких условий

факторов

Гипертония развивается под влиянием таких отрицательных факторов, как конфликтные ситуации, отрицательные эмоции только у людей с наследственной предрасположенностью

107