Klinichna_farmakologiya
.pdfГепар композитум Гепатофальк планта Лецитин Лів-52 Ліва Лівомін Сирепар
Таблетки «Ліволек» Хепель Цитраргінін
А05ВА53 Силімарин, комбінації Гепабене Симепар
Класифікація у залежності від хімічної структури та походження
У клінічній практиці ГП розділені на групи у залежності від хімічної структури та походження:
1.Рослинного походження.
2.Тваринного походження.
3.Що містять есенціальні фосфоліпіди (ЕФЛ).
4.Що містять амінокислоти.
5.Синтетичного походження (антраль, тіотриазолін).
Фармакокінетика
Фармакокінетика ГП на сьогодні недостатньо вивчена. Їх приймають як перорально, так і парентерально. Легалон, силібор, гепабене вільно всмоктуються з шлун- ково-кишкового тракту (період напівабсорбції – 2,2 год). Вони метаболізуються в печінці шляхом кон’югації, потім реабсорбуються та включаються до ентерогепатичної циркуляції. У зв’язку з цим їх концентрація в плазмі невисока. Головний компонент силібінін виводиться переважно (80 %) з жовчю у вигляді глюкуронидів і сульфатів. Період напіввиведення – 6,3 год. ГП не кумулюються в організмі, добре всмоктуються при прийомі всередину, метаболізуються в печінці, метаболіти виводяться з організму з сечею і калом.
Фармакодинаміка
Дія ГП спрямована на відновлення гомеостазу печінки, підвищення її стійкості до дії патогенних чинників, нормалізацію функціональної активності та стимуляцію в печінці процесів регенерації. Група ГП гетерогенна і включає речовини різних хімічних груп з різноспрямованою дією на метаболічні процеси.
До загальних фармакологічних властивостей ГП відносять:
–посилення знешкоджуючої функції гепатоцитів в результаті збільшення запасів глютатіону, таурину, сульфатів або підвищення активності ферментів, що беруть участь в окисленні ксенобіотиків;
101
–гальмування реакцій надмірного перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), скріплення продуктів ПОЛ (перекисів водню, вільних іонів О++ і Н+ і ін.);
–стабілізація та репарація структур клітинних мембран (лідируючу роль тут
відіграють ЕФЛ).
Крім цього, ГП мають протизапальну та імуномоделюючу дії, блокують фіброгенез за рахунок усунення некрозу гепатоцитів, перешкоджають надходженню антигенів з шлунково-кишкового тракту в результаті транслокації кишкових бактерій та їх токсинів як активаторів клітин Купфера, стимулюють активність колагеназ у печінці та блокують ферменти синтезу компонентів сполучної тканини.
ГП рослинного походження містять у своєму складі екстракт (суміш флавоноїдів) розторопши плямистої, основним компонентом якого є силімарин.
Силімарин є сумішшю 3-х основних ізомерних з’єднань – силібініна, силікристина та силідіаніна (у легалоні, наприклад, їх співвідношення 3:1:1). Всі ізомери мають фенілхроманонову структуру (флаволігнани).
Силібінін є основним компонентом не тільки за змістом, але й за клінічним ефектом. Поряд з основними фармакологічними ефектами, які притаманні всім ГП, він блокує відповідні місця зв’язку ряду токсичних речовин і їх транспортні системи (при отруєнні одним з токсинів блідої поганки – альфа-амантином). Його похідні доцільно застосовувати при захворюваннях печінки з клінічними та біохімічними ознаками активності.
Карсил і легалон призначають при гострих і хронічних гепатитах, цирозах печінки, токсико-метаболічних ураженнях печінки, в тому числі ксенобіотиками. До складу гепатофальк-планта, крім екстракту розторопші плямистої, входять екстракти трави та кореня чистотілу і кореневища турмерика яванського (куркуми), через що, поряд з гепатопротекторним, він має жовчогінну, спазмолітичну й антибактеріальну дії, знижує насиченість жовчі холестерином. Застосовують препарати при гострих і хронічних гепатитах, жировому гепатозі, цирозі печінки.
