Klinichna_farmakologiya

Побічні реакції з боку печінки частіше виникають при ентеральному прийомі лікарських речовин. Вони можуть бути результатом прямої токсичної дії лікарських препаратів (парацетамол, галотан) і/або їх метаболітів, включаючи ідіосинкразію на гепатоцити з порушенням обміну білірубіну, пошкодженням інших структур печінки, від помірного підвищення активності амінотрансфераз до активного гепатиту з результатом – цироз печінки.

Прийом ліків є причиною 2 % печінкових жовтяниць, які характеризуються високою вірогідністю несприятливих результатів.

Побічні реакції з боку нирок одні з найбільш частих через виведення більшості лікарських препаратів і їх метаболітів цим органом.

Лікування аміноглікозидами та цефалоспоринами серед своїх побічних реакцій може мати розвиток гострого канальцевого некрозу, а також глухоту.

Лікування сульфаніламідами, рифампіцином, деякими нестероїдними протизапальними препаратами, анальгетиками, тіазідними діуретиками, препаратами золота і літію, D-пеніцилламіном, толбутамідом може ускладнитися гострим інтерстиціальним нефритом з системними проявами у вигляді шкірного висипу, лихоманки й артралгій.

Тривале використання гідралазину, бутадіону, сульфаніламідів може ускладнитися лікарським гломерулонефритом.

Тривалий прийом лікарських препаратів, що містять кальцій, може ускладнитися утворенням каменів у сечевивідній системі.

Лікування сульфаніламідними та хіміопрепаратами може стимулювати прискорений розпад нуклеопротедів з виділенням у надлишку уратів.

Побічні реакції з боку легенів виявляються у вигляді респіраторного дистрессиндрому, легеневого васкуліту, легеневих тромбоемболій і тромбозів, легеневою еозінофілією, бронхіальною астмою, альвеолітом, порушеннями іннервації легенів, ін.

Легеневий васкуліт може розвиватися при лікуванні нітрофуранами, сульфаніламідами, пеніциліном, гідралазином і прокаїнамідом. Він виявляється на додаток до цього системними реакціями з ураженням шкіри, суглобів, м’язів, ін. При використанні Д-пеніциламіна можливий розвиток синдрому Гудпасчера.

Бронхоспазм відноситься до найбільш поширених алергічних реакцій на багато лікарських препаратів. У їх числі антибіотики, бета-блокатори, холіноміметики, симпатолітики, нестероїдні протизапальні препарати, сульфаніламіди, ін.

Альвеоліт може розвитися при використанні інсуліну, адренокортикотропного гормону, хімотрипсину, цитостатиків, похідних нітрофурану, хлорпропаміду, аміодарону, ін.

Порушення іннервації легенів можуть відбуватися на центральному (блокада дихального центру наркотичними, седативними препаратами і транквілізаторами) та периферичному (блокада нервово-м’язових синапсів аміноглікозами, поліміксинами, курареподібними препаратами) рівнях.

51

Поразка плеври супроводжує зміни паренхіми легенів: серозіт при реакціях гіперчутливості, вовчаночному синдромі; фіброз при променевій терапії, лікуванні пропранололом; склероз при лікуванні алкалоїдами спорин’ї, ін.

Псевдолімфоматозна трансформація лімфатичних вузлів розвивається при використанні діфенілгидантоніна або метотрексата, ліпоматоз медіастинальної клітковини – при лікарському синдромі Іценко-Кушинга.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи виявляються тахікардією або брадикардією в комбінаціях з різного роду порушеннями ритму та провідності, падінням або підвищенням артеріального тиску, порушенням скоротливої функції серця.

Особливого вираження вони набувають біля пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями. Симпатоміметики у поєднанні з деякими анестезуючими препаратами надають аритмогенну дію. Описані випадки розвитку алергічного міокардиту у відповідь на пеніцилін, протипухлинні антибіотики, фенілбутазон, метилдоп, ін.

