Klinichna_farmakologiya

B.Фенітоїн.

C.Етацизін.

D.Прокаїнамід.

E.Жодний з вищеперерахованих.

2.Найбільш виражене подовження комплексу QRS ЕКГ спостерігається на фоні прийому:

A.Фенітоїну.

B.Хінідину.

C.Лідокаїну.

D.Прокаїнаміду.

E.Пропафенону.

3.Що з нижчеперерахованного не є характерним побічним ефектом препаратів Ia класу?

A.Пригнічення провідності.

B.Пригнічення скоротливості.

C.Бронхоспазм.

D.Аритмогенний ефект.

E.Головний біль, запаморочення.

201

С01ВD. Антиаритмічні препарати III класу

Історична довідка

Аміодарон синтезований бельгійською компанією Labaz у 1961 р. як антиангінальний препарат. Через декілька років на підставі інформації про подовження ним фази реполяризації потенціалу дії (ПДК) аргентинський терапевт Маурiко Розенбаум почав застосовувати його для лікування пацієнтів з суправентрикулярними і шлуночковими аритміями з вираженим позитивним ефектом. Аміодарон як високоефективний антиаритмічний препарат (ААП) без побічних ефектів став широко застосовуватися в Європі, країнах Південної Америки.

АТС класифікація

С: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ С01 Препарати для лікування захворювань серця

C01B Антиаритмічні препарати I та III класу

С01ВD Антиаритмічні препарати III класу

С01ВD01 Аміодарон С01ВD02 Бретилій тозилат

Фармакокінетика

Основні фармакокінетичні параметри ААП III класу представлені в табл. 2.17.

Аміодарон

Застосовують перорально та парентерально. Всмоктується повільно (біля 2055 %), на 95-96 % зв’язується з білками плазми, інтенсивно накопичується в жировій тканині й органах з гарним кровопостачанням (концентрація аміодарону в міокарді в 20 разів вище, ніж в плазмі, а в жировій тканині – в 300 разів вище, ніж у плазмі), що веде до дуже повільного досягнення стабільної терапевтичної концентрації і тривалого виведення.

Накопичення препарату триває 3-10 днів, проте повна антиаритмічна дія спостерігається через 2-3 тижні. Враховуючи, що аміодарон в значній мірі накопичується в жировій тканині, немає зв’язку між його концентрацією в плазмі крові та анти-

202

аритмічним ефектом. Аміодарон біотрансформується в печінці з утворенням активного метаболіта дезетіламіодарону, виводиться з жовчю, тому при захворюваннях нирок не накопичується в організмі. При передозуванні гемосорбція малоефективна. Близько 25 % препарату проникає у грудне молоко. Виведення препарату двофазне: початкова фаза складає 2-10 днів, кінцева – 40-55 днів, активний метаболіт виводиться в середньому за 61 день.

Бретилій тозилат

Застосовується перорально та парентерально. При пероральному прийомі не повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту, біодоступність низька. При в/м введенні абсорбується добре. Не метаболізується в організмі, виводиться нирками в незміненому вигляді. Період напіввиведення – близько 4-17 год. При передозуванні препарату можливе застосування гемодіалізу.

Фармакодинаміка

ААП III класу подовжують ПДК і рефрактерний період у передсерді, шлуночках, пучку Гіса та волокнах Пуркиньє шляхом блокування калієвих каналів у фазу 2.

Аміодарон

Препарат викликає виражене зменшення амплітуди ПДК і швидкості спонтанної діастолічної деполяризації пейсмекерних клітин, подовжує тривалість ПДК і рефрактерних періодів передсердь і шлуночків, що призводить до зменшення автоматизму синусового вузла, уповільнення атріовентрикулярного (АВ) проведення та зменшення частоти серцевих скорочень (ЧСС).

Маючи властивості всіх класів ААП, аміодарон має набагато ширший діапазон електрофізіологічних ефектів, ніж інші ААП III класу. У високих дозах, окрім блокади калієвих каналів, він частково блокує швидкі натрієві канали (I клас), вхідний кальцієвий потік (IV клас). Неконкурентна блокада альфа- і бета-адренорецепторів (II клас) та інактівація кальцієвих каналів гладком’язових клітин артерій зумовлює його антиангінальний ефект. Аміодарон зменшує потребу міокарда в кисні та сприяє накопиченню макроергічних фосфатів у кардіоміоцитах. Мембраностабілізуючий ефект аміодарону, властивий ААП I класу, при тривалому застосуванні стає менш вираженим. Аміодарон у результаті гомогенного подовження ПДК в лівому і правому шлуночках зменшує дисперсію рефрактерності та знижує ризик раптової смерті від фібриляції шлуночків, у тому числі й в гостру стадію інфаркту міокарда.

Аміодарон, який є аналогом тиреоїдних гормонів (містить 37 % йоду в молекулі, взаємодіє з рецепторами тиреоїдних гормонів в ядрі клітин), гальмує синтез тироксину, а також його перетворення на активніший трийодтиронін і перешкоджає захопленню цих гормонів кардіоміоцитами і гепатоцитами. Все це послаблює стимулюючий вплив тиреоїдних гормонів на міокард, хоча у ряді випадків нестачі трийодтироніну призводить до його гіперпродукції і тиреотоксикозу.

203

При парентеральному введенні можливий негативний інотропний ефект. При пероральному прийомі аміодарон практично не впливає на центральну гемодинаміку і скоротливу здатність міокарда, хоча внаслідок розвиненої брадикардії і зниження загального периферичного судинного опору (ЗПСО) можливе збільшення хвилинного об’єму.

Бретилій тозилат

Бретилій тозилат подібно до аміодарону має антиадренергічну дію та подовжує ПДК кардіоміоцитів (перш за все в шлуночках). Антиадренергічні ефекти препарату пов’язані зі зменшенням виділення норадреналіну з пресинаптичних нервових закінчень і таким чином впливом нейромедіатора на адренорецептори.

Показання та принципи використання

Аміодарон

Враховуючи, що аміодарон подовжує рефрактерний період передсердя та шлуночків, він застосовують при суправентрикулярних і шлуночкових аритміях. Доведена його висока ефективність для фармакологічної кардіоверсії при фібриляції передсердь (ФП). Він є препаратом вибору для пацієнтів з артеріальною гіпертензією, вираженою гіпертрофією лівого шлуночка, хронічною серцевою недостатністю та тривалістю ФП більше 7 діб. Рекомендовані дози амірдарону з доведеною ефективністю при фармакологічній кардіоверсії у пацієнтів з ФП представлені в табл. 2.18.

Таблиця 2.18

Рекомендовані дози амірдарону при фармакологічній кардіоверсії у пацієнтів з ФП

Типовими дозами аміодарону для підтримування синусового ритму у пацієнтів з ФП є 100–400 мг/добу. Його також призначають для контролю ЧСС при постійній ФП, коли інші препарати неефективні або протипоказані. В цьому випадку аміодарон призначають внутрішньо за наступною схемою: 800 мг/добу протягом 1 тижня, 600 мг мг/добу протягом 1 тижня, 400 мг/добу протягом 4–6 тижнів, підтримуюча доза – 200 мг/добу. Його призначають також для контролю ЧСС. В ургентній ситуації пацієнтам із серцевою недостатністю в/в у дозі 150 мг протягом 10 хв підтримуюча доза складає 0,5-1,0 мг/хв.

204

При злоякісних шлуночкових порушеннях ритму у хворих з важкою дисфункцією лівого шлуночка аміодарон є препаратом вибору. Доза аміодарону в період насичення складає 600-1200 мг/добу, в подальшому її знижують до мінімально ефективної. У пацієнтів зі зворотною стійкою шлуночковою тахікардією або у випадку фібриляції шлуночків перевагу віддають в/в введенню аміодарону (5 мг/кг протягом першої години, потім 900-1200 мг протягом 24 год).

Аміодарон входить до алгоритмів серцево-легеневої реанімації при фібриляції шлуночків і є єдиним ААП, рекомендованим для використання при рефрактерності до трьох повторних процедур дефібриляції. Стартовою дозою є 300 мг аміодарону, розведені в 20 мл 5 % розчину глюкози, що вводяться в/в болюсно. Додатково рекомендують забезпечити інфузію аміодарону 1 мг/хв протягом 6 год, а потім зі швидкістю 0,5 мг/хв. Можливим є додаткове введення 150 мг аміодарону до досягнення максимальної дози – 2 мг.

