Klinichna_farmakologiya

Похідні альдостерону повільно всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту і вже при першому проходженні через печінку піддаються вираженій біотрансформації. При цьому утворюється декілька метаболітів, два з яких проявляють ту ж фармакологічну активність, що й спіронолактон. Зв’язок спіронолактону з білками плазми перевищує 90 %. Має короткий період напіввиведення (1,6 год), проте період напіввиведення його активного метаболіта канренона досягає 10-16 год, що подовжує біологічний ефект спіронолактону.

Фармакодинаміка

Фармакодинамічними ефектами діуретиків є гіпотензивний, антиангінальний, антиатерогений, дегідратаційний та інші.

Гіпотензивний ефект діуретиків пов’язують із впливом на один із патогенетичних механізмів розвитку артеріальної гіпертензії – затримку натрію в організмі. Обговорюються два можливі основні механізми гіпотензивної дії: зменшення вмісту натрію і, отже, об’єму рідини в організмі та дія на судини незалежно від натрійурезу. Таким чином, антигіпертензивний ефект може бути обумовлений у початковий період зменшенням об’єму рідини в організмі (перші 3-4 тижні лікування), а в подальший період (після 6-8-го тижнів) – тривало підтримуваним зниженням реакції судин на симпатичну нервову стимуляцію (периферична вазодилятація), яка може носити компенсаторний характер у відповідь на невелике, але тривале зменшення об’єму плазми крові.

Зниження артеріального тиску досягається як за рахунок виснаження запасів хлориду натрію, так і за рахунок судинних ефектів, не пов’язаних з кількістю натріурезу.

Антиангінальний ефект діуретиків обумовлений зниженням рівня внутрішньоклітинного кальцію, зі збереженням вмісту магнію, зменшенням ригідності судинної стінки та сприянням ефективнішої релаксації кардіоміоцитів у діастолу. При цьому збільшується синтез простациклінів, зменшується агрегація тромбоцитів та викид тромбоксана А2, що сумарно надає позитивного гемодинамічного ефекту за рахунок зменшення навантаження на лівий шлуночок. Діуретики покращують мікроциркуляцію у нирках, усувають мікроальбумінурію, яка є маркером генералізованного ураження судин і предиктором серцево-судинних і ниркових ускладнень.

Антиатерогенний ефект діуретиків (індапамід) обумовлений зниженням рівня атерогенного холестерину низької щільності та тригліцеридів з одночасним збільшенням концентрації ліпопротеїдів високої щільності.

Дегідратаційний ефект діуретиків (манніт, сечовина) обумовлений підвищенням осмотичного тиску в канальцях і перешкоджанням реабсорбції води. Вони фільтруються нирками без подальшої канальцевої реабсорбції, що призводить до утримання води в канальцях і збільшення об’єму сечі. Одночасно значно зростає натрійурез без істотного збільшення калійурезу. Викликають підвищення об’єму цирку-

221

люючої рідини (у зв’язку зі зростанням осмотичного тиску в судинному руслі), зменшення внутрішньочерепного та внутрішньоочного тиску. Пригнічення карбоангідрази призводить до зниження внутрішньоочного тиску, гальмування надмірних пароксизмальних розрядів нейронів і протиепілептичної активності.

Протиепілептичний ефект (ацетозоламід)

Вибіркове пригнічення карбоангідрази (ферменту, що каталізує зворотню реакцію гідратації діоксиду вуглецю та подальшу дисоціацію вугільної кислоти).

Кардіопротективний ефект

За даними дослідження LIVE (Left ventricular hypertrophy: Indapamide Versus

Enalapril), на тлі тривалого лікування індапамідом 1,5 мг/добу спостерігалось достовірне зменшення індексу маси міокарда лівого шлуночка в порівнянні з терапією еналапрілом (20 мг/добу).