Побічні реакції з боку органу зору можуть виявлятися змінами шкіри повік, кон’юнктиви, білкової оболонки, кришталика, сітківки, зорового нерва, внутрішньоокового тиску, оклорухових м’язів.

Птоз може розвиватися під впливом снодійних і седативних препаратів, нейрорелаксантів, цитостатиків, симпатолітиків, ністагм – протиепілептичних, нейролептичних, снодійних, протималярійних препаратів, препаратів золота і саліцилатів.

Порушення конвергенції з діплопією, стробізмом спостерігається при лікуванні нейролептиками, амфетаміном, седативними, стрептоміцином, глюкокортикоїдами, саліцилатами.

Зміна кольору повік зв’язана з використанням препаратів срібла (аргіроз), золота, ртуті, фенотіазинів. Кон’юнктивіт і кератокон’юнктивіт у вигляді алергічних реакцій розвиваються при використанні багатьох препаратів. Розширення зіниць із зміною внутрішньоочного тиску викликають симпатоміметики, індометацин, хлорпропамід, протисудомні препарати.

Токсичне пошкодження сітківки з порушенням зору можливе при лікуванні сульфаніламідами, салуретиками, серцевими глікозидами.

Неврит зорового нерва зі зменшенням нічного зору, погіршенням розрізнення кольорів в результаті демієлінізуючої поразки пов’язаний з етамбутолом, ізоніазидом, хлорамфеніколом, хлорохіном, серцевими глікозидами.

Тромбоемболічні поразки судин сітківки з ішемією і атрофією сосочка можуть виникати при використанні гормональних контрацептивів.

Підвищення внутрішньоочного тиску можуть викликати парасимпатолітики, нейролептики, симпатоміметики та глюкокортикостероїди.

52

1.6.1. МОНІТОРИНГ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Профілактика несприятливих ефектів лікарських препаратів ґрунтується, перш за все, на їх знанні та високому ступені настороженості до появи будь-якої нової ознаки (симптому), як можливо пов’язаного з несприятливим ефектом.

Важливим є ретельний лікарський анамнез, а саме, які лікарські препарати вживалися за призначенням лікаря, які без призначення лікаря, які при спостереженні у декількох лікарів і які призначалися різними лікарями – нейтралізуючі, такі, що підсилюють дію і т. ін.

Заставою ефективності моніторингу лікарських препаратів є достатньо гнучка і проста система подачі та надходження інформації у відповідні національні і міжнародні структури.

Виявлення можливого причиново-наслідкового зв’язку між прийомом лікарського засобу та невідомим несприятливим ефектом є підставою для подачі «аварійного сигналу»: публікація матеріалів клінічних випробувань, наукових статей, епідеміологічних досліджень.

Можливий і прямий доступ через Internet безпосередньо на сайті цих організацій. У Великобританії використовується спеціальна форма «аварійного сигналу» – «жовта карта», яку лікар добровільно може заповнити і направити до МСА, фірмівиробникові і в Центр міжнародного моніторингу лікарських препаратів.

В Україні, відповідно до рекомендацій ВООЗ, Європейського Союзу та Ради Європи, надходження інформації про факти несприятливої реакції у результаті застосування лікарського засобу у відділ фармакологічного нагляду Державного Фармакологічного Центру (ГФЦ) організовується за чотирма незалежними каналами.

Перший канал. «Повідомлення про побічні реакції лікарських засобів», або форма 137, заповнюється відповідно до інструкції, затвердженої наказом МОЗ України е347 від 19.12.2000 р. (Реєстрація в Міністерстві юстиції України за е947/5168 від

26.12.2000 р.).

Термін напряму форми е137 у відділ фармакологічного нагляду ГФЦ визначається характером виявленої несприятливої реакції лікарського засобу. У разі серйозної несприятливої лікарської реакції він складає 2 доби від моменту виявлення, в решті випадків – 15 діб.

Другий канал. «Звіт про випадки побічної реакції/дії лікарських засобів в ліку- вально-профілактичних установах», або форма є69 – здоровий, щорічно (до 30 січня) подається у відділ фармакологічного нагляду ГФЦ керівниками обласних відділів охорони здоров’я, Автономної Республіки Крим, Головних управлінь охорони здоров’я Київською і Севастопольською міських державних адміністрацій. Цей звіт складається на підставі аналогічних звітів керівників усіх лікувально-профілактичних установ за даними карти стаціонарного хворого, виписки з карти стаціонарного хворого і амбулаторної карти.

53

В усіх цих документах лікарі вперше в медичній практиці робитимуть статистичну позначку про наявність побічної (несприятливої) реакції у результаті застосування лікарського засобу. Ця інформація повинна поміщатися в ту саму графу, що і діагноз захворювання (Наказ МОЗ України Ѕ292 від 16.07.2001 р.).

Третій канал. Інформація виробника лікарського препарату у відділ фармакологічного нагляду про всі несприятливі реакції, що розвиваються в результаті застосування даних ліків: протягом перших двох років після реєстрації в Україні – двічі на рік, в подальші 3 роки – один раз на рік і вже тільки нові дані. У розвинених країнах лікарський моніторинг прийнято проводити протягом 15 років з моменту появи лікарського препарату на фармацевтичному ринку.

Четвертий канал. Результати клінічних досліджень як інструмент виявлення несподіваних несприятливих лікарських реакцій, порівняння клінічної ефективності та безпеки різних препаратів. Результати фармако-епідеміологічних досліджень як об’єктивний показник етнічного, вікового, статевого та іншого розподілу випадків несприятливих лікарських реакцій. Якщо сигналів про несприятливу реакцію конкретного лікарського препарату, що поступають, стає достатньо багато, і представлена інформація має високу міру достовірності, структури, відповідальні за лікарську безпеку, зобов’язані відреагувати.

Можливі види реагування:

–додаткові цілеспрямовані дослідження або спеціалізований моніторинг оцінки значущості інформації, що поступила;

–внесення до інструкції із застосування лікарського препарату додаткової інформації, яка вказує на виявлені несприятливі лікарські реакції з перерахуванням чинників, що призводять до їх появи, і/або груп ризику, а також застереження пацієнтів про необхідність відстежування появи вказаних реакцій і інформування фахівців. Додатково видається інформаційний листок, що поширюється серед медиків і фармацевтів;

–обмеження використання лікарського препарату, якщо співвідношення ризик/користь це дозволяє;

–відгук на лікарський препарат з ринку або заборона на його використання. Разом з контролюючими структурами та фірмами-виробниками ключовою лан-

кою системи забезпечення лікарської безпеки є практикуючий лікар. Його інформованість у цих питаннях і активна життєва позиція – важливі складові безпечної фармакотерапії.

Пильний лікарський моніторинг з боку лікаря-практика може позитивно відбитися і на національних виробниках лікарських засобів, стимулюючи розробку та виготовлення ними безпечніших і конкурентоздатних вітчизняних медикаментів. Крім того, виникнуть передумови для зменшення вірогідності застосування на ринку України і небезпечних імпортних лікарських засобів. Головне, у виграші буде населення, оскільки разом зі здоровим способом життя використання високоефективних і

54

безпечних лікарських засобів – застава зменшення захворюваності та смертності, продовження активного довголіття та поліпшення інших показників, що характеризують здоров’я нації.

Ятрогеніям ні

Ятрогенія не рідкісна подія. Вона в практиці кожного лікаря часто проходить непоміченою. Але від того не легше, в першу чергу, пацієнтові.

55

1.7.ВИПРОБУВАННЯ НОВИХ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Усвіті на сьогодні зареєстровано більше 200 000 лікарських препаратів, до 80 %

зяких з’явилися тільки в останнє десятиліття. Темпи створення та виходу на фармацевтичний ринок нових лікарських препаратів збільшуються.

Ці процеси регулюються кодексами якісної лабораторної (GLP), клінічної (GCP) і виробничої (GMP) практики.

