Klinichna_farmakologiya

накопичується в печінці та його застосування в дозі більше 5 мг може стати причиною несприйнятливості до антагоністів вітаміну К до 1 тижня.

Інші побічні ефекти:

–Алергічні реакції.

–Некрози шкіри (виникають на початку лікування через тромбоз венул і каріллярів у підшкіряно-жировій клітковині; ризик підвищений при дефіциті білків C і S).

–Головний біль, астенія, летаргія, лихоманка.

–Анорексія, нудота, блювота, пронос, біль у животі, порушення смаку, утворення виразок у роті.

–Парестезії, остеопороз.

–Пріапізм.

–Сип, дерматит, бульозні виси, свербіння, облисіння.

–Холестеринові мікроемболії (зазвичай після декількох тижнів лікування).

–Лейкопенія, агранулоцитоз, лейкемоїдні реакції.

–Порушення функції печінки, підвищення активності амінотрансфераз, жовтяниця, токсичний гепатит.

–Порушення функції нирок.

Застереження

Хворі від 75 років більш чутливі до дії антагоністів вітаміну К (можливо, через знижений кліренс) з підвищеним ризиком розвитку геморагічних ускладнень. Тому у цих хворих рекомендують підтримувати МНВ на нижній межі терапевтичного діапазону (при підвищеному ризику виникнення кровотеч навіть трохи менше), ретельніше контролювати МНВ, уникати його надмірного збільшення, а також регулярно повторно оцінювати збереження необхідності та співвідношення користі і ризику застосування антагоністів вітаміну К.

При використанні ефективної дози антагоністів вітаміну К важливо уникати травматізації (зокрема ясен при чищенні зубів), небажані внутрішньом’язові (в/м) ін’єкції.

Перед операцією може знадобитися відміна антагоністів вітаміну К. Прийом варфарина припиняють за 4-5 діб і виконують втручання після нормалізації МНВ (менше 1,2). При цьому хворий виявляється незахищеним впродовж зразкового 2- 3 доби. Скоротити цей небезпечний проміжок часу може відміна препарату за 2 доби до операції з призначенням всередину вітаміну К1 в дозі 2,5 мг. Прийом антагоністів вітаміну К відновлюють після операції.

При підвищеному ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень на період відміни антагоністів вітаміну К до відновлення терапевтичних значень МНВ призначають гепарин (особливості застосування залежать від ризику тромбоемболічних ускладнень). При стоматологічних процедурах, як правило, достатньо місцевих кровоспинних засобів (амінокапронова кислота, транексамова кислота).

121

Антагоністи вітаміну К проникають через плаценту та можуть викликати ранній аборт, ембріопатію і передчасні пологи. Ризик розвитку ембріопатії особливо високий між 6-м і 12-м тижнями вагітності, проте існує і в пізніші терміни. Використання антагоністів вітаміну К аж до пологів пов’язане з ризиком виникнення внутрішньочерепних крововиливів у новонародженого. Тому ці препарати не рекомендують призначати в I триместрі вагітності та за 4-6 тижні до пологів; при нагоді їх слід уникати протягом усієї вагітності. Якщо відміна приводить до значного збільшення ризику розвитку тромботичних ускладнень, пропонують використовувати підшкірне введення терапевтичної дози низькофракційного гепарину (НФГ) під контролем активованого часткового тромбінового часу (АЧТЧ) або низькомолекулярного гепарину (НМГ) в I триместрі вагітності, відміна антагоністів вітаміну К в II і III триместрах аж до 36-38-го тижня з подальшим використанням терапевтичної дози гепарину аж до пологів або кесарева перетиння.

Варфарин практично не проникає у грудне молоко, і його використання не вважають перешкодою для годування грудьми. У матері, яка годує, слід уникати надмірного рівня антикоагуляції; оцінку ступеня антикоагуляції у дитини проводити не потрібно.

Взаємодія з іншими препаратами

Зменшення антикоагулянтної дії:

–Індукція ферментів: барбітурати, карбамазепін, глютетімід, гризеофульвін.

–Фенітоїн, рифампіцин, алкоголь (хронічне вживання).

–Збільшення змісту прокоагулянтних чинників: естроген, гормональні контрацептиви.

–Зменшення абсорбції: гідрохлорид алюмінію, холестирамін, колестіпол.

–Підвищене надходження вітаміну К: яйця, яловича та свиняча печінка, зелений чай і покриті листям зелені овочі (люцерна, спаржа, брокколі, капуста, салат, шпинат, зелена ріпа), деякі харчові добавки.

–Інші механізми: сечогонні препарати (гемоконцентрація), сукральфат.

Підсилення антикоагулянтної дії:

–Зменшення утворення вітаміну К у кишківнику: антибіотики для прийому всередину (можливий і зворотний ефект), сульфонаміди.

–Додаткова антикоагулянтна дія: ацетамінофен, хлоралгідрат, клофібрат, діазоксид, етакринова кислота, міконазол. Налідіксова кислота, фенілбутазон, саліцилати (більше 1,5 г/доб.), сульфонаміди, похідні сульфонілсечовини.

–Пригнічення метаболізму: аллопуринол, аміодарон, хлорамфеникол, хлорпропамід, циметидин, омепразол, цефалоспорини II і III поколінь, ципрофлоксацин, котримоксазол, дисульфірам, етанол (гострий прийом), флютамід, ізоніазид, метронідазол, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, фенілбутазон, фенітоїн, пропафенон, пропоксифен, хінідин, статини (особливо ловастатин і

122

флувастатин), сульфінпіразон, сульфонаміди, тамоксифен, толбутамід, зафірлукаст, зілеутон.

–Інші механізми: ацетамінофен, стероїди анаболізму, целекоксиб, капецитабін, кларитроміцин, клофібрат, даназол, еритроміцин, гемфіброзил, глюкагон, протигрипозна вакцина, пропранолол, пропілтіоурацил, ранітидин, рофекоксиб, суліндак, тетрациклін, тиреоїдні гормони, вітамін Е (400 МЕ/доб. і більше).

–Хронічне та надмірне використання алкоголю здатне як зменшити, так і підсилити дію антагоністів вітаміну К.

Нові антагоністи вітаміну К, що діють на чинник Ха

Інгібування будь-якого ферменту в каскаді згортання крові може кінець кінцем привести до зменшення утворення полімерів фібрину і відповідно тромбу. Але тільки чинник Ха і тромбін є загальними для внутрішнього та зовнішнього шляхів коагуляції. Інгібування чинника Ха ефективніше за дії на тромбін: 1 молекула чинника Ха каталізує створення ~1000 молекул тромбіна. Тромбін володіє множинними функціями, але інгібування чинника Ха не перешкоджає його ефектам, що реалізовані, зокрема зберігається здібність до гемостазу при виникненні необхідності в ньому.

Прямі інгібітори чинника Ха не взаємодіють з чинником 4 тромбоцитів і не можуть викликати тромбоцитопенію, що стало підставою для розробки прямих інгібіторів чинника Ха, активних при прийомі всередину.

Дабігатрана етексілат – проліки, які за допомогою сироваткової естерази швидко трансформуються в дабігатран – прямий інгібітор тромбіна. Метаболізм дабігатрана не пов’язаний з системою цитохрома P-450, його ефективність менш схильна до впливу їжі, що приймається, і не залежить від генотипу хворого. Застосування дабігатрану не вимагає моніторування коагулограми та титрування доз, як у випадку з варфарином. Біодоступність дабігатрана складає 6,5 %, період напіввиведення – від 12 до 17 год. 80 % прийнятої дози екскретується нирками. У крупному багатоцентро-

вому рандомізованому дослідженні RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term

Anticoagulation Therapy) порівнювалася ефективність і безпека варфарина та дабігатрана в профілактиці інсульту у пацієнтів на фібриляцію передсердь.