Нефропротективний ефект

За даними більшості експериментальних і клінічних досліджень діуретики не мають істотної нефропротективної дії. Навпаки монотерапія ними може прискорювати зниження функції нирок, не дивлячись на наявність антигіпертензивного ефекту. Проте за результатами достроково зупиненого дослідження HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) у пацієнтів похилого віку індапамід надавав нефропротективного ефекту.

Бронхолітичні та спазмолітичні ефекти (амінофілін і теобромін)

Викликають розслаблення гладкої мускулатури бронхів, коронарних, церебральних і легеневих судин, шлунково-кишкового тракту, жовчовивідних шляхів, підвищують скоротливість скелетних м’язів (у т. ч. дихальних).

Показання та принципи використання

–Артеріальна гіпертензія (АГ): моно- і комбінована терапія, ізольована систолічна АГ у осіб похилого віку.

–Набряковий синдром, викликаний затримкою Na: хронічна серцева недостатність (ХСН), хронічна ниркова недостатність (ХНН), нефротичний синдром, набряки та асцит при цирозі печінки.

–Остеопороз, гіперкальційурія (тіазиди).

–Відкритокутова глаукома, вторинна глаукома, передопераційне зниження внутрішньоочного тиску (інгібітори карбоангідрази).

–Псевдогіперальдостеронізм – синдром Ліддля (калійзберігаючі діуретики).

–Первинний і вторинний гіперальдостеронізм (спіронолактон).

–Гіперурікемія (спіронолактон).

Згідно з рекомендаціями Української Асоціації Кардіологів з профілактики та лікування АГ (2008 р.), тіазиди та тіазидоподібні діуретики є препаратами вибору. У якості монотерапії вони у низьких дозах надають достатнього антигіпертензивного ефекту у 25-68 % хворих з м’якою та помірною АГ. Вираженість ефекту в значній мірі

222

залежить від статі, віку і раси хворих. Вони більш ефективні у жінок, ніж чоловіків, у осіб похилого віку, ніж більш молодших. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики здатні викликати зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночку. Вони також достовірно зменшують ризик розвитку мозкового інсульту.

Тіазиди призначаються у малих дозах (наприклад, гідрохлортіазид – 12,5 мг/добу щодня, індапамід-ретард – 1,5 або 0, 625 мг). Збільшення дози підвищує ризик виникнення побічних ефектів. Для попередження втрати калію рекомендується комбінувати з калійзберігаючими препаратами або з антагоністами альдостерону, окрім випадків, коли діуретики призначаються в малих дозах або в комбінації з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ).

Петлеві діуретики застосовуються для лікування АГ за наявності ниркової недостатності з підвищенням рівня креатиніну крові до 220 мкмоль/л і вище, а також у хворих на ХСН, коли тіазиди не є ефективними.

Згідно рекомендаціям Української Асоціації Кардіологів з діагностики, лікування та профілактики ХСН у дорослих (2009 р.), діуретики необхідно комбінувати з інгібіторами АПФ. Пацієнти з III-IV ФК за NYHA, як правило, вимагають терапії петлевими діуретиками. Гідрохлортіазид можна застосовувати в комбінації з петлевими діуретиками при рефрактерному набряковому синдромі.

Розрізняють активну і підтримуючу фази терапії діуретиками. Активне лікування пацієнтів на ХСН при гіперволемії, як правило, починають з помірних доз петлевих діуретиків перорально (фуросемід 20-40 мг, торасемід 5-10 мг), які за необхідності поступово збільшують. Підтримуюча фаза терапії має на увазі регулярний прийом діуретиків (за необхідності їх комбінацій) у режимі, який забезпечує підтримку еуволемічного стану (основний критерій – стабільна вага). В даний час в лікуванні ХСН перевага віддається антагоністам альдостерону, оскільки вони зменшують ризик госпіталізації у зв’язку з декомпенсацією кровообігу. Початкова доза спіронолактону складає 25 мг, якщо протягом місяця рівень калію плазми залишається менше 5,0 ммоль/л і не погіршується азотовидільна функція нирок, дозу препарату підвищують до максимальних підтримуючих – 50 мг спіронолактону. Впродовж перших 3 місяців прийому антагоністів альдостерону рівень калію плазми і креатиніну контролюють щомісячно, потім – 1 раз на 6 місяців.