GLP або good laboratory practice (якісна лабораторна практика) регулює ретельне дослідження фармакологічних засобів – кандидатів у лікарські препарати на експериментальних тваринах для уникнення несподіваних несприятливих наслідків застосування у людини.

GCP або good clinical practice (якісна клінічна практика) регулює ретельне дослідження фармакологічних засобів на людині з гарантією надійності та достовірності отриманих даних із забезпеченням захисту прав людини. Сьогодні принципи GCP розповсюджуються на клінічну практику в цілому.

GMP або good manufacturing practice (якісна виробнича практика) забезпечує виробництво лікарських препаратів відповідно до затверджених державними органами стандартів.

1.7.1.ДОКЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ

Удоклінічних випробуваннях здійснюється скринінг біологічно активних речовин з метою пошуку фармакологічних засобів – кандидатів у нові лікарські препарати.

З розвитком медико-біологічних наук стало можливим проводити направлений синтез біологічно активних речовин з поліпшеними властивостями та певною фармакологічною активністю.

Оскільки дія біологічно активних речовин на здоровий і хворий організм може розрізнятися, в доклінічних дослідженнях використовуються моделі відповідних захворювань і патологічних станів.

На підготовчому (теоретичному) етапі проводиться розрахунок передбачуваних фармакологічних ефектів «кандидата» на лікарський препарат відповідно до його хімічної структури і при зіставленні з аналогічними вже наявними субстанціями.

На наступному етапі виконуються лабораторні дослідження (на зразках тканин і in vitro) з виявлення передбачуваних і пошуку непрогнозованих (несподіваних) ефектів.

Етап досліджень на лабораторних тваринах можливий тільки у разі успішності (виявлення у тестованої субстанції потенційних фармацевтичних властивостей) перших двох.

На лабораторних тваринах відпрацьовується експериментальна модель впливу фармакологічного засобу на фізіологічні параметри органів і систем з подальшим ретельним аналізом отриманих результатів (у плані можливого їх проектування на людину).

56

При отриманні достатньої кількості достовірних даних, що підтверджують наявність у досліджуваного з’єднання прийнятного співвідношення ризик/користь, переходять до досліджень на людях.

Доклінічні дослідження умовно поділяються на фармакологічні та токсикологічні.

Уфармакологічних дослідженнях визначається терапевтична ефективність біологічно активних речовин з оцінкою впливу на основні анатомічні та фізіологічні системи організму, зокрема, це стосується можливих побічних реакцій.

Утоксикологічних дослідженнях оцінюються можливі пошкоджувальні дії біологічно активних речовин на організм від клітинного до системного рівня. Послідовно в три етапи вивчаються гостра токсичність при одноразовому введенні, хронічна токсичність при повторних введеннях впродовж 1 року і більше, а також специфічна токсичність – онкогенність, мутагенність, ембріотоксична, зокрема тератогенна

йалергізуюча дія і здібність викликати лікарську залежність.

Вивчення пошкоджувальної дії біологічно активної речовини на клітини, тканини, органи й організм експериментальних тварин дозволяє визначити, які органи та тканини найбільш чутливі до нього і що повинно бути зоною особливої уваги в клінічних випробуваннях.

Дані доклінічних випробувань не гарантують безпеку біологічно активної речовини у людини, чому їх зазвичай проводять на декількох культурах тканин і видах тварин.

1.7.2. КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ

Під клінічним випробуванням, відповідно до директиви 2001/83/ЕС, розуміють будь-яке систематичне вивчення фармакологічного засобу на людині (пацієнтах або здорових добровольцях) з метою виявлення або підтвердження його дії на організм; виявлення будь-якої побічної реакції; вивчення всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення для встановлення ефективності і безпеки подальшого застосування при привласненні статусу лікарського препарату.

У клінічних випробуваннях оцінюється терапевтична та інша ефективність і переносимість фармакологічних засобів як кандидатів у лікарські препарати, встановлюються найбільш раціональні дози та схеми їх використання, а також здійснюється порівняння з відомими лікарськими препаратами.