Рівароксабан – високо специфічний інгібітор чинника Ха. Після прийому всередину швидко досягається максимальна концентрація в плазмі (через 2,5-4 год). Період напівжиття – від 5 до 9 год у здорових осіб (можливо він триваліший у хворих та осіб літнього віку). Не виявлено істотньої фармакокинетичної взаємодії рівароксабана з еноксапарином, тому ці засоби очевидно можуть використовуватися як послідовно, так і одночасно.

У випробуваннях з попередження венозних тромбозів у хворих після значних ортопедичних втручань і глибоких венозних тромбозів рівароксабан виявився не менш ефективним та безпечним, ніж еноксапарин.

123

Апіксабан – високоселективний та активний інгібітор чинника Ха, як вільного, так і пов’язаного з протромбіназой з високою біодоступністю після прийому всередину. Має декілька шляхів виведення (через нирки, з калом). У хворих після ортопедичних операцій (заміщення колінного суглобу) показав достовірно кращу дію на кінцеву крапку ефективності при невеликій частоті крупних кровотеч. При тромбозі глибоких вен апіксабан порівнюється з НМГ, фондапарінуксом та антагоністом вітаміну К.

Тести для контролю

1.Яку довгострокову терапію слід призначити пацієнтам з постійною фібриляцією передсердь, що протікає на тлі ІХС та АГ:

A.Ацетилсаліцилову кислоту, тіазидні діуретики.

B.Бета-адреноблокатори, статини.

C.Статини, нітрати, ацетилсаліцилову кислоту.

D.Антагоністи вітаміну К (варфарин), бета-адреноблокатори, статини.

E.Антагоністи кальцію, ацетилсаліцилову кислоту.

2.У чоловіка 53 років після інфаркту міокарда розвинулася персистуюча форма фібриляції передсердь. Об’єктивно: помірного живлення, невеликий ціаноз губ. Пульс 80/хв, аритмічний, фібриляція передсердь. АТ – 140/90 мм рт. ст. ЧД – 20/хв. У нижніх відділах легенів – дихання везикулярне. Тони серця приглушені. Печінка не збільшена. Набряків немає. Яке лікування доцільно призначити хворому для профілактики тромбоемболічних ускладнень?

A.Ацетилсаліцилову кислоту, бета-адреноблокатори.

B.Варфарин, бета-адреноблокатори.

C.Ацетилсаліцилову кислоту, аміодарон.

D.Ацетилсаліцилову кислоту, нітрати.

3.Хворим з підвищеним ризиком виникнення тромбоемболій при проведенні електроімпульсної терапії з приводу персистуючої форми фібриляції передсердь антагоністи вітаміну К призначають:

A.Протягом 3-х днів до і після відновлення ритму.

B.Протягом 2-3-х тижнів до і після відновлення синусового ритму.

C.Не менше, ніж протягом місяця до і після відновлення ритму.

D.Лише протягом 1-2-х тижнів до спроби відновлення синусового ритму.

124

В01АВ. Група гепарину

Група гепарину – клас лікарських засобів, що пригнічують активність циркулюючих у крові чинників згортання крові.

Історична довідка

Лін у 1922 р. відкрив антикоагулянт гепарин (від грец. гепар – «печінка», гепарин витягувався переважно з печінки), який спочатку став лабораторним реактивом у запобіганні згортанню при процедурах взяття крові.

У1924 р. Массон почав ставити експерименти над добровольцями для перевірки антикоагуляційного ефекту гепарину.

У1935 р. Маррей і Крафоорд незалежно один від одного почали перші клінічні випробування гепарину як засобу лікування післяопераційних тромбозів.

У1949 р. випущений препарат «Гепарин Шоаї», дослідження якого були початі в трьох напрямах: систематична профілактика тромбозів вен, лікування тромбозів вен і геморагій. У 1966 р. створений «Кальципарин» – перший концентрований гепарин, який використовувався для підшкірних ін’єкцій, що дозволило вводити його в менших дозах і проводити корекцію дозування.

У50-ті роки минулого сторіччя Марківардт виділив у чистому вигляді гірудин, після визначення хімічної структури якого в 80-ті роки стало можливим промислове виробництво на основі ДНК-рекомбінантного методу.

У1971 р. Каккаром доведена ефективність «Кальципарина» в слабких дозах (3 підшкірних ін’єкції на день) для профілактики тромбозів глибоких вен і емболії легеневої артерії.

У1978 р. лабораторія Шоаї запатентувала фракцію гепарину, що отримала назву CY 216, – перший фракційний гепарин або гепарин з низькою молекулярною вагою (в середньому 4 500 дальтон замість 15 000 дальтон – молекулярної ваги стандартного гепарину).

У1985 р. отриманий офіційний дозвіл на допуск гепарину з низькою молекулярною вагою (надропарина кальцію) як лікарського препарату для профілактики післяопераційних тромбозів глибоких вен у практиці загальної хірургії.

Класифікації групи гепарину

АТС класифікація

В: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СИСТЕМУ КРОВІ ТА ГЕМОПОЕЗ В01А Антитромботичні засоби В01АВ Група гепарину

В01АВ01 Гепарин

125

В01АВ02 Антитромбін III В01АВ04 Далтепарин В01АВ05 Еноксапарин В01АВ06 Надропарин В01АВ08 Ревіпарин В01АВ11 Сулодексид В01АВ12 Цертопарин натрій

Класифікація залежно від впливу на антитромбін III

–Залежні від антитромбіна III інгібітори тромбіна, або непрямі інгібітори тромбіна:

Звичайний (стандартний, нефракційний) гепарин.

Низькомолекулярні (фракційовані) гепарини (НМГ):

ардепарин;

дальтепарин;

надропарин;

парнапарин;

ревинарин;

сандопарин;

тинзапарин;

еноксапарин.

Сулодексид.

Гепариноїд данапароїд.

–Незалежні від антитромбіна III інгібітори тромбіна, або прямі (селективні, специфічні) інгібітори тромбіна:

гірудин (нативний і рекомбінантний);

гіруген;

гірулог;

бівалірудин.

Олігопептиди:

РРАСК (D-Phenylalanine-1-propyl-l-arginyl-chloromethyl ketone);

аргатробан;

іногатран;

новостан;

тромстоп;

ефегатран;

DuP 714.

126

Фармакокінетика

Біодоступність гепарину при введенні підшкірно низька, максимальна концентрація в крові (Сmax) досягається через 2-4 год; Т1/2 складає 1-2 год. У плазмі крові знаходиться в зв’язаному з білками стані. Зв’язується ендотеліальними клітинами мононуклеарно-макрофагальної системи, концентрується в печінці та селезінці. При інгаляційному способі введення поглинається альвеолярними макрофагами, ендотелієм капілярів, великих кровоносних і лімфатичних судин. Під впливом N-де- сульфамідази та гепаринази тромбоцитів гепарин десульфатується. Десульфатовані молекули під впливом ендоглікозидази нирок перетворюються на низькомолекулярні фрагменти.

Після внутрішньовенного (в/в) введення гепарину в його елімінації розрізняють дві фази – швидку та повільну. Під час швидкої фази відбувається пов’язання гепарину з мембранними рецепторами ендотеліальних клітин і макрофагів, де й починається його часткова деполімеризація, десульфатування. Невеликі фрагменти вивільняються в кровообіг, а потім частково руйнуються в печінці під дією гепаринази або виводяться нирками. Повільна фаза починається, коли відбувається насичення всіх клітинних рецепторів для гепарину. T1/2 звичайного гепарину залежить від дози, що вводиться. Після в/в болюсного введення в дозі 25 ОД/кг Т1/2 складає приблизно 30 хв, у дозі

100 ОД/кг – 60 хв, у дозі 400 ОД/кг – 150 хв.

Гепарин екскретується нирками у вигляді метаболітів, і лише при введенні високих доз можлива екскреція в незміненому вигляді. Препарат не виводиться за допомогою гемодіалізу. Гепарин погано проникає через плаценту унаслідок великої молеку- лярної ваги, не виділяється з грудним молоком.

Низькомолекулярні гепарини (НМГ) мають тривалішу антитромботичну активність. Період напівжиття в плазмі крові (T1/2) НМГ після в/в введення коливається від 1,5 до 4,5 год, що дозволяє призначати їх 1 або 2 рази на добу. Біодоступність більшості НМГ після глибокої підшкірної ін’єкції складає близько 90 %. Кліренс є повільнішим і більш рівномірним, оскільки НМГ менш сульфатуються і тому гірше зв’язуються з мембранами ендотеліальних клітин і плазмовими білками. Виведення нирками служить основним шляхом елімінації НМГ з організму. Період напіввиведен- ня цих гепарінів при нирковій недостатності значно подовжується.

Гірудин є поліпептид, що містить 65 або 66 амінокислотних залишків, з молеку- лярною масою близько 7 000 Д. Препарат є сильним і специфічним інгібітором тромбіну, з яким швидко з’єднується, утворюючи стабільний комплекс.

Фармакодинаміка

Нефракційний гепарин (НФГ) зв’язується з антитромбіном III, викликає зміни в його молекулі та прискорює з’єднання антитромбіну III з сериновими протеазами системи коагуляції. У результаті блокується тромбін, ферментативна активність факторів IX, X, XI, XII, плазміну і каллікрєїну. Гепарин у результаті конформаційних

127

змін різко підсилює свою активність (приблизно у 1000 разів), інактивуючи тромбін (IIa) і інші фактори згортання, в першу чергу протромбіназу (Xa), а також IXa, XIa, XIIa, плазмін і каллікрєїн.

Наслідком нейтралізації тромбіну є пригнічення функції тромбоцитів, оскільки тромбін є потужним активатором їх агрегації.

Після завершення реакції гепарин вивільняється з комплексу «IIa+AT III+ гепарин» і може знов використовуватися організмом, а комплекс «IIa+AT III» вилучається за допомогою ендотеліальної системи.

Тромболітичну дію гепарин не виявляє. Введення в кров у малих дозах супроводжується незначним і непостійним підвищенням фібринолітичної активності крові. Великі дози викликають, як правило, гальмування фібринолізу.

Гепарин знижує в’язкість крові, перешкоджає розвитку гемостазу. Він також здатний сорбуватися на поверхні ендотеліальних мембран і мембранах формених елементів крові, збільшуючи їх негативний заряд і перешкоджаючи адгезії і агрегації тромбоцитів, еритроцитів, лейкоцитів. Молекули препарату, що мають низьку спорід- неність з антитромбіном III, викликають гальмування гіперплазії гладких м’язів, а також пригнічують активацію ліпопротеїнліпази, перешкоджаючи розвитку атеросклерозу. Гепарин має протиалергічний ефект: зв’язує деякі компоненти системи комплементу та, знижуючи її активність, перешкоджає кооперації лімфоцитів і утворенню імуноглобулінів, зв’язує гістамін, серотонін. Пригнічує активність гіалуронідази. Надає слабку судиннодилатуючу дію.

У хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) гепарин (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) зменшує ризик розвитку гострих тромбозів коронарних артерій, гострого інфаркту міокарда (ГІМ) і раптової смерті. Знижує частоту повторних інфарктів і летальність хворих, що перенесли ІМ. У високих дозах ефективний при емболіях легеневих судин і венозному тромбозі, в малих – для профілактики венозних тромбоемболій, у т. ч. після хірургічних операцій.

Гепарин діє швидко, але відносно короткочасно. При в/в введенні згортання крові сповільнюється майже відразу, при внутрішньом’язовому (в/м) – через 15-30 хв, при підшкірному введенні – через 40-60 хв, після інгаляції максимальний ефект спостерігається через добу; тривалість антикоагуляційного ефекту складає відповідно 4-5 год, 6 год, 8 год, 1-2 тижні, терапевтичний ефект (запобігання тромбоутворенню) зберігається значно довше. Дефіцит антитромбіну III у плазмі або в місці тромбозу може обмежити антитромботичний ефект гепарину.

