Klinichna_farmakologiya

Різниця між органічними нітратами і молсидоміном полягає у тому, що NO вивільняється з молекули органічних нитрататів або їх метаболитів за участю сульфгідрідних груп, виснаження запасу яких у клітинах призводить до виникнення клінічної і гемодинамічної толерантності до органічних нітратів. Оскільки утворення метаболитів молсидоміну не вимагає присутності сульфгідрідних груп, толерантність до нього не розвивається.

Ємкісні та резистивні судини мають різну чутливість до нітратів. Максимально можливе розширення вен і початкове розширення великих артерій відбувається вже при мінімальних концентраціях нітратів у крові (наприклад, після прийому 0,1-0,2 мг нітрогліцерину сублінгвально), а розширення артеріол – при прийомі вищих доз (0,4- 0,6 мг сублінгвально). Ступінь впливу нітратів на тонус артерій залежить не тільки від дози препарату, але і від початкового тонусу.

Антиангінальна дія венозних вазоділататорів пов’язана з рядом механізмів. Унаслідок розширення венозних судин венозні вазоділататори зменшують перед-

навантаження, а розширення артерій зменшує також і післянавантаження на серце, що зрештою приводить до зменшення наповнення лівого шлуночку в діастолу, згідно із законом Франка-Старлінга знижується ударний об’єм серця, що викликає зменшення потреби міокарда в кисні. При стенокардії це сприяє відновленню балансу між потребою міокарда в кисні і його доставкою. Зменшення переднавантаження на серце призводить до розвантаження малого кола кровообігу, що застосовують при лікуванні гострої лівошлуночкової недостатності.

Зменшення діастолічного напруження міокарда опосередковано сприяє поліп-

211

шенню коронарного кровообігу, особливо субендокардіальних відділів міокарда, що відчувають найбільшу потребу в кисні та одержують його в недостатній кількості. Важливу роль в збільшенні коронарного кровообігу на тлі прийому нітратів або молсидоміну відіграє їх здатність знижувати тиск у системі коронарних вен.

Безпосередня коронаророзширююча дія цих препаратів у дозах, які використовуються в клінічній практиці, виражена незначно і, мабуть, не має визначального значення у формуванні їх антиангінальної дії. У той самий час у хворих з різко збільшеним тонусом коронарних артерій нітрогліцерин може сприяти його зниженню. При прийомі нітратів і молсидоміну дрібні коронарні артерії розширюються більшою мірою, ніж великі, що пояснює майже відсутній розвиток синдрому обкрадання.

Важливими є збільшення колатерального кровообігу, гальмування центральних ланок судинозвужувальних рефлексів.

Зменшення ударного об’єму і, у меншій мірі, зниження тонусу артерій при прийомі венозних вазоділататорів зумовлюють рефлекторну активацію симпатичного відділу вегетативної нервової системи, викликаючи рефлекторну тахікардію і посилення скоротливості міокарда, що знижує їх антиангінальну ефективність.

Інші ефекти венозних вазоділататорів – розширення судин головного мозку і його оболонок, спазмолітична дія на гладком’язові клітини внутрішніх органів (бронхів, сечовивідних шляхів, матки, ШКТ).

Молсидомін також інгібує ранню фазу агрегації тромбоцитів унаслідок зменшення виділення (або синтезу) серотоніну, тромбоксану та інших чинників агрегації.

Показання та принципи використання в терапевтичній клініці

Основні показання:

–купірування та профілактика нападів стабільної і нестабільної стенокардії, усунення коронароспазму;

–гемодинамічне розвантаження серця при гострій серцевій недостатності. Нітрати можна застосовувати також при гіпертензії у малому колі кровообігу,

печінкових і ниркових коліках, проведенні функціональних тестів за оцінкою стану серцево-судинної системи і легенів.

Сублінгвальні форми нітратів, сублінгвальний аерозоль ізосорбіда динітрата використовують перш за все для купірування нападів стенокардії. Препарати рекомендують приймати в положенні сидячи, оскільки прийом у вертикальному положенні, особливо після припинення швидкої ходьби, може призвести до вираженого зниження АТ, а в положенні лежачи – до ослаблення ефекту. