Klinichna_farmakologiya

3.Який з наведених нижче антитромбоцитарних препаратів Ви призначите пацієнтові на гострий інфаркт міокарда та алергією на АСК в анамнезі?

A.Фенілін.

B.Клопідогрель.

C.Тиклопідин.

D.Пентоксифілін.

E.Дипіридамол.

151

B01AD. Ферменти

Антитромботичні засоби, ферменти – клас лікарських засобів, руйнуючих фібрин нещодавно утвореного тромбу; активатори плазміногену, що переводять неактивний білок плазміноген крові в активний фермент плазмін з лізисом фібрину та руйнуванням тромбу.

Історична довідка

Перші передумови антитромботичної терапії у 1933 р. описав Тіллет В. С. У 1938 р. встановлено виділення бета-гемолітичним стрептококом групи А ферменту стрептокінази і у 1940 р. описано механізм його дії.

Клінічні застосування тромболітичних препаратів при гострому інфаркті міокарда (ГІМ) були зроблені в 1958 р. Джоном Флетчером. Є. І. Чазов, Г. В. Андреєнко у 1961 р., В. М. Панченко у 1964 р., Л. І. Олейнікова в 1965 р. опублікували результати спостережень, які показали, що введення фібринолізину хворим на ГІМ зменшує об’єм поразки міокарда і сприяє швидшому відновленню електрокардіограми (ЕКГ) зі зменшенням смертності серед пацієнтів.

У1976 р. Чазов Є. І. та ін. здійснили успішне введення фібринолізину в коронарну артерію при ГІМ, а також опубліковали статтю про внутрішньокоронарний лізис тромбу за допомогою «Стрептази».

У1977 р. виділено одноланцюговий профермент урокіназу, який отримав назву проурокінази. З 1978 р. застосовується технологія рекомбінантної ДНК, у тому числі для отримання рекомбінантного тканинного активатора плазміногену – РТАП та тканинного активатора плазміногену – ТАП.

У1985 р. розпочато комерційне виробництво рекомбінантного ДНК-похідного тканинного активатора плазміногену (РТАП).

У1986 р. Ван де Верф зробив перше повідомлення про застосування проурокінази (саруплази) у людини.

З початку 90-х років тромболітична терапія увійшла до переліку обов’язкових заходів при ГІМ.

Класифікації ферментів

АТС класифікація

В: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СИСТЕМУ КРОВІ ТА ГЕМОПОЕЗ В01А Антитромботичні засоби

B01AD Ферменти

B01AD01 Стрептокіназа B01AD02 Альтеплаза B01AD04 Урокіназа

152

B01AD11 Тенектеплаза В01А005 Фібринолізин

Класифікація антитромботичних ферментів залежно від механізму дії

–Прямої дії:

фібринолізин.

–Непрямої дії:

стрептокіназа;

урокіназа.

Класифікація антитромботичних ферментів за поколіннями

–Ферменти I покоління – фібриннеспецифічні (фібриноліз і фібриногеноліз).

–Ферменти II покоління – фібринспецифічні (володіють високою тропністю до

фібрину тромбу і викликають тільки фібриноліз).

До I покоління відносяться стрептокіназа (стрептаза, стрептоліаза, стрептодеказа) – продукт життєдіяльності бета-гемолітичного стрептокока та урокінази, що отримується з сечі.

До II покоління відносяться:

ацетильований плазміноген-стрептокіназний активований комплекс (1:1) (АПСАК, аністреплаза), що представляє собою стрептокіназу, оточену на людському плазміногені, який в свою чергу служить провідником до фібрину тромба;

альтеплаза – рекомбінантний тканинний активатор плазміногену (РТАП, отримують з культури клітин меланоми людини);

проурокіназа (утворюється в нирках).