Притому, що протокол клінічного випробування визначається досліджуваним фармакологічним засобом, структура його чітко регламентована GCP.

Протокол містить наступні основні елементи:

–назва клінічного випробування;

–мета і завдання клінічного випробування;

–метод контролю (відкритий, «сліпий», «подвійний», ін.);

–критерії включення та виключення пацієнтів, які беруть участь у досліжденні;

57

–метод віднесення до основної і контрольної групи пацієнтів, які беруть участь у досліжденні;

–число пацієнтів за групами;

–методи встановлення ефективних доз препарату;

–тривалість випробування;

–препарат порівняння і плацебо;

–методи кількісної оцінки дії досліджуваних препаратів (показники, що підлягають реєстрації);

–методи статистичної обробки результатів;

–інше.

У відкритому випробуванні лікар і пацієнт, який бере участь у досліжденні, знають фармакологічний засіб, що приймається. При випробуванні «сліпим» методом пацієнт не знає, який фармакологічний засіб він приймає (це може бути плацебо). При випробуванні «подвійним сліпим» методом у цьому не обізнані не тільки пацієнт, але також лікар і керівник випробування.

Засліплення клінічних випробувань підвищує їх достовірність, усуваючи вплив суб’єктивних чинників.

Виділяють 4 взаємозв’язаних фази клінічних випробувань.

Фаза I – пілотна (англ. pilot) або «клініко-фармакологічна» – спрямована на встановлення переносимості досліджуваного фармакологічного засобу і наявність у нього терапевтичної дії. Проводиться на обмеженій кількості людей, які беруть участь у дослідженні (5-10 чоловік). Часто включає вивчення фармакокінетики препарату на здорових добровольцях.

Фаза II – спрямована на встановлення ефективності та переносимості досліджуваного фармакологічного засобу порівняно з плацебо або лікарським препаратом з аналогічною дією, найбільш ефективною в даній групі. Окрім основної формується контрольна група пацієнтів, які беруть участь у дослідженні. Ця група істотно не відрізняється від неї за чисельністю, антропометричними та клінічними ознаками. Рандомізація (випадковий розподіл) пацієнтів здійснюється на основі принципу випадкового відбору. Поява як мінімум у кожного п’ятого пацієнта верифікованого позитивного ефекту є підставою для визнання даного етапу випробувань успішним, за умови відсутності серйозних несприятливих реакцій. Проводиться зазвичай на 40200 людях.

Фаза III – спрямована на отримання додаткових відомостей про ефективність і побічну дію фармакологічного засобу. Уточнюються особливості його дії при порушеннях кровообігу, функції печінки та нирок, супутніх захворюваннях, визначаються відносно побічні реакції, що рідко зустрічаються, оцінюється взаємодія з лікарськими препаратами. Проводиться на сотнях і навіть тисячах людей.

58

Фармакологічний засіб рекомендується до клінічного застосування при виконанні ряду умов:

–велика ефективність і краща переносимість проти відомих лікарських препаратів аналогічної дії;

–ефективність у випадках, коли лікування відомими лікарськими препаратами безуспішне;

–при медичній вигоді (зручніша лікарська форма, простіша методика лікування);

–при економічній вигоді;

–при підвищенні ефективності лікування в умовах комбінування з іншими лікарськими препаратами;

–при підвищенні ефективності лікування в умовах комбінування з іншими лікарськими препаратами поза збільшенням їх токсичності.

Після завершення клінічних випробувань уся отримана на попередніх етапах інформація систематизувалася в брошурі дослідника, яка подається в національний Центр контролю лікарської безпеки. Його співробітники, проаналізувавши інформацію про ефективність і безпеку лікарського засобу, ухвалюють рішення про допуск його на національний фармацевтичний ринок.

