Klinichna_farmakologiya

Фамотидин викликає побічну дію переважно з боку ШКТ – розвиваються або діарея, або (рідше) закреп. Зменшення продукції соляної кислоти підвищує рН у шлунку, що перешкоджає перетворенню пепсиногену на пепсин, що бере участь у розщепленні білків їжі. Також знижується виділення травних ферментів підшлунковою залозою та жовчі. Що призводить до порушення процесу травлення та розвитку діареї. Частота цих ускладнень невелика – 0,03-0,4 % і зазвичай не вимагає припинення лікування. Подібні ефекти властиві всім H2-блокаторам. Вони дозозалежні та їх можна послабити, знизивши дози препарату.

H2-блокатори можуть викликати гематологічні побічні ефекти. Виникають зазвичай у перші 30 днів лікування, носять оборотний характер, частіше виявляються тромбоцитопенія та гранулоцитопенія. При використанні фамотидина такі небажані реакції спостерігають у 0,06-0,32 % хворих.

Антиандрогенна дія, що спостерігається при тривалому прийомі (особливо у великих дозах), виявляється підвищенням рівня пролактину в крові, виникненням галактореї і аменореї, зменшенням числа сперматозоїдів, прогресом гінекомастії та імпотенції. Фамотидин викликає їх набагато рідше, ніж циметидин і ранітидин.

У пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями і немолодих хворих H2-блока- тори здатні викликати нефатальні аритмії, підсилювати серцеву недостатність, провокувати коронароспазм. При внутрішньовенному введенні циметидина іноді може спостерігатися гіпотензія.

Гепатотоксичність H2-блокаторів проявляється підвищенням рівня трансаміназ, порушенням печінкового кровотоку, гострим гепатитом, порушенням активності цитохрому Р450, яка найбільш характерна для циметидину та мінімальна для фамотидину.

Неврологічні побічні ефекти (головний біль, запаморочення, галюцинації, затьмарення свідомості, неспокій, депресія, страх) – результат проникнення H2-блока- торов крізь гематоенцефалічний бар’єр. Ступінь проникнення в центральну нервову систему циметидину дорівнює 0,24 %, ранітидину – 0,17 %, фамотидину – 0,12 %.

H2-блокатори можуть погіршувати перебіг бронхообструктивних захворювань, приводячи до бронхоспазму. Можливі алергічні реакції за типом кропив’янки. Частота появи шкірного висипу після прийому фамотидину – 0,1-0,2 %.

Побічний ефект, властивий всім H2-блокаторам, але особливо циметидину, – розвиток «синдрому рикошету». Тому рекомендується дози знижувати поступово.

Протипоказання

–Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-яких компонентів, що входять до складу препарату.

–Період вагітності та грудне вигодовування.

–Дитячий вік до 12 років (для циметидину).

З обережністю слід призначати при нирковій недостатності, порушенні функції печінки. У таких випадках рекомендується стандартну дозу H2-блокаторів зменшувати на 50-75 % або збільшувати інтервал між прийомами (36-48 год).

81

Взаємодія H2-блокаторів з іншими лікарськими засобами

H2-блокатори можуть впливати на pH-залежне всмоктування препаратів. Так, циметидин знижує всмоктування кетоконазолу, антипірину, аміназіну, препаратів заліза. Рекомендується призначати ці препарати за 1-2 год до прийому H2-блокаторів. Всмоктування H2-блокаторів може знижуватися до 30 % при одночасному прийомі з антацидами, останні доцільно застосовувати через 2 год після H2-блокаторів.

Циметидин є одним з сильних інгібіторів системи цитохрому Р450 у печінці. Він уповільнює метаболізм і підвищує концентрацію в крові цілого ряду лікарських препаратів:

–антиаритмічних (аміодарон, прокаїнамід, хінідин);

–макролідів (еритроміцину), зі збільшенням ризику токсичності;

–нейролептиків (клозапін, хлорпромазин);

–наркотичних анальгетиків;

–анксіолітиків і снодійних.

Слабке інгібування цитохрому Р450 ранітидином не має клінічного значення. H2-блокатори наступних поколінь подібною дією взагалі не володіють.