Фармакокінетика

Стрептокіназа

Максимальний фібринолітичний ефект спостерігається через 45 хв. Т1/2 складає 23 хв. Після закінчення інфузії ефект зберігається протягом декількох годин, подовження тромбінового часу зберігається до 24 год унаслідок одночасного зниження фібриногену і збільшення числа циркулюючих продуктів деградації фібрину і фібриногену. Стрептокіназа активує не тільки тканинний фібриноліз (дія спрямована на розчинення тромбу), але й системний фібриноліз (розщеплення фібриногену крові), у зв’язку з цим може розвинутися кровотеча (унаслідок гіпофібриногенемії). Найбільш ефективна при свіжих згустках фібрину (до ретракції). При інтракоронарному введенні тромболізіс наступає через 1 год. Стептокіназа біотрансформується в печінці шляхом гідролізу; виводиться в невеликій кількості нирками. При захворюваннях печінки кліренс сповільнений, ниркова недостатність не впливає на кліренс.

153

Альтеплаза

Препарат швидко виводиться з кровоносного русла і метаболізується печінкою (кліренс з плазми крові 550-680 мл/хв). Відповідний період напіввиведення складає 4- 5 хв (через 20 хв менше 10 % початкової концентрації препарату залишається в плазмі крові). Вміст залишкової кількості речовини в глибоких тканинних структурах складає 40-хвилинний період напіввиведення препарату.

Урокіназа

Препарат метаболізується в печінці. Неактивні продукти деградації виводяться із жовчю та сечею. T1/2 урокінази – близько 10-20 хв. Клінічно час дії залежить від тривалості впливу активованого плазміну. Зниження рівня плазміногену та фібриногену, а також підвищення вмісту продуктів розпаду фібрину та фібриногену, яке викликане введенням урокінази, зберігається протягом 12-24 год після закінчення інфузії.

Тенектеплаза

Препарат виводиться з крові після зв’язання зі специфічними рецепторами печінки і метаболізується з утворенням пептидних фрагментів. Зв’язування з рецепторами печінки менше, що забезпечує найтриваліший період напіввиведення. Після одноразового внутрішньовенного (в/в) болюсного введення пацієнтам на ГІМ відзначають двофазну елімінацію антигену тенектеплази з плазми крові. Кліренс не залежить від дози (в межах терапевтичних доз). Первинний період напіввиведення складає 24±5,5 хв. Термінальний період напіввиведення складає 129±87 хв, кліренс з плазми крові – 119±49 мл/хв. При підвищеній масі тіла спостерігається помірне збільшення показника кліренсу плазми, із збільшенням віку відзначається зменшення цього показника. У жінок показники кліренсу плазми зазвичай нижче, ніж у чоловіків, що може пояснюватися нижчою масою тіла у жінок

Фармакокінетика фібринолізину не вивчалася.

Порівняльна характеристика найбільш поширених антитроботичних ферментів представлена в табл. 2.12.

Таблиця 2.12

Порівняльна характеристика найбільш поширених антитромботичних ферментів

154

Фармакодинаміка

Результуючою дією препаратів I покоління є фібриноліз і фібриногеноліз, що приводить до підвищеної кровоточивості.

Особливістю ферментів II покоління є висока тромбофібриноспецифічність. Якщо всі фібринолітики розташувати у ряду зниження тромбоспецифічності, він буде наступним: ТАП > проурокіназа > АПСАК > стрептокіназа > урокіназа. Системна дія (фібриногемоліз) практично відсутня. Механізм дії прямий (відразу взаємодіють з плазміногеном) і за ефективністю вони перевершують фібринолітики I покоління: реперфузія спостерігається в середньому в 75-80 % проти 40-50 % для препаратів I покоління.

Стрептокіназа

Препарат має фібринолітичну активність, що обумовлено здатністю взаємодіяти з плазміногеном крові. Комплекс стрептокінази з плазміногеном здатний викликати лізис фібрину в згустках крові, інактивувати фібриноген, а також чинники V і VII згортання крові, розчиняти тромби, діючи як на їх поверхні, так і зсередини.

Стрептокіназа – це стрептококовий білок з антигенними властивостями, тому можлива її нейтралізація в організмі відповідними антитілами.

При в/в інфузії знижує артеріальний тиск (АТ) і загальний периферичний опір судин (ЗПОС) з подальшим зменшенням хвилинного об’єму крові (ХОК), у хворих з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) покращує функцію лівого шлуночку (ЛШ). Зменшує число тромботичних ускладнень при захворюваннях серцево-судинної системи (ССС) і смертельних результатів від тромбоемболії легеневої артерії.

Альтеплаза

Рекомбінантний людський активатор плазміногену тканинного типу, глікопротеїн, який перетворює плазміноген безпосередньо в плазмін. При в/в введенні знаходиться в кровообігу в неактивному вигляді до тих пір, поки не зв’язується з фібрином, після чого стимулює перетворення плазміногену в плазмін, який розчиняє згустки фібрину.

У зв’язку з відносною фібриноспецифічністю альтеплаза в дозі 100 мг викликає зниження рівня циркулюючого фібриногену приблизно на 60 % протягом 4 год. Цей рівень зазвичай відновлюється більш ніж на 80 % через 24 год. Плазміноген і альфа-2- антиплазмін знижуються відповідно на 20 і 35 % через 4 год; через 24 год їх рівень знову зростає до 80 %. Тільки у декількох пацієнтів відзначали значне і тривале зниження рівня циркулюючого фібриногену.

Урокіназа

Протеолітичний фермент з амінокислотою серіном як активний центр (серинова протеаза). Фермент здатний проникати в тромб і як прямий активатор плазміногену перетворювати плазміноген на плазмін за допомогою гідролізу аргинін-валінового зв’язку. Плазмін руйнує фібрин, внаслідок чого відбувається розчинення тромбу (на відміну від дії антикоагулянтів, які лише інгібують утворення тромбу). Активність

155

урокінази призводить до дозозалежного зниження рівнів плазміногену і фібрину, а також збільшує рівні продуктів розпаду фібрину і фібриногену, що обумовлює антикоагулянтний ефект і підсилює ефект гепарину.

Тенектеплаза

Рекомбінантний фібринспецифічний активатор плазміногену, отриманий з природного тканинного активатора плазміногену (ТАП) шляхом модифікації структури білка в трьох місцях. Зв’язується з компонентами фібринового тромбу і вибірково перетворює пов’язаний з тромбом плазміноген на плазмін, який розщеплює фібринову основу тромбу. В порівнянні з нативним ТАП тенектеплаза має велику фібриноспецифічність і більшу стійкість до інактивації під впливом ендогенного інгібітора (РА-1).

Після призначення відзначають дозозалежне поглинання альфа-2-антиплазміна з подальшим підвищенням рівня системного плазміну, що не впливає на ефект від активації плазміногену. Понижену концентрацію фібриногену (менше 15 %) і плазміногену (менше 25 %) відзначають у пацієнтів, які отримували тенектеплазу в максимальній дозі (10 000 одиниць дії (ОД)). Утворення антитіл до тенектеплази не відзначається (за період 30 днів).

Фібринолізин

Компонент крові людини, яку отримують при ферментативній активації трипсином профібринолізину плазми крові людини. Активність визначають біологічним шляхом за здатністю лізирувати свіжий стандартний згусток фібрину впродовж 30 хв при температурі 37 °С.

За характером дії фібринолізин може розглядатися як тканинна протеїназа (тканинний протеолітичний фермент). Механізм дії пов’язаний з його здатністю розщеплювати нитки фібрину (діє як протеолітичний фермент). Найбільший ефект досягається при ранньому застосуванні при патологічних процесах, які супроводжуються випаданням згустків фібрину і утворенням тромбів.

У зв’язку з вказаними властивостями, фібринолізин застосовують для лікування захворювань, що супроводжуються внутрішньосудинним випаданням згустків фібрину і утворенням тромбів.

Показання до застосування

–Масивна тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) з важкими розладами гемодинаміки давністю до 5-7 днів.