Фірма-виробник разом з національними контролюючими структурами та Центром міжнародного моніторингу лікарських препаратів здійснюють безперервне спостереження за безпекою його застосування, аналізуючи будь-яку інформацію про виникнення несподіваної несприятливої лікарської реакції.

Фаза IV – спрямована на вивчення дії лікарського засобу в реальних ситуаціях клінічної практики та проводиться коли фармакологічний засіб уже став лікарським препаратом, тобто отримано дозвіл на застосування в медичній практиці. Особлива увага приділяється збору й аналізу інформації про побічну дію лікарського засобу.

Відповідно до вимог GCP, умови проведення клінічного випробування є гарантією захисту здоров’я пацієнтів, які беруть участь у дослідженні, етичною основою якої є Хельсінкська декларація. Права пацієнтів захищаються регламентованими законодавством локальними етичними комітетами, що створюються при лікувальних установах. Без дозволу етичного комітету дослідження не може бути розпочате. Локальний етичний комітет складається не менше ніж з 5 членів різної статі і включає кваліфікованих фахівців, медсестру, фармацевта і юриста або духовну особу.

Організатор клінічного випробування представляє в етичний комітет протокол опитування, інформаційний лист для пацієнта, який бере участь у випробуванні, і зразок його інформованої згоди, а також дозвіл державного органу.

Етичний комітет оцінює кваліфікацію відповідального дослідника і придатність установи для проведення випробування, протокол дослідження з обґрунтуванням співвідношення можливих ризику та користі, принципи та критерії включення пацієнтів у дослідження, спосіб отримання інформованої згоди, наявність свідоцтва про страхуван-

59

ня всіх суб’єктів дослідження на випадок нанесення збитку. Рішення етичного комітету оформлюється письмово. Він письмово інформується про кожне серйозне побічне явище, так само як і про будь-які зміни в протоколі дослідження.

Пацієнта включають у дослідження тільки після письмової інформованої згоди. Дослідник зобов’язаний надати йому повну інформацію про мету й особливості випробування, пов’язані з цим процедури, можливий ризик, очікуваний позитивний ефект, альтернативні способи лікування, компенсацію можливого збитку. Пацієнта інформують про добровільність участі та можливості припинення участі у дослідженні у будь-який час без пояснення причин і наслідків для якості його медичного обслуговування. Гарантується конфіденційність усіх даних, отриманих при його участі у випробуванні. Що стосується психічно тяжких хворих, які знаходяться в несвідомому стані, та неповнолітніх, згоду на їх участь у випробуваннях отримують у законного представника після узгодження з етичним комітетом.

Випробування у вагітних проводять тільки із засобами, призначеними для лікування хвороб у вагітних і плоду, і якщо відсутня загроза для плоду.

Жінки з дітородною функцією, що підлягає зберіганню, і діти не включаються в клінічні випробування за винятком ситуацій, коли необхідна інформація може бути отримана тільки у них.

Організатором клінічного дослідження («спонсор» у нормативних актах ЕЕС) є розробник, виробник або офіційна уповноважена особа, що несе відповідальність за розробку детального плану, організацію, проведення, фінансування клінічного дослідження, але безпосередньо в ньому не бере участь.

Організатор дослідження зобов’язаний:

–представити план дослідження у формі протоколу;

–отримати дозвіл державного органу на проведення дослідження;

–вибрати компетентних фахівців;

–призначити та забезпечити роботу спостерігача для регулярного контролю за виконанням стандартних процедур, збором первинних матеріалів, консультування дослідника;

–інформувати офіційні органи про важкі небажані явища, що виникли у пацієнтів, які беруть участь у дослідженні;

–забезпечити страхування всіх учасників дослідження;

–фінансувати витрати на виконання вимог протоколу;

–забезпечити дослідника всією необхідною йому інформацією про препарат;

–надати для дослідження препарат і сповіщати дослідника про нову

інформацію.

Обов’язками дослідника є:

–отримання письмового дозволу етичного комітету;

–отримання письмової інформованої згоди пацієнтів на участь у дослідженні;

60