Добові дози та кратність прийому діуретиків представлені у табл. 2.23.

Побічна дія

Велика частина важких побічних ефектів діуретиків пов’язана зі змінами електролітного та водного балансу, зсувом рН сечі у лужний бік та розвитком метаболічного ацидозу. До цих побічних ефектів відносяться:

Електролітні:

–Виснаження запасів позаклітинної рідини.

–Артеріальна гіпотензія.

223

Таблиця 2.23

–Гіпокаліємія (тіазиди), гіперкаліємія (антагоністи альдостерону, калійзберігаючі діуретики).

–Гіпонатріємія.

–Гіпохлоремія.

–Метаболічний алкалоз.

–Гіпомагніємія, гіперкальціємія.

–Гіперурікемія.

Порушення центральної нервової системи (ЦНС):

–Запаморочення.

–Головний біль.

–Слабкість.

–Парестезії.

Шлунково-кишкові:

–Анорексія.

–Нудота.

–Блювання, коліка.

–Діарея.

–Закреп.

–Холецистит.

–Панкреатит.

Сексуальні:

–Імпотенція.

–Зниження лібідо.

224

Гематологічні (дискразії крові):

–Тромбоцитопенія, агранулоцитоз.

–Тромбоцитопенічна пурпура.

Дерматологічні:

–Шкірний висип.

–Фотосенсибілізація.

Інші:

–Гіперглікемія.

–Підвищення в крові рівня загального холестерину.

–Підвищення рівня тригліцеридів.

–Підвищення рівня ліпопротеїдів низької щільності.

Протипоказання

Гіпокаліємія, подагра, безсимптомна гіперурикемія, декомпенсований цироз печінки, непереносимість сульфаніламідних похідних (діуретиків, цукрознижуючих і антибактеріальних препаратів), тяжка дихальна недостатність, гостра ниркова недостатність. У високих дозах тіазидні діуретики протипоказані при цукровому діабеті, особливо I типу. З великою обережністю слід призначати діуретики хворим з шлуночковими аритміями або тим, які приймають серцеві глікозиди чи солі літію.

Взаємодія діуретиків з іншими лікарськими засобами

Петлеві діуретики здатні вступати у фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії з багатьма препаратами.

Вони підсилюють дію антикоагулянтів, гіпотензивних засобів, недеполяризуючих міорелаксантів; підвищують ризик розвитку побічних ефектів аміноглікозидів, серцевих глікозидів, діуретиків, що виводять калій і глюкокортикостероїдів; підвищують концентрацію пропранололу та літію у плазмі крові; знижують ефекти пероральних гіполіпідемічних засобів. Дія діуретиків може знижуватися при одночасному застосуванні з індометацином та іншими нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ).

Тіазидні та тіазидоподібні діуретики знижують ефект протиподагричних засо-

бів, препаратів сульфонілсечовини, інсуліну. Вони можуть підсилювати дію анестетиків, діазоксиду, серцевих глікозидів, препаратів літію та петлевих діуретиків. Такі лікарські засоби, як НПЗЗ і холестирамін, знижують ефективність терапії діуретиками, а амфотерицин В і кортикостероїди можуть підсилювати гіпокаліємічний ефект тіазидних та тіазидоподібних діуретиків.

Інгібітори карбоангідрази вступають у взаємодію з препаратами літію, що призводить до зниження ефекту діуретиків.

Спіронолактон може підвищувати концентрацію дігоксину в плазмі крові та збільшувати ризик розвитку його побічних ефектів, включаючи аритмії. Поєднане застосування лікарських засобів з інгібіторами АПФ, індометацином та іншими калійзбері-

225

гаючими діуретиками може привести до розвитку гіперкаліємії (особливо на тлі ниркової недостатності). НПЗЗ, знижуючи клубочкову фільтрацію і діурез, послаблюють сечогінну дію спіронолактону.