Дані, що стосуються властивості і особливостей застосування гепаринів, зведені в табл. 2.9.

Препарати НМГ відрізняються один від одного не тільки за молекулярною масою, але й нейтралізуючою активністю відносно чинника Ха і тромбіну (тобто чинника IIа), що заважає порівнянню їх антікоагулянтної активності. Доза НМГ часто виражається в умовних одиницях за співвідношенням активності проти факторів Ха і

128

ІІа. Тоді як у звичайного гепарину це співвідношення складає 1:1, у НМГ воно коливається від 4:1 до 2:1. Для міжнародного стандарту НМГ активність проти фактора Ха визначена в 168 ОД/мг, для активності проти фактра ІІа – в 68 ОД/мг, тобто співвідношення між ними складає 2,47:1 (табл. 2.10).

Примітка:

«-» – відомості в літературі відсутні.

Гірудин блокує усі ефекти тромбіну – не тільки перетворення фібриногену на фібрин, але й активацію факторів V, VIII і XIII. Він також гальмує індуковану тромбіном агрегацію тромбоцитів. Гірудин – селективний індуктор тромбіну, і в протилежність глікозаміногліканам не пригнічує активності інших серинових протеаз.

129

Після підшкіряної (п/ш) ін’єкції гірудин швидко всмоктується у кров; подовження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) спостерігається вже через 30 хв, причому ступінь його залежить від введеної дози препарату. Через 30 хв АЧТЧ подовжується приблизно в 1,5 і 2 рази після п/ш введення гірудину в дозах 0,2 і 0,4 мг/кг відповідно, а максимальне подовження АЧТЧ відбувається між 3-ою і 4-ою годинами. Через 8 год АЧТЧ залишається подовженим, потім поступово нормалізується до 24-ої години. Бажаного подовження АЧТЧ у 1,7-1,9 разів у порівнянні з нормальними значеннями вдавалося досягти при п/ш введенні гірудину в дозі 0,3- 0,5 мг/кг 2 або 3 рази на добу.

Для підтримки АЧТЧ на рівні в 1,5-2 рази вище за норму при в/в введенні гірудину швидкість його інфузії повинна складати 0,02-0,05 мг/кг на годину.

Показання до застосування

–Гостра тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) (лікування).

–Нестабільна стенокардія (лікування).

–Тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок (профілактика та лікування).

–ГІМ (доповнення до тромболітичної терапії, профілактика тромбоемболічних ускладнень у хворих з високим ризиком).

–Балонна коронарна ангіопластика (профілактика реокклюзії у перші години або добу).

–Транзиторне порушення мозкового кровообігу (лікування у разі неефективності ацетилсаліцилової кислоти).

–Гострий тромбоемболічний інсульт кардіогенного походження (лікування, наприклад, хворого з фібриляцією передсердь або протезами клапанів серця).

–Інші артеріальні та венозні тромбози (лікування та профілактика).

–Фібриляція передсердь (у т. ч. яка супроводжується емболізацією).

–Дисеміноване внутрисудинне згортання (ДВЗ-синдром).

–Профілактика і терапія мікротромбоутворення та порушення мікроциркуляції.

–Тромбоз ниркових вен.

–Гемолітико-уремічний синдром.

–Вада митрального клапану (профілактика тромбоутворення).

–Гломерулонефрит, вовчаночний нефрит.

–Профілактика згортання крові під час операцій з використанням екстракорпоральних методів кровообігу, при проведенні гемодіалізу, гемосорбції, перитонеального діалізу, цитоферезу, форсованого діурезу, при промиванні венозних катетерів.

Протипоказання до призначення

–Відома підвищена чутливість до НМГ, похідним гепарину або компонентам препарату.

130