Аміодарон застосовують також як ефективний засіб для профілактики і лікування пароксизмальних аритмій при синдромі передчасного збудження шлуночків (синдроми Вольфа-Паркінсона-Уайта, Клерка-Леві-Крістеско).

Завдяки його антиангінальній активності та відсутності істотної негативної інотропної дії, аміодарон широко використовують при лікуванні ішемічної хвороби серця (ІХС) при супутніх порушеннях серцевого ритму та ХСН.

Важливим показанням до застосування аміодарону є профілактика шлуночкових тахіаритмій у хворих з високим ризиком раптової смерті. За результатами 15 рандо-

мізованих досліджень (AVID, ATMA EMIAT, GEMICA, CHF-STAT та ін.), в яких вивчався вплив аміодарону на ризик раптової смерті у хворих із дисфункцією лівого шлуночка, у пацієнтів після інфаркту міокарда, а також після реанімації у зв’язку із зупинкою серця, виявилось, що при тривалій терапії аміодароном загальна смертність знижувалася на 19 % (p<0,01 %), серцева смертність – на 23 % (p<0,001 %), раптова смертність – на 30 % (p<0,001).

Бретилій тозилат

Бретилій тозилат у даний час не набуває широкого застосування через відносно високу частоту побічних ефектів (найчастіше – виражене зниження артеріального тиску). В основному препарат застосовують при небезпечних для життя шлуночкових аритміях, для премедикації перед дефібріляцією або при неефективності інших ААП.

Побічна дія

Аміодарон

При тривалому лікуванні аміодароном побічні ефекти пов’язані з накопиченням препарату в різних органах і тканинах або з поступовим формуванням місцевих аутоімунних реакцій. Його основними побічними ефектами є:

– фіброз легенів або інтерстиціальний пневмоніт/альвеоліт;

205

–фотосенсибілізація, зміна кольору шкіри (можливе сіро-блакитне фарбування);

–порушення функції щитоподібної залози (клінічні спостереження свідчать, що гіпертиреоз і гіпотиреоз розвиваються у хворих з порушенням функції щитоподібної залози, тому таким хворим призначати аміодарон не слід);

–мікровідкладення у рогівці (виявляються при офтальмоскопії у бічному світлі щілистої лампи), можливе порушення зору;

–гепатотоксична дія;

–нейротоксична дія;

–ембріотоксичність.

У гострому лікарському тесті препарати III класу можуть викликати пригнічення автоматизму синусового вузла і АВ-проводимості аж до блокади. У зв’язку з подовженням інтервалу QT можливий розвиток важких аритмогенних реакцій (пароксизми піруетної шлуночкової тахікардії). Аритмогенна дія (при лікуванні препаратом у низьких дозах) зустрічається украй рідко (менш 1 %) і значно рідше, ніж при лікуванні хінідином, прокаїнамідом, енкаїнідом, флекаїнідом, пропафеноном або соталолом. Аміодарон має незначний негативний інотропний ефект, який виражений менше, ніж у вищеперерахованих засобів. При використанні низьких доз аміодарону (до 200 мг/доб) загальна частота побічних ефектів складає в середньому 17-52 %. У 1-15 % випадків аміодарон доводиться відміняти через побічні ефекти.

Протипоказання

Загальними протипоказаннями до призначення ААП III класу є: ХСН IIБ-III стадії, кардіогенний шок, колапс, АВ-блокади II-III ступеня, аритмії, пов’язані з інтоксикацією серцевими глікозидами, синдром слабкості синусового вузла, вагітність, лактація.

Призначення аміодарону при подовженому інтервалі QТ може привести до розвитку загрозливих життю тахіаритмій. Непередбачуваність зміни функції щитоподібної залози при прийомі аміодарону обмежує його застосування у хворих з клінічно значущою патологією щитоподібної залози.

Взаємодія ААП III класу з іншими лікарськими засобами

Всі препарати III класу при призначенні одночасно з блокаторами кальцієвих каналів або бета-адреноблокаторами можуть викликати АВ-блокаду і пригнічення скоротливої здатності міокарда.