Близьким за властивостями є препарат гепабене, що складається з екстрактів розторопші плямистої та димянки аптечної. Остання надає спазмолітичну дію. Гепабене має ще послаблюючий та діуретичний ефекти. Застосовують при хронічних гепатитах і цирозах печінки, жировій дистрофії органу, токсико-метаболічних ураженнях органу, в тому числі ксенобіотиками.
ЛІВ-52 містить лікарські рослини, які широко застосовуються в народній індійській медицині (порошок каперсів колючих, цикорію звичайного, пасльону чорного, сінни західної, терміналії аржуни, деревію звичайного, тамарикса галлського, заліза оксиду). ЛІВ-52 захищає паренхіму печінки від токсичних агентів (за рахунок індукції цитохрому Р450 та ацетальдегиддегідрогенази), має антиоксидантну дію (внаслідок збільшення рівня клітинних токоферолів), нормалізує активність Na+/К+- АТФази та відновлює співвідношення окремих фосфоліпідних фракцій у мембранах гепатоцитів (зокрема зменшує кількість гепатотоксичного лізолейцину). Препарат
102
показаний при хронічних і гострих (в період реконвалесценції) гепатитах різної етіології, цирозах печінки, жировій дистрофії печінки, дискінезії жовчовивідних шляхів, холециститі, анорексії. ЛІВ-52 застосовують також для профілактики токсичних уражень печінки, що викликаються антибіотиками, протитуберкульозними препаратами, жарознижуючими засобами.
ГП тваринного походження (сирепар) є гідролізатами екстракту печінки великої рогатої худоби, що містять ціанокобаламін, амінокислоти, низькомолекулярні метаболіти і, можливо, фрагменти ростових факторів печінки. Їх рекомендується призначати при хронічних гепатитах і цирозах, токсичних і лікарських ураженнях паренхіми печінки. Проте доказових досліджень, які підтверджуютьх їхню клінічну ефективність, немає, а прийом потенційно небезпечний з ряду причин. Їх не слід призначати хворим на активні форми гепатиту, оскільки можуть підвищуватися явища цитолітичного, мезенхімально-запального та імунопатологічного синдромів. Через високий алергогенний потенціал обов’язково слід проводити визначення чутливості до препарату. Крім того, застосування гідролізатів печінки великої рогатої худоби різко підвищує вірогідність зараження пацієнта пріоновою інфекцією, що викликає таке фатальне нейродегенеративне захворювання, як губчаста енцефалопатія (хвороба Крейтцфельда-Якоба). У зв’язку з недоведеною ефективністю та великою потенційною небезпекою для організму препарати даної групи в клінічній практиці краще не застосовувати.
Препарати, що містять ЕФЛ (есенціале, лецитин) відновлюють структуру та функції клітинних мембран і забезпечують гальмування процесів деструкції клітин, що обумовлює патогенетичну обґрунтованість їх використання при захворюваннях печінки. Мембраностабілізуюча та гепатопротекторна дії здійснюються за рахунок безпосереднього вбудовування молекул ЕФЛ до фосфоліпідного бішару мембран пошкоджених гепатоцитів, що приводить до відновлення його бар’єрної функції. Субстанція ЕФЛ є високоочищеним екстрактом з бобів сої і містить переважно молекули фосфатидилхоліна з високою концентрацією поліненасичених жирних кислот. Наявність двох есенціальних (необхідних) жирних кислот обумовлює перевагу цієї спеціальної форми фосфоліпідів у порівнянні з ендогенними фосфоліпідами. На відміну від інших ГП, відносно ефективності ЕФЛ є достатня доказова база. ЕФЛ підвищують вірогідність відповіді на альфа-інтерферон, особливо при лікуванні хронічного вірусного гепатиту С, знижують частоту рецидивів після припинення терапії альфаінтерфероном і добре переносяться хворими. Дія препаратів спрямована на відновлення гемостазу в печінці, підвищення стійкості органу до дії патогенних факторів, нормалізацію функціональної активності печінки, стимуляцію репаративно-регенера- ційних процесів. ЕФЛ призначають при гострих і хронічних гепатитах, цирозі печінки, алкогольній, наркотичній інтоксикації та інших формах отруєнь, радіаційному синдромі, псоріазі.
103
До препаратів, що містять амінокислоти, відносять орнітин. Це ГП з гіпоазо-
темічними властивостями, який утилізує амонійні групи в синтезі сечовини (орнітиновий цикл), знижує концентрацію аміаку в плазмі, сприяє нормалізації кислотнолужної рівноваги організму, синтезу інсуліну та соматотропного гормону. Дія заснована на участі в орнітиновому циклі сечовиноутворення (утворення сечовини з аміаку). У кишківнику препарат дисоціюється на складові компоненти – амінокислоти орнітин
іаспартат, що беруть участь в подальших біохімічних процесах. Орнітин включається в цикл сечовини як субстрат (на етапі синтезу цитруліну), він є стимулятором карбамоїлфосфатсинтетази I (першого ферменту циклу сечовини). Аспартат також включається в цикл сечовини (на етапі синтезу аргинінсукцинату) і є субстратом для синтезу глутаміну, беручи участь у зв’язуванні аміаку в перивенозних гепатоцитах, мозку та інших тканинах.
Орнітин підсилює метаболізм аміаку в печінці та головному мозку. Він позитивно впливає на гіперамоніемію та динаміку енцефалопатії у хворих на цироз печінки. Застосовується при жировій дистрофії, гепатитах, цирозах, при ураженнях печінки в результаті вживання алкоголю та наркотиків, для лікування порушень з боку головного мозку, що виникають у результаті порушення діяльності печінки.
Препарати синтетичного походження – відносно нова група гепатотропних засобів. Найбільш відомий серед них антраль, синтезований на основі координаційного з’єднання алюмінію з N-(2,3-діметил)-фенілантраніловою кислотою. Антраль є універсальним ГП. Поряд з гепатозахисним, антиоксидантним, мембраностабілізуючим, антитоксичним, противірусним, протизапальним, імуномоделюючим ефектами він володіє анальгезуючою і ангіопротекторною діями. Фармакодинаміка забезпечується універсальністю механізму дії, що включає нормалізуючий вплив практично на всі основні ланки ураження гепатоцитів. Анальгезуючий ефект пов’язаний з пригніченням синтеаз і активності брадикініна, простагландинів та інших нейроактивних речовин, що підвищують чутливість больових рецепторів. Ангіопротекторна активність пов’язана з відновленням капілярної гемоперфузії, зникненням аваскулярних зон
ізакриттям артеріо-венулярних шунтів, нормалізацією калібру та форми мікросудин. Антраль використовується для лікування та профілактики гострих і хронічних гепатитів різного генезу, в тому числі токсичної, алкогольної, криптогенної і вірусної етіології, цирозів печінки.
Показання та принципи використання в терапевтичній клініці
Основні показання:
–токсичні ураження печінки;
–гострий і хронічний гепатити різної етіології;
–ураження печінки лікарськими препаратами;
–хронічні запальні захворювання печінки;
–цирози печінки різної етіології;
104
–жирова дистрофія печінки різної етіології;
–печінкова енцефалопатія;
–печінкова кома;
–отруєння гепатотропними отрутами;
–радіаційний синдром;
–псоріаз (як допоміжна терапія);
–лептоспіроз (при гіперамонемії).
Найчастіше ГП використовуються в терапевтичній (гастроентерологічній) практиці. При виборі ГП необхідно враховувати наступні вимоги:
–достатньо повна абсорбція;
–наявність ефекту «першого проходження» через печінку;
–виражена здатність зв’язувати або запобігати утворенню високоактивних ушкоджуючих з’єднань;
–можливість зменшувати надмірно виражене запалення;
–пригнічення фіброгенезу;
–стимуляція регенерації печінки;
–природний метаболізм при патології печінки;
–екстенсивна ентерогепатична циркуляція;
–відсутність токсичності.