Основний шлях елімінації H2-блокаторів – нирковий. На цьому рівні може відбуватися взаємодія з іншими лікарськими препаратами, екскреція яких здійснюється такими ж механізмами. Так, циметидин і ранітидин знижують ниркову екскрецію хінідину, новокаїнаміду до 35 %. Середні терапевтичні дози фамотидину забезпечують низьку концентрацію в плазмі, яка не може забезпечити конкуренцію з іншими препаратами на рівні канальцевої секреції.

Тести для контролю

1.Чоловік пред’являє скарги на болі в епігастрії, які виникають через 1,5-2 год після їжі, іноді ночами, печію. Рік тому вперше виявлена виразкова хвороба дванадцятипалої кишки. Кислотоутворююча функція була значно підвищена у всіх порціях. Якому препарату слід віддати перевагу?

A.Сульфпірид.

B.Дротаверин.

C.Атропін.

D.Гастроцепін.

E.Фамотидин.

2.Який з блокаторів Н2-гістамінових рецепторів більше за інші викликає головний біль, запаморочення, галюцинації, затьмарення свідомості, страх?

A.Нізатидин.

B.Циметидин.

C.Ранітидин.

D.Роксатидин.

E.Фамотидин.

82

3.До якого покоління Н2-блокаторів відноситься фамотидин?

A.I-е покоління.

B.II-е покоління.

C.III-е покоління.

D.IV-е покоління.

E.V-е покоління.

83

A02BC. Інгібітори протонного насосу

Інгібітори протонного насосу (або інгібітори протонної помпи; часто застосовується абревіатура ІПП, рідше – ІПН) – клас антисекреторних лікарських препаратів, що знижують продукцію соляної кислоти шляхом блокування в парієнтальних клітинах слизової оболонки шлунка протонного насосу – воднево-калієвої аденозинтрифосфатази (Н+/К+-АТФ-ази).

Історична довідка

Перший дослідний зразок ІПП був синтезований у 1974 р., а у 1975 р. з’явився перший промисловий зразок – тімопразол. Перший препарат для клінічного застосування з групи ІПП – омепразол, був синтезований у 1979 р. у Швеції і в 1988 р. представлений у Римі на Всесвітньому конгресі гастроентерологів. Цей конгрес визнав ІПП основною групою в лікуванні кислотозалежних захворювань. За омепразолом послідували лансопразол (1991 р., Франція), пантопразол (1994 р., Німеччина) і рабепразол (1996 р., Великобританія).

У 2001 р. у Швеції був створений лівообертаючий ізомер (S-ізомер) омепразолу – езомепразол.

АТС класифікація

A: ПРЕПАРАТИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТРАВНИЙ ТРАКТ І ОБМІН РЕЧОВИН A02 Препарати для лікування кислотозалежних захворювань

A02B Засоби для лікування пептичної виразки і гастроезофагеальної рефлюксної хвороби

A02BC Інгібітори протонного насосу

A02BC01 Омепразол A02BC02 Пантопразол A02BC03 Лансопразол A02BC04 Рабепразол A02BC05 Езомепразол

Фармакокінетика

Після прийому всередину ІПП швидко абсорбуються з тонкої кишки і надходять до системного кровообігу – максимальна концентрація в плазмі досягається вже через 1- 3 год. Далі транспортуються до парієнтальних клітин слизової оболонки шлунка, де вибірково накопичуються в кислому середовищі секреторних канальців (концентрація у 1 000 разів вища, ніж в крові). Після всмоктування з кишковика ІПП піддаються метаболізму у печінці (метаболізм «першого проходження»). Утворюються неактивні метаболіти, що виводяться нирками і шлунково-кишковим трактом (ШКТ) (табл. 2.5). Метаболізм здійснюється двома ізомерами цитохрому Р450 – CYP2C19 і CYP3A4.

84

Існує вірогідність мутації гену, який кодує CYP2C19, що обумовлює наявність груп людей з різним типом метаболізму ІПП: з інтенсивним метаболізмом («швидкі метаболізатори»), з проміжним варіантом («проміжні метаболізатори») і з низькою швидкістю метаболізму («повільні метаболізатори»). Так, період напіввиведення ІПП у групі «швидких метаболізаторів» складає близько 1 год, а у «повільних метаболізаторів» – від 2 до 10 год. Серед інших ІПП менше від метаболізму, обумовленого CYP2C19, залежать рабепразол та езомепразол. Основний шлях перетворень рабепразолу – неферментний (на 90 % виводиться нирками). Езомепразол – це оптичний S- ізомер омепразолу, який також повністю метаболізується цитохромом Р450. Відмінність його полягає у тому, що R-ізомер на 98 % метаболізується CYP2C19 і, лише, на 2 % СYP3А4, а езомепразол метаболізується CYP2C19 у значно меншому ступені (73 %). При цьому 27 % S-ізомеру метаболізується через CYP3А4. Внаслідок чого, у езомепразолу нижчий (у 3 рази) кліренс у порівнянні з R-ізомером, що визначає його вищу біодоступність.

Основні фармакокінетичні показники ІПП наведені в табл. 2.5.

Таблиця 2.5

Показники фармакокінетики ІПП

Фармакодинаміка

Секреція соляної кислоти парієнтальними клітинами слизової оболонки шлунка здійснюється за допомогою Н+/К+-АТФ-ази, активовані молекули якої вбудовуються в апікальну мембрану парієнтальних клітин і виконують роль протонного насосу, що забезпечує перенесення проти електрохімічного градієнту іонів водню (Н+) з клітини в просвіт залози в обмін на іони калію (К+) з позаклітинного простору. У зворотному напрямі К+ транспортується вже за електрохімічним градієнтом, разом переносячи іони хлору (Cl-), внаслідок чого в просвіті секреторних канальців парієнтальних клітин з’являється соляна кислота.

Всі ІПП відносяться до похідних бензимедазолу і, як слабкі луги, накопичуються у кислому середовищі секреторних канальців парієнтальної клітини в безпосередній близькості від молекули Н+/К+-АТФ-ази. Під впливом соляної кислоти бензимедазол перетворюється на тетрациклічний сульфенамід, який утворює ковалентні дисульфідні зв’язки з SH-групами цистеїну Н+/К+-АТФ-ази та інгібує даний фермент. Такі

85

зв’язки є незворотними, тому для відновлення секреції соляної кислоти парієнтальною клітиною, необхідні знов синтезовані протонні помпи, вільні від зв’язку з ІПП. Тривалість антисекреторного ефекту обумовлена швидкістю оновлення молекул ферменту (половина молекул оновлюється за 30-48 год). При одноразовому прийомі ІПП спостерігається дозозалежне пригнічення шлункової секреції, без досягнення максимального антисекреторного ефекту (оскільки блокуються не всі молекули Н+/К+- АТФ-ази, а тільки ті, що знаходяться на секреторній мембрані). Повністю ефект реалізується при повторному прийомі ІПП упродовж чотирьох днів із стабілізацією на п’ятий. При цьому істотне підвищення інтрагастральної pH >6 підтримується протягом 18 год на добу, що сприяє рубцюванню виразкових дефектів у короткі терміни.

Показання та принципи використання ІПП у терапевтичній клініці

–Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ).

–Функціональна диспепсія.

–Виразкова хвороба (ВХ) шлунка та дванадцятипалої кишки, входять до схеми антихелікобактерної терапії.

–Гастропатії, обумовлені прийомом нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ-гастропатії).

–Кровотеча з верхніх відділів ШКТ.

–Синдром Золінгера-Елісона.