Через високу здатність аміодарону зв’язуватися з білками крові він може значно підвищувати концентрацію серцевих глікозидів і деяких ААП у плазмі крові, тому призначати його хворим, що приймають серцеві глікозиди, хінідин і прокаїнамід, слід з обережністю.

Аміодарон впливає на активність цитохромів печінки і здатен змінювати фармакологічні властивості статинів, іх біодоступність і тривалість дії, що треба враховувати при одночасному призначенні цих препаратів.

206

Тести для контролю

1.Властивості яких класів ААП має аміодарон?

A.I.

B.II.

C.IV.

D.Всіх вищеперерахованих.

E.Жоден з вищеперерахованих.

2.Максимальна концентрація аміодарону при його прийомі спостерігається у:

A.М’язовій тканині.

B.Жировій тканині.

C.Кістках.

D.Сполучній тканині.

E.Нервовій тканині.

3.Що з нижчеперерахованого є побічним ефектом аміодарону?

A.Фіброз легенів.

B.Гіпертиреоз і гіпотиреоз.

C.Гепатотоксична дія.

D.Ембріотоксичність.

E.Усе вищеперераховане.

207

C01D. ВАЗОДІЛАТАТОРИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ У КАРДІОЛОГІЇ

Історична довідка

Нітрогліцерин відкрито в 1847 р. італійцем А. Собреро, професором Туринського університету. Експериментуючи, він обробив гліцерин азотною кислотою, в результаті одержав маслянисту рідину – нітрогліцерин (сам автор назвав його «пірогліцерин»), який виявився найпотужнішою вибуховою речовиною. У 1876 р. У. Меррелл уперше використав нітрогліцерин при стенокардії і експериментально визначив його оптимальне дозування та співвідношення ефективності й безпеки. Надалі у 1891 р. німецькими хіміками Б. Толленсом та П. Вігандом уперше був синтезований пентаеритритіл тетранітрат, у 1940 р. почав застосовуватися ізосорбіда динітрат, а у 60-ті – ізосорбіда мононітрат. У кінці 70-х років завдяки дослідженням А. Такешіти зі співробітниками впроваджений представник групи сиднонімінів – молсидомін.

У 1977 р. американський лікар і фармаколог Ф. Мурад встановив принцип вивільнення оксиду азоту (NO) із нітрогліцерину і його дію на гладкі м’язи судин. У 1980 р. біохімік Р. Ферчготт із співробітниками розкрили роль ендотелію в ацетилхо- лін-індукованій вазорелаксації. У 1987 р. Л. Ігнарро та С. Монкада встановили, що саме NO є ендотелійрелаксуючим чинником (endothelial-derived relaxing factor, EDRF).

АТС класифікація

C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ С01 Кардіологічні препарати

C01D Вазоділататори, що використовуються у кардіології

С01DА Органічні нітрати C01DA02 Гліцерил тринітрат

C01DA05 Пентаеритритіл тетранітрат C01DA08 Ізосорбід динітрат C01DA14 Ізосорбід мононітрат

С01DX Інші вазоділататори, що використовуються у кардіології С01DX12 Молсидомін

У клінічній практиці використовується класифікація, що відповідає класифікації АТС.

Фармакокінетика

Основні показники фармакокінетики венозних вазодилататорів представлені у табл. 2.19.

Нітрогліцерин та ізосорбіда динітрат при сублінгвальному прийомі всмоктуються швидко і повністю. Максимальна концентрація в крові після прийому під язик 0,3 міліграмів нітрогліцерину і 5 міліграмів ізосорбіда динітрату наступає через 2-3 та 15-30 хв відповідно і складає близько 1-1,5 і 10-20 нг/мл. Біодоступність препаратів

208

при прийомі всередину невелика через інтенсивний метаболізм у стінці кишківника і печінки при першому проходженні. Тому створені лікарські форми нітрогліцерину та ізосорбіда динітрату, з яких лікарська речовина потрапляє у системний кровообіг, оминаючи ШКТ.

Ізосорбіда мононітрат (метаболіт ізосорбіда динітрата) не піддається пресистемній елімінації, має високу біодоступність і застосовується всередину.

Молсидомін добре всмоктується із ШКТ, має значно менший ефект першого проходження через печінку і, як наслідок, велику біодоступність (60-70 %) при пероральному прийомі.

Останніми роками широкого поширення набули трансдермальні форми нітрогліцерину та ізосорбіда динітрату, оскільки лікарська речовина цих препаратів стабільно і в невеликих кількостях поступає у кров, оминаючи печінку. При виникненні побічних явищ можливе швидке припинення введення препарату. Проте на абсорбцію речовини впливають багато чинників: товщина шару мазі, шкіри, підшкіряної жирової клітковини, площа і локалізація місця аплікації, стан кровопостачання шкіри, її вологість, функціональна активність сальних і потових залоз, температура тіла і навколишнього середовища. Тривалість дії мазі з нітрогліцерином – 3-8 год. Пластирі (трансдермальні терапевтичні системи (TTS)), що містять нітрогліцерин, всмоктуються стабільніше, мають тривалішу дію (до 24 год) і зручні для тривалої профілактики нападів стенокардії. Біодоступність (а отже, вірогідність розвитку побічних дій) трансдермальних форм може значно зростати при порушенні цілісності шкіри у місці аплікації.

209

Основні метаболіти нітрогліцерину (динітрати і мононітрати) фармакологічно малоактивні, виводяться, головним чином, нирками у вигляді кон’югатів із глюкуроновою кислотою. Т1/2 нітрогліцерину – 1-1,4 хв, а його метаболітів – 3,5-4,5 год. Т1/2 ізосорбіда динітрату при прийомі сублінгвально – 1 год, всередину – 4 год, ізосорбіда мононітрату – 5 год, молсидоміну – 2 год. Активні метаболіти ізосорбіда динітрату мають більший Т1/2, ніж початкова речовина. Ізосорбіда мононітрат не утворює активних метаболітів.

Молсидомін біотрансформується в печінці ферментативним шляхом в активний метаболіт – сиднонимін 1 (SIN-1), який неферментативним шляхом трансформується в лінсидомін (SIN 1А), яке, у свою чергу, в крові і тканинах розкладається з виділенням оксиду азоту (NO), а речовини, що утворилися, екскретуються в основному нирками.

Молсидомін майже в 90 % всмоктується в травному каналі. Початок дії молсидоміну виявляється приблизно за 10-15 хв з моменту застосування препарату, а максимальна концентрація в сироватці з моменту перорального прийому таблетки 2 мг та таблетки ретард 8 мг з’являється на 30-60 хв та приблизно через 2 год і складає

37,5±13,6 нг/мл і 38,9±13,5 нг/мл.

Препарат не підлягає значною мірою ефекту «первинного проходження», тому в велике коло кровообігу потрапляє майже вся кількість препарату, що всмоктується. Їжа не впливає на всмоктування препарату.

Дуже високий кліренс нітрогліцерину та ізосорбіда динітрату вказує на позапечінковий метаболізм. Метаболізм нітрогліцерину, крім печінки, відбувається в еритроцитах за участю сульфгідрильних груп, а також при взаємодії з відновленим гемоглобіном, тому можливе уповільнення метаболізму нітрогліцерину у хворих на анемії, виражену гіпоксію, що має особливе значення при краплинному застосуванні і використанні трансдермальних лікарських форм препарату. Час настання ефекту венозних вазоділататорів і його тривалість залежно від способів їх введення наведені у табл. 2.20.

Фармакодинаміка

Судинорозширювальний ефект органічних нітратів і молсидоміна пов’язаний з вивільненням з початкової молекули NO, недостатнім утворенням або прискореним руйнуванням якого може бути обумовлений спазм коронарних і інших судин. Оксид азоту викликає активацію гуанілатциклази і підвищення вмісту циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що приводить до розслаблення гладком’язових клітин судин, гальмування агрегації тромбоцитів, їх адгезії до судинної стінки, а також до дезагрегації тромбоцитів. Крім того, збільшуючи утворення в стінках судин простацикліну, венозні вазоділататори покращують процеси мікроциркуляції.

210