–Тромбоз магістральних артерій при неможливості екстреного хірургічного лікування (тромбоз центральної артерії і вени сітківки, тромбоз артеріовенозних шунтів) давністю до 3 днів (для стрептокінази й урокінази).

–ГІМ з підйомом сегменту ST на ЕКГ давністю не більше 6 год.

–Важкий проксимальний тромбоз глибоких вен.

–Нестабільна стенокардія.

156

Протипоказання до призначення

Абсолютні протипоказання:

–гостро розвинена аневризма серця;

–легеневі кровотечі, активний туберкульоз;

–нещодавно перенесена операція або біопсія (не менше 2 тижнів), травма або хірургічне втручання;

–гостра внутрішня кровотеча;

–нещодавня (до 10 днів) серйозна кровотеча з шлунково-кишкового тракту або сечостатевих шляхів;

–нещодавня (протягом 10 днів) обширна операція, травма з можливим пошкодженням внутрішніх органів (наприклад, після серцево-легеневої реанімації) або біопсія внутрішніх органів;

–нещодавня (протягом 2 місяців) травма або операція на головному або спинному мозку;

–неконтрольована артеріальна гіпертензія (АТ вище 200/120 мм рт. ст.);

–геморагічний діатез, включаючи тромбоцитопенію (число тромбоцитів менше

100 000 в 1 мм3);

–виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки (у фазі загострення і 1 місяць після рубцювання); рак органів черевної порожнини;

–геморагічний інсульт в анамнезі, залишкові явища після перенесеного інсульту;

–підозра на аневризму аорти, що розшаровує;

–алергічна реакція на тромболітичний препарат (за необхідності повторного введення стрептокінази або АПСАК).

Відносні протипоказання:

–у разі отримання супутньої пероральної антикоагулянтної терапії (міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) 1,3);

–важка артеріальна гіпертензія (АГ, АТ 180/110 мм рт. ст. або вище);

–захворювання, що поєднуються з підвищеним ризиком розвитку кровотечі, включаючи важкі захворювання печінки або нирок;

–судинне захворювання головного мозку;

–травма головного мозку, операція на головному або спинному мозку;

–кровотеча з шлунково-кишкового тракту або сечостатевих шляхів в анамнезі;

–тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок;

–наявність тромбу в порожнинах серця;

–гострий перикардит або інфекційний ендокардит;

–діабетична геморагічна ретинопатія;

–обширні опіки;

–вагітність;

157

–переломи кісток;

–попередня терапія стрептокіназою або АПСАК (особливо в перших 4-9 місяців), якщо передбачається повторне введення цих препаратів (інші тромболітичні препарати не протипоказані).

Дози та способи застосування

Антитромботичні ферменти можуть призначатися в/в системно і локально (інтракоронарно).

Стрептокіназу вводять коротким (при ГІМ) і тривалим (при периферичних артеріальних тромбозах) курсом. Останнім часом для зменшення геморагічних ускладнень застосовують короткий курс. Короткий курс: спочатку вводять повільною інфузією протягом 30 хв 100-250 тис. ОД (початкова доза) в комбінації з преднізолоном у дозі 30 мг. Далі інфузійне введення продовжують протягом 1-3 год до сумарної дози приблизно 1,5-2 млн ОД під контролем ЕКГ.

Тривалий курс: початкова доза – 100-250 тис. ОД поволі за 30 хв; далі протягом 16-20 по 100 тис./год, сумарна доза приблизно 2 млн ОД. При внутрішньокоронарному введенні: початкова доза 20 тис. ОД, що підтримує, – 2-4 тис. в 1 хв (30-90 хв).

При тромбозі периферичних артерій або вен для короткочасного лізису – в по-

чатковій дозі 250 тис. міжнародних одиниць (МО) в/в краплинно за 30 хв, а потім підтримуючі дози по 1,5 млн МО кожну годину протягом 6 год, максимальна доза за цикл – 9 млн МО. Можливе повторення 6-годинне введення наступного дня, яке проводиться не пізніше 5 дня з моменту здійснення першого курсу. У разі тривалого тромболізису – 250 тис. МО в/в краплинно протягом 30 хв, потім по 1 млн МО/год у вигляді інфузії тривалістю від 12 год до 3-5 днів (не більше). За необхідності – продовження терапії після перерви і з можливою заміною на інший гомологічний тромболітик.