При вірусних ураженнях печінки ГП можуть бути додатком до етіотропної терапії.
Вибір і дозування ГП визначаються наступними факторами:
–Етіологією захворювання.
–Наявністю холестазу.
–Ступенем активності патологічного процесу.
–Необхідністю проведення тривалої антифібротичної терапії.
–Включенням у патогенез некрозу гепатоцитів аутоімунних реакцій.
Терапію ГП необхідно проводити диференційовано з урахуванням механізму розвитку захворювання. Кожен препарат має свою особливість дії, що виділяє його серед інших.
Похідні силімарина доцільно застосовувати при захворюваннях печінки з клінічними та біохімічними ознаками активності. Обережності слід дотримуватися у хворих на холестаз (під впливом препарату холестаз може посилюватися). Силімарин перешкоджає проникненню в клітини печінки гепатотоксичних речовин. Випускається розчин силімарина для внутрішньовенних інфузій, який використовується для лікування гострих екзогенних інтоксикацій, в тому числі при отруєннях блідою поганкою – дигідросукцината натрієва сіль (легалон-сил). Дозування встановлюється індивідуально, залежно від тяжкості перебігу захворювання. Таблетки, драже та капсули слід приймати не розжовуючи та запиваючи невеликою кількістю води. Тривалість
105
курсу терапії не повинна перевищувати 4-6 тижнів, після цього за необхідності продовження лікування доцільно змінити препарат, наприклад, призначити ЕФЛ.
У клінічній практиці препарати, які містять ЕФЛ, використовуються за трьома основними напрямами: при захворюваннях печінки та її токсичних ураженнях; при патології внутрішніх органів, що ускладнюється пошкодженням печінки; як метод «медикаментозного прикриття» при призначенні лікарських препаратів, що викликають ураження печінки (тетрацикліну, ріфампіцину, парацетамолу, індометацину та ін.). Їх призначають при хронічних гепатитах, цирозі печінки, жировій дистрофії, печінковій комі. Також застосовують при радіаційному синдромі та токсикозі вагітних, для профілактики рецидивів жовчнокам’яної хвороби, передопераційної підготовки та післяопераційного лікування хворих, особливо у випадках хірургічних втручань на печінці та жовчних шляхах. Застосування при активних гепатитах може сприяти посиленню холестазу та запальній активності. Рекомендована схема призначення передбачає проведення курсу 10 внутрішньовенних ін’єкцій по 10-20 мл (2-4 ампули), заздалегідь розведених кров’ю пацієнта. Після закінчення курсу препарат призначається перорально по 2 капсули 3 рази на день впродовж 3 місяців. Препарат може застосовуватися під час вагітності. При гострих ураженнях печінки тривалість прийому препарату можна обмежити двома тижнями. За цей час досягається стійке усунення суб’єктивних скарг хворого та практична нормалізація біохімічних показників крові.
Орнітин в основному використовується для корекції проявів печінкової енцефалопатії. Препарат призначається внутрішньовенно 20-40 г (4-8 ампул) або всередину по 1 пакету гранулята, розчиненого в 200 мл рідини, 2-3 рази на добу, короткими або тривалими курсами. Можливе використання як додаткове джерело метаболічного азоту у пацієнтів, що страждають на білкову недостатність.
Побічна дія
ГП характеризуються низькою токсичністю, тому навіть тривале застосування в терапевтичних дозах є безпечним. В окремих випадках можливі посилення діурезу, алергічні реакції (шкірне свербіння, шкірний висип), нудота, блювота, діарея, підвищена чутливість до препарату.
Протипоказання
–Підвищена чутливість до компонентів препаратів.
–Ниркова недостатність (орнітин).
–Порушення функції ендокринних залоз.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
ГП сумісні з більшістю лікарських засобів, які використовуються в клінічній практиці.
106
Тести для контролю
1.Перелічіть лікарські препарати, які відносяться до групи гепатопротекторів:
A.Гексенал.
B.Гемофер.
C.Гентаміцин.