Тести для контролю

1.У хворого 54 років, який близько 4-х років хворіє на цироз печінки, під час обстеження у приймальному покої з’явилося блювання, запаморочення, неадекватна реакція, після чого втратив свідомість. Об-но: шкіра жовтушна, «печінковий» запах з роту. Пульс 54/хв, слабкого наповнення. Тони серця ослаблені. Живіт дещо збільшений у розмірі. Печінка не пальпується. Селезінка +3см. Пастозність гомілок. Який з наведених сечогінних засобів слід використати в даному випадку?

A.Манітол.

B.Гідрохлортіазид (Гіпотіазид).

C.Фуросемід.

D.Спіронолактон.

E.Ацетазоламід (Діакарб).

2.Хворий на інфаркт міокарда скаржиться на виражену задуху, рожеве, піняве харкотиння. Загальний стан важкий, АТ 100/75 мм рт. ст., пульс 120/хв, ритмічний. Тони серця послаблені, акцент ІІ тону над легеневою артерією. Дихання везикулярне, ослаблене, в нижніх відділах легенів багато чисельних вологих хрипів. Який препарат доцільно призначати хворому?

A.Ділтіазем.

B.Строфантин.

C.Анаприлін.

D.Пентамін.

E.Фуросемід.

3.Лікар швидкої медичної допомоги вдома у хворого встановив гострий інфаркт міокарда, який анамнестично виник біля доби тому. Стан важкий: блідий, ціаноз губ, акроціаноз. Ортопное, ЧД = 30 за хв. В легенях вислуховуються дрібно-пухирчасті хрипи. ЧСС = 120 уд/хв, АТ 150/100 мм рт. ст. В легенях вислуховується велика кількість вологих хрипів, набряк гомілок. Який препарат слід насамперед ввести хворому?

A.Еуфілін.

B.Фуросемід.

C.Строфантин.

D.Лабеталол.

E.Гепарин.

226

С07. БЛОКАТОРИ БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ

Історична довідка

Бета-адреноблокатори (БАБ) використовуються у клінічній практиці з початку 60- х років. Теоретичною основою їх розробки стала гіпотеза, відповідно до якої ефекти катехоламінів опосередковані взаємодією із альфа- і бета-адренорецепторами (Р. Алквіст, 1948 р.). Першим синтезованим БАБ, що знайшов практичне застосування, став пропранолол (Д. Блек, Дж. Стефенсон, 1962). У 1964 р. опубліковані перші повідомлення про застосування пропранолола при лікуванні стенокардії напруги і артеріальної гіпертензії (АГ). Керівник робіт, що привели до створення у 60-х роках перших БАБ, Д. Блек у 1988 р. відзначений Нобелівською премією в області медицини.

На сьогодні БАБ налічують більше 800 препаратів.

Класифікації блокаторів бета-адренорецепторів

АТС класифікація

C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ С01 Кардіологічні препарати С07 Блокатори БАБ

С07А Блокатори бета-адренорецепторів

С07АА Неселективні блокатори бета-адренорецепторів С07АА02 Окспренолол С07АА03 Піндолол С07АА05 Пропранолол С07АА07 Соталол С07АА08 Метілпранолол С07АА12 Надолол

С07АВ Селективні блокатори бета-адренорецепторів С07АВ02 Метопролол С07АВ03 Атенолол С07АВ07 Бісопролол С07АВ12 Небіволол С07АВ13 Талінолол

С07АG Поєднані блокатори альфата бета-адренорецепторів С07АG02 Карведілол

Класифікація в залежності від селективності та наявності/відсутності вазодилатаційних властивостей

У клінічній практиці БАБ розділені на групи в залежності від селективності та наявності/відсутності вазодилатаційних властивостей:

–Без вазодилатаційних властивостей:

неселективні: пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол та ін.;

бета-1-селективні: атенолол, бетаксолол, бісопролол, метопролол та ін.