При тромбозі коронарних судин – 1,5 млн МО протягом 60 хв з подальшим введенням гепарину в дозі 1 тис. МО/год. Ефект контролюють, визначаючи тромбіновий або частковий тромбопластиновий час. Для довготривалого лізису при тромбозі периферичних судин вводять 250 тис. МО протягом 30 хв. Підтримуюча доза складає 100 тис. МО/год. При цьому досягається 2-4-кратне збільшення тромбінового часу через 6-8 год після початку лізису. Концентрація фібриногену в плазмі не повинна бути нижче за 1 г/л. Якщо через декілька годин тромбіновий час зростає більш ніж в 4 рази, підтримуюча доза повинна бути зменшена в 2 рази і застосовуватися до тих пір, поки показник тромбінового часу знов не стабілізується у вищезгаданому інтервалі.

Для лізису внутрішньокоронарного тромбу вводять інтракоронарно, за допомо-

гою катетера 20 тис. МО, потім 2-4 тис. МО/хв, загальна доза – 140 тис. МО, протягом 30-40 хв або по 250-300 тис. МО протягом 30-60 хв. Введення не припиняють раніше ніж через 1 год, хоча реканалізація може розвинутися швидше. Дітям – 1-10 тис. МО/кг протягом 20-30 хв, з подальшим тривалим вливанням по 1 тис. МО/кг/год.

158

Введення припиняють, коли спостерігається значна кровотеча в місці введення. Для профілактики ретромбозу призначають гепарин. Тривалість лікування не повинна перевищувати 5 днів.

Хворим на гострий, підгострий, хронічний периферичний тромбоз і тромбо-

емболію вводять по 1-2 тис. МО з інтервалами 3-5 хв. Тривалість і кількість залежать від локалізації і глибини оклюзії судини, максимально – 120 тис. МО за 3 год. Можливе одночасне проведення ангіопластики.

Альтеплаза

Альтеплазу слід вводити якомога раніше після виникнення симптомів тромбозу. Короткий курс: сумарна доза ТАП – 100 мг; вводять протягом 3 год. За 1 год вводять 10 мг болюсом в/в і 50 мг в/в краплинно; у подальші 2 год – по 20 мг/год в/в краплинно. Тривалий курс продовжується 6 год. Протягом години вводять 6 мг болюсом в/в і 54 мг и в/в краплинно; протягом 2-ої години – 20 мг в/в краплинно, подальші 4 год – зі швидкістю 5 мг/год в/в.

Інфаркт міокарда:

–90-хвилинний (прискорений) режим введення для хворих на ІM, лікування яких почали протягом 6 год після виникнення симптомів: 15 мг в/в болюсно, 50 мг у вигляді інфузії впродовж 30 хв, потім інфузія 35 мг впродовж 60 хв для досягнення максимальної дози 100 мг. Для пацієнтів з масою тіла менше 65 кг загальну дозу слід розраховувати щодо маси тіла: 15 мг в/в болюсно і 0,75 мг/кг маси тіла впродовж 30 хв (максимум 50 мг), потім інфузія 0,5 мг/кг впродовж 60 хв (максимум 35 мг);

–3-годинний режим введення для пацієнтів, лікування яких почали впродовж 6- 12 год після виникнення симптомів: 10 мг в/в болюсно, 50 мг у вигляді в/в краплинної інфузії впродовж першої години, наступні 2 год – інфузія по 10 мг

кожні 30 хв до досягнення максимальної дози 100 мг впродовж 3 год.

Для пацієнтів з масою тіла 65 кг загальна доза не повинна перевищувати 1,5 мг/кг.

Максимально допустима доза альтеплази при гострому інфаркті міокарда складає 100 мг.