Найбільш ефективними засобами в лікуванні кислотозалежних захворювань на сьогодні є ІПП, які дозволяють досягати та підтримувати оптимальний рівень рН шлунка протягом тривалого часу. Так, для успішного лікування рефлюкс-езофагіту необхідна підтримка рН>4 протягом 18 год на добу, для загоєння виразок дванадцятипалої кишки – рН>3, для ерадикації Helicobacter pylori (Нр) – рН>5. Результати численних досліджень підтвердили, що застосування ІПП при кислотозалежних захворюваннях значно ефективніші в порівнянні з Н2-блокаторами. Препарати даної групи дозволяють протягом 8-12 тижнів лікування досягти повного загоєння ерозій слизової оболонки стравоходу у 80-90 % хворих. У 70 % хворих з виразками дванадцятипалої кишки і у 65 % хворих з виразками шлунка клінічна ремісія досягається протягом 2-тижневої терапії ІПП. У ці ж терміни майже у 70 % пацієнтів відбувається і рубцювання виразкового дефекту дванадцятипалої кишки. Через 4 тижні лікування загоєння дуоденальних виразок відбувається вже у 90-100 % пацієнтів. Рубцювання шлункових виразок через 4 і 8 тижнів лікування складає близько 75 % і 90 %, відповідно. Спеціальним показанням до застосування ІПП служать виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, резистентні до терапії Н2-блокаторами (зустрічається в 5-15 %).

ІПП при неерозійній формі ГЕРХ (НЕРХ) призначають у підтримуючій дозі (табл. 2.6). При ерозійній формі ГЕРХ ІПП призначаються в стандартній дозі. При виникненні печії можливе застосування «на вимогу», найбільш швидке зникнення симптомів характерне для рабепразолу та езомепразолу. В якості протирецидивної

86

терапії ІПП слід приймати у підтримуючій дозі. Основний курс лікування ГЕРХ – 4- 8 тижнів, курс протирецидивного лікування – 6-12 місяців.

Функціональна диспепсія (особливо виразковоподібна форма) є показанням до призначення антисекреторних засобів. Гарний ефект досягається при комбінуванні ІПП (у стандартній дозі) з антацидами, що не всмоктуються.

ІПП у терапії ВХ в основному розглядаються як компонент антихелікобактерної схеми (відповідно до Маастрихтських угод 1996, 2000 і 2005 рр.) – у стандартному дозуванні 2 рази на добу протягом 7-14 діб. Але у Маастрихтських протоколах лікування не робиться відмінності між Нр-асоційованою та Нр-негативною ВХ, яка не потребує ерадикації Нр. У випадках Нр-негативної ВХ ІПП призначаються у вигляді монотерапії у стандартному дозуванні 1-2 рази на добу протягом 2-4 тижнів. Підтримуюча терапія – у стандартному дозуванні 1 раз вранці (до 8 тижнів при виразці шлунка і до 6 тижнів при виразці дванадцятипалої кишки).

Для лікування і профілактики НПЗЗ-гастропатій ІПП призначають у стандартному дозуванні 1раз на добу (частіше вранці) протягом 2-4 тижнів.

ІПП при парентеральному введенні мають високу ефективність у терапії кровотеч з верхніх відділів ШКТ. Відомо, що при рН шлункового соку ≥5 не відбувається лізис тромбу, що утворився на дні виразки, тому при кровотечах з верхніх відділів ШКТ призначають антисекреторні препарати. Перевагу надають ІПП, ніж Н2-блокато- рам, у зв’язку зі здатністю ІПП стійко підтримувати рН шлунка >6 тривалий час.

При лікуванні синдрому Золінгера-Елісона доза ІПП підбирається індивідуально (титрується) до рівня фіксації базальної кислотної продукції нижче 10 мекв/год. Початкова доза омепразолу – 60 мг 1 раз на добу.

У пацієнтів з важкими формами захворювання при неефективності іншої терапії дозу збільшують до 80-120 мг/добу (у два прийоми).

87

Побічна дія

ІПП добре переносяться при короткочасній і тривалій терапії. Побічні ефекти розвиваються рідко і в більшості випадків носять легкий та зворотний характер. Можливі мінімальні побічні ефекти: абдомінальний біль, нудота, метеоризм і пронос. При тривалому (близько 40 місяців) безперервному прийомі ІПП у високих дозах (40 мг омепразолу, 80 мг пантопразолу, 60 мг лансопразолу) може виникнути гіпергастринемія, прогресування явищ атрофічного гастриту, іноді – вузликова гіперплазія ентерохромафінних клітин слизової оболонки шлунка. При внутрішньовенному введенні омепразолу описані одиничні випадки порушення зору та слуху.