227

–Із вазодилатаційними властивостями:

неселективні: карведілол, лабеталол, піндолол, буциндолол та ін.;

бета-1-селективні: небіволол, целіпролол та ін.

Фармакокінетика

БАБ приймаються перорально або вводяться парентерально (метопролол, пропранолол, есмолол). Більшість БАБ при прийомі всередину швидко і добре (70-90 %) всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Основні фармакокінетичні показники БАБ приведені у табл. 2.24.

Фармакокінетичні особливості БАБ залежать також від їх здатності розчинятися у жирах або воді.

Ліпофільні БАБ (бетаксолол, метопролол, пропранолол та ін.) швидко і майже повністю (більше 90 %) всмоктуються у ШКТ. Зазвичай вони метаболізуються у печінці 80-100 %. Основний шлях елімінації ліпофільних БАБ слід враховувати при їх призначенні хворим із порушеною функцією печінки. Так, разові дози чи кратність прийому ліпофільних БАБ необхідно зменшувати у хворих похилого віку, з цирозом печінки або серцевою недостатністю, а також при сумісному застосуванні з лікарськими засобами, що гальмують активність мікросомальних ферментів печінки (наприклад, із циметидином або хлорпромазином).

Гідрофільні БАБ (атенолол, надолол, соталол та ін.) мають більший Т1/2, ніж ліпофільні, не повністю 30-70 % і нерівномірно всмоктуються у ШКТ. Зазвичай вони у незначному ступені 0-20 % метаболізуються у печінці. Як правило, гідрофільні БАБ

228

виводяться нирками з сечею у незмінному вигляді (40-70 %) або у вигляді метаболітів. При їх дозуванні слід брати до уваги функцію нирок. У хворих з низькою швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) (менше 30-50 мл/хв) добову дозу гідрофільних препаратів необхідно зменшувати. З іншого боку, фармакокінетика гідрофільних БАБ (на відміну від ліпофільних препаратів) не змінюється у злісних курців і при сумісному застосуванні з барбітуратами, фенітоіном і рифампіцином. Гідрофільні БАБ проникають через гематоенцефалічний бар’єр гірше, ніж ліпофільні. Тому іноді вважають, що вони рідше викликають побічні ефекти з боку центральної нервової системи (ЦНС) (загальна слабкість, сонливість, безсоння, кошмарні сновидіння, депресія і т. ін.).

Деякі БАБ розчиняються як у жирах, так і у воді. Жиро-водорозчинні (амфофільні) БАБ (бісопролол) мають два основні шляхи елімінації із організму – печінковий метаболізм і ниркова екскреція. Від 40 до 60 % дози амфофільного препарату, що всмокталася у ШКТ, метаболізується у печінці, інша частини виводиться нирками у незміненому вигляді.

Більшість БАБ добре зв’язується з білками плазми (80-95 %).

Фармакодинаміка

БАБ, блокуючи бета-адренорецептори (75 % бета-1- і 25 % бета-2-адренорецеп- торів), зменшують стимульоване катехоламінами утворення цАМФ із АТФ, внаслідок чого знижують внутрішньоклітинне надходження Ca2+ і надають негативну хроно-, дромо-, батмота інотропну дію (зменшується ЧСС, пригнічується провідність і збудливість, знижується скоротливість міокарда). При прийомі БАБ загальний периферичний судинний опір (ЗПСО) у перші 24 год збільшується (у результаті зворотного зростання активності альфа-адренорецепторів і усунення стимуляції бета2-адрено- рецепторів судин скелетних м’язів), але через 1-3 доби повертається до попереднього рівня і знижується у подальшому тільки при тривалому призначенні.

Гіпотензивний ефект БАБ пов’язаний із зменшенням хвилинного об’єму крові (ХОК), симпатичною стимуляцією периферичних судин, зниженням активності РАС, чутливості барорецепторів дуги аорти (не відбувається посилення їх активності у відповідь на зниження АТ) і впливом на ЦНС. Він досягає максимуму до кінця 2-3-го тижня. Виключення складає есмолол (бета-1-селективный блокатор ультракороткої дії), який використовується при лікуванні гіпертензивних кризів і гострих коронарних синдромів.