D.Гепабене.
E.Гепавіт.
2.Протипоказаннями до застосування орнітину є:
A.Ниркова недостатність.
B.Псоріаз.
C.Радіаційний синдром.
D.Хронічний гепатит.
E.Цироз печінки.
3.До гепатопротекторів тваринного походження слід віднести:
A.Антраль.
B.Гепабене.
C.Есенціале.
D.Орнітин.
E.Сирепар.
107
A09. ЗАСОБИ ЗАМІСНОЇ ТЕРАПІЇ, ЩО ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ РОЗЛАДАХ ТРАВЛЕННЯ, ВКЛЮЧАЮЧИ ФЕРМЕНТНІ ПРЕПАРАТИ
А09А. ЗАСОБИ ЗАМІСНОЇ ТЕРАПІЇ, ЩО ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ ПОРУШЕННЯХ ТРАВЛЕННЯ, ВКЛЮЧАЮЧИ ФЕРМЕНТИ
А09АА. Препарати ферментів
Історична довідка
Основоположником сучасної ферментології вважається петербурзький хімік К. С. Кірхгоф, який відкрив у 1814 р. ферментативну дію водяних витяжок з пророслого ячменю, що розщеплювали крохмаль до цукру. Препарати ферментів (ПФ) використовуються в клінічній практиці з кінця XVIII століття. Передумовою для їх розробки стали дослідження, присвячені вивченню функції підшлункової залози. Першим створеним ПФ став панкреатин (1897 р.), але він втрачав свою активність внаслідок дії шлункового соку, що послужило поштовхом для його виробництва в оболонці з таніну. Так з’явився Pankreon (перше покоління ПФ). Прогрес у технології виробництва ПФ стосувався забезпечення кислотостійкості оболонки препарату, і, крім того, її вдалося зробити ентеросолюбільною (друге покоління ПФ). Принципове значення для безперешкодної евакуації зі шлунку разом з хімусом та забезпечення більшої площі зіткнення з субстратом має розмір частинок препарату, тому подальші розробки в технології виробництва ПФ велися у напрямку зменшення розмірів лікарської форми (гранули, мікросфери, мінімікросфери). У 1963 р. Pankreon почали виробляти у вигляді гранул (без оболонки). У 1983 р. з’явилося третє покоління ПФ: Pankreon перейменували в Creon та стали випускати у вигляді мікросфер, що містяться в капсулі. У 1993 р. був отриманий патент на виробництво панкреатину у вигляді мінімікросфер (четверте покоління ПФ). На сьогодні асортимент ферментів на фармацевтичному ринку досить широкий.
Класифікації препаратів ферментів
АТС класифікація
A09 ЗАСОБИ ЗАМІСНОЇ ТЕРАПІЇ, ЩО ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ РОЗЛАДАХ ТРАВЛЕННЯ, ВКЛЮЧАЮЧИ ФЕРМЕНТНІ ПРЕПАРАТИ
А09А Засоби замісної терапії, що вживаються при порушеннях травлення, включаючи ферменти
А09АА Препарати ферментів
А09АА02 Поліферментні препарати (ліпаза, протеаза та ін.) Дистал Іпентал
108
Гранули орази Дигестал Дигестал форте Креон Лікреаз
Мезим форте 3500 Орнізим-Д Пангрол" 10 000 Пангрол" 25 000 Панзинорм" форте Панкреатин Панцитрат
Таблетки сомілази 20 000 ЛЕ та 300 ОД (розчинні в кишківнику) Трифермент Фестал Форте ензим Ензистал
А09АА10 Інші Солізим
А09АВ Препарати кислот
А09АВ02 Бетаїн гідрохлорид Бетаїн цитрат
Цитрат бетаїна бофур (Ц.Б.Б.)
А09АС Комплексні препарати, що містять кислоти і травні ферменти
А09АС01 Препарати, що містять пепсин і кислоту Ацидин-пепсин Пепсидил
Клінічна класифікація ПФ у залежності від складу
–Екстракти слизової оболонки шлунка, основною діючою речовиною яких є пепсин (абомін, ацидин-пепсин).
–Панкреатичні ензими, представлені амілазою, ліпазою та трипсином (панкреатин, панцитрат, мезим форте, креон).
–Комбіновані ферменти, що містять панкреатин у комбінації з компонентами жовчі, геміцелюлозою та іншими додатковими компонентами (дигестал, фестал, панзинорм форте, ензистал).
–Рослинні ензими, представлені папаїном, грибковою амілазою, протеазою, ліпазою та іншими ферментами (пепфіз, ораза).
–Комбіновані ферменти, що містять панкреатин у поєднанні з рослинними ензимами, вітамінами (вобензим).
–Дисахаридази (тилактаза).
Фармакокінетика
ПФ не руйнуються в шлунку та зберігають активність у кишківнику. Приймаються перорально. Випускаються у вигляді драже або таблеток у кишковорозчинних оболонках, що захищає їх від вивільнення в шлунку та руйнування хлористоводневою
109
кислотою шлункового соку. Розмір більшості таблеток або драже складає 5 мм і більше. Проте, відомо, що зі шлунку водночас із їжею можуть евакуюватися тверді частинки, діаметр яких складає не більше 2 мм. Більш крупні частинки, зокрема ПФ в таблетках або драже, евакуюються в міжтравний період, коли харчовий хімус відсутній у дванадцятипалій кишці. В результаті препарати не змішуються з їжею та недостатньо активно беруть участь у процесах травлення.
Для забезпечення швидкого та гомогенного змішування ферментів з харчовим хімусом створені ПФ нового покоління у вигляді мікротаблеток (панцитрат) і мікросфер (креон, лікреаз), діаметр яких не перевищує 2 мм. Препарати покриті кишковорозчинними (ентеросолюбельними) оболонками та поміщені в желатинові капсули. При попаданні в шлунок желатинові капсули швидко розчиняються, мікротаблетки змішуються з їжею та поступово надходять в дванадцятипалу кишку. При рН дуоденального вмісту вище 5,5 оболонки розчиняються та ферменти починають діяти на великій поверхні. При цьому практично відтворюються фізіологічні процеси травлення, коли панкреатичний сік виділяється порціями у відповідь на періодичне надходження їжі зі шлунку.
Фармакодинаміка
Нормалізуюча дія ПФ базується на їх специфічній біологічній функції розщеплювати практично всі природні білки, жири та вуглеводи. Травні ферменти (амілаза, ліпаза, протеаза), що входять до складу ПФ, полегшують травлення білків, жирів і вуглеводів, що сприяє більш повному їх усмоктуванню в тонкому кишківнику.
Група ферментів, що містять екстракти слизової оболонки шлунка, основною діючою речовиною яких є пепсин, спрямована на корекцію секреторної дисфункції шлунка. Пепсин, катепсин, пептидази, що містяться в їх складі, розщеплюють практично всі природні білки. Ці препарати використовуються переважно при атрофічному гастриті, їх не слід призначати при захворюваннях, що протікають на тлі нормального або підвищеного кислотоутворення.
Препарати, що включають панкреатичні ензими, використовуються для корекції порушень процесу травлення, а також для регуляції функцій підшлункової залози. Використовуються комплексні препарати, що містять основні ферменти підшлункової залози домашніх тварин (перш за все ліпазу, трипсин, хімотрипсин і амілазу). Ці ферменти забезпечують достатній спектр травної активності та сприяють усуненню клінічних ознак зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози, до яких відносять зниження апетиту, нудоту, бурчання в животі, метеоризм, стеато-, креато- і амілорею. Препарати відрізняються за активністю компонентів, що слід враховувати при підборі конкретному хворому. Амілаза, що входить в комплекс, розщеплює крохмаль та пектини до простих цукроз – сахарози та мальтози. Амілаза розщеплює переважно позаклітинні полісахариди (крохмаль, глікоген) та практично не бере участь в гідролізі рослинної клітковини. Протеази у ПФ представлені переважно хімотрип-
110