Побічні ефекти, що вимагають уваги, якщо вони турбують пацієнта або продовжуються протягом тривалого часу:

Шкіра:

висип;

свербіж.

Шлунково-кишковий тракт (ШКТ):

сухість у роті;

відрижка;

нудота;

блювота;

біль у животі;

метеоризм;

закреп;

діарея.

Центральна нервова система (ЦНС):

головний біль;

запаморочення;

сонливість.

Інші:

міалгія;

артралгія;

слабкість.

Рідкісні побічні ефекти, що вимагають уваги:

Шкіра:

кропив’янка;

токсичний епідермальний некроліз;

синдром Стівенса-Джонсона;

багатоформна еритема;

ангіоневротичний набряк.

88

ШКТ:

синдром надмірного зростання бактерій.

Кров:

анемія;

гемолітична анемія;

нейтропенія;

лейкоцитоз;

агранулоцитоз;

тромбоцитопенія;

панцитопенія.

ЦНС:

депресія.

Сечостатева система:

гематурія;

протеїнурія;

інфекції сечовивідних шляхів.

Печінка:

підвищення рівня амінотрансфераз;

лікарський гепатит, печінкова недостатність, печінкова енцефалопатія (украй

рідко).

Інші:

біль у грудях;

бронхоспазм;

порушення зору;

периферичні набряки.

Протипоказання та застереження до застосування ІПП

Гіперчутливість до ІПП.

Вагітність.

Годування груддю.

Вік до 14 років.

ІПП маскують симптоматику раку шлунка, ускладнюють його діагностику, тому до початку терапії необхідно виключити злоякісне новоутворення.

Улітніх пацієнтів збільшується період напіввиведення і біодоступність ІПП, проте значення максимальної концентрації достовірно не розрізняється, і зміни дози препарату, як правило, не вимагається.

Ухворих з печінковою недостатністю період напіввиведення препарату зростає

у5-7 разів, що вимагає відповідної корекції дозування.

89

При вираженій хронічній нирковій недостатності значення максимальної концентрації трохи відрізняється від такого у здорових осіб, тому корекція дози ІПП може бути незначною або залишатися без змін.

Взаємодія ІПП з іншими лікарськими засобами

ІПП піддаються метаболізму в печінці за участю цитохрому P450, тому можуть конкурувати з іншими лікарськими засобами. Ці взаємодії, як правило, істотного клінічного значення не мають. Але, рекомендується ретельне спостереження при одночасному застосуванні ІПП з фенітоїном або пероральними антикоагулянтами. Рабепразол метаболізується неферментним шляхом, тому практично не взаємодіє з іншими препаратами, які метаболізуються через систему цитохрому P450.

ІПП можуть впливати на абсорбцію препаратів, біодоступність яких залежить від рН шлункового соку: прискорювати всмоктування (дігоксину, антибіотиків групи макролідів) і уповільнювати всмоктування (ампіциліну, атазанавіру, кетоконазолу, солей заліза).

Тести для контролю

1.Чоловік 20 років скаржиться на печію та стискаючий біль в епігастрії, відрижку кислим. Об’єктивно: стан задовільний, при пальпації болючість в епігастральній ділянці. Ендоскопія з морфологією біоптатів патології з боку слизової оболонки не виявила. Призначення якого препарату буде найбільш ефективним?

A.Вісмуту субцистату.

B.Гастроцепіну.

C.Антациду.

D.Омепрозолу.

E.Метоклопраміду.

2.Який з нижче приведених препаратів є лівообертаючим ізомером омепразолу?

A.Омепразол.

B.Лансопразол.

C.Пантопразол.

D.Рабепразол.

E.Езомепразол.

3.До лікарні доставлено хворого з кровотечею з виразки дванадцятипалої кишки. Які препарати найбільш доцільно призначити для попередження лізису тромбу?

A.Циметидин, парентеральне введення.

B.Омепразол, парентеральне введення.

C.Гастроцепін, пероральне введення.

D.Омепразол, пероральне введення.

E.Фамотидин, пероральне введення.

90