Тривалий прийом БАБ зменшує гіпертрофію лівого шлуночку (ЛШ), гальмує вільнорадикальні процеси і перекисне окислення ліпідів. Особливий спектр активності має небіволол, який разом з високовиборчою блокадою бета-1-адренорецепторів (спорідненість до них у 293 рази вища, ніж до бета2-адренорецепторів), модулює вивільнення ендотеліального вазодилатучого чинника – оксиду азоту (NO).

Антиангінальна дія БАБ обумовлена зниженням потреби міокарда в кисні (за рахунок негативного хронота інотропного ефекту). Зменшення ЧСС веде до подов-

229

ження діастоли та поліпшення перфузії міокарда. При цьому за рахунок підвищення кінцевого діастолічного тиску ЛШ і збільшення розтягнення м’язових волокон шлуночків може підвищуватися потреба в кисні, особливо у хворих із хронічною серцевою недостатністю (ХСН).

Відповідно до класифікації антиаритмічних засобів, БАБ відносять до препаратів II групи. Антиаритмічний ефект обумовлений усуненням аритмогенних чинників (тахікардії, підвищеної активності симпатичної нервової системи, збільшеного вмісту цАМФ, АГ), зменшенням швидкості спонтанного збудження синусового й ектопічного водіїв ритму та уповільненням АВ-проведення. Пригнічення проведення імпульсів відбувається переважно в антероградному та в меншій мірі у ретроградному напрямах через АВ-вузол і за додатковими шляхами. Зменшення проявів ішемії міокарда відбувається за рахунок зниження потреби у кисні. Завдяки антиаритмічній дії БАБ також може зменшуватися післяінфарктна летальність.

Бронхообструктивний ефект неселективних БАБ обумовлений блокадою бета-2- адренорецепторів бронхів. Зазвичай БАБ мало впливають на функцію легенів, але у хворих бронхіальною астмою і хронічними обструктивними захворюваннями легенів (ХОЗЛ) можуть приводити до загрозливого для життя бронхоспазму. Кардіоселективні БАБ або бета-адреноблокатори з внутрішньою симпатоміметичною активністю рідше викликають такі ускладнення, але їх, тим не менше, також слід використовувати з обережністю у пацієнтів зі схильністю до бронхоспазму.

Метаболічні ефекти БАБ також опосередковані блокадою бета-адренорецепторів. Ці препарати впливають на метаболізм вуглеводів та жирів. Блокуючи бета2-адре- норецептори бета-клітин підшлункової залози, вони зменшують секрецію інсуліну та підвищують базальний рівень глюкози. У осіб без порушень вуглеводного обміну ці зміни не викликають клінічних наслідків. Проте при цукровому діабеті БАБ можуть маскувати симптоми гіпоглікемії та приводити до розвитку серйозних ускладнень.

Здатність БАБ попереджати розвиток головного болю судинного ґенезу обумовлена зменшенням ступеню розширення церебральних артерій унаслідок бета-адрено- блокади судинних рецепторів, пригніченням, що викликаються катехоламіни, агрегації тромбоцитів і ліполізу, зниженням адгезивності тромбоцитів, запобіганням активації чинників згортання крові під час вивільнення адреналіну, стимуляцією надходження кисню у тканини та зменшенням секреції реніну.

Зменшення тремору при застосуванні БАБ обумовлене переважно блокадою периферичних бета-2-адренорецепторів.

БАБ підвищують атерогенні властивості крові. Вони підсилюють скорочення матки (спонтанні та викликані лікарськими засобами, що стимулюють міометрій). У великих дозах БАБ викликають седативний ефект.

Наявні фармакодинамічні особливості селективних і неселективних, із вазодилатуючим ефектом і без нього, ліпофільних і неліпофільних БАБ представлені у табл. 2.25.

230