Допоміжна терапія – супутня антитромботична терапія рекомендується міжнародними рекомендаціями, що діють, щодо лікування пацієнтів на ІМ з елевацію сегменту SТ.

Тромбоемболія легеневої артерії

Загальну дозу 100 мг слід ввести впродовж 2 год. Найбільш поширений досвід застосування в такому режимі: 10 мг в/в струменево впродовж 1-2 хв, 90 мг у вигляді в/в краплинної інфузії впродовж 2 год. Для пацієнтів з масою тіла 65 кг загальна доза не повинна перевищувати 1,5 мг/кг. Допоміжна терапія – після застосування альтеплази слід почати (або продовжити) лікування гепарином, якщо значення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) менше подвійної верхньої межі

159

норми. Інфузію слід регулювати відповідно АЧТВ впродовж 50-70 з (у 1,5-2,5 рази більше початкового рівня).

Ішемічний інсульт

Доза, що рекомендується, складає 0,9 мг/кг (максимум 90 мг) і вводиться інфузійно краплинно впродовж 60 хв. 10 % загальної дози спочатку призначають в/в струменево. Терапію слід почати якомога раніше впродовж перших 3 год після виникнення симптомів. Допоміжна терапія – безпека та ефективність цього режиму з супутнім застосуванням гепарину й ацетилсаліцилової кислоти (АСК) в перші 24 год після виникнення симптомів у достатній мірі не досліджені. Тому в перші 24 год після терапії альтеплазою при ішемічному інсульті слід уникати призначення АСК або гепарину в/в. Якщо гепарин необхідно застосовувати за іншими показаннями (наприклад, запобігання тромбозу глибоких вен), його доза не повинна перевищувати 10000 МО на добу підшкіряно (п/ш).

Урокіназа

Препарат вводиться в/в краплинно або струменево, дозу підбирають індивідуально. Збільшення тромбінового часу в 3-5 разів по відношенню до норми вважається оптимальним для досягнення адекватного ефекту. Контролюються стандартні параметри згортання крові з метою вибору на їх основі дозування.

Внутрішньоартеріальне (в/а) і в/в крапильне, місцеве (внутрішньоочне, внутрішньоплевральне, внутрішньокоронарне) введення. Активну речовину розводять безпосередньо перед вживанням у 0,9 % розчині NaCl або 5 % розчині декстрози. Терапію поєднують з постійною в/в інфузією гепарину під контролем АЧТЧ.

Тромбоз глибоких вен: початкова доза – 4 400 МО/кг, для пацієнтів з підвищеним ризиком – 150 000 МО протягом 10-20 хв; підтримуюча доза – 100 000 МО/год, для пацієнтів з підвищеним ризиком – 40 000-60 000 МО протягом 2-3 днів. Якщо бажаного ефекту не вдається досягти через 72 год, доза може бути збільшена.

Важка легенева емболія: початкова доза – 4 400 МО/кг протягом 10-20 хв; підтримуюча доза – 4 400 МО/кг/год протягом 12 год. Якщо бажаного ефекту не вдається досягти через 24 год, доза може бути збільшена.

Оклюзія периферичних судин: 4 000 МО/хв (240 000 МО/год) вводиться інфу-

зійно в інтраартеріальний катетер в перші 2-4 год, або до відновлення антероградного потоку крові (прохідності), потім – 1 000-2 000 МО/хв. Інфузія повинна бути припинена після завершення лізису тромбу, якщо артеріографія показує відсутність подальшого прогресу, або після закінчення 48 год після початку інфузії.

Блокування фібриновими згустками гемодіалізних шунтів: для застосування з метою лізису тромбів в артеріовенозних шунтах препарат розчиняють у 2-3 мл фізіологічного розчину для отримання розчину з концентрацією від 5 000 до 25 000 МО/мл. Розчин вводять в обидві гілки артеріовенозного шунта. У разі потреби введення повторюють через 30-45 хв. Загальний час застосування препарату не повинен перевищувати 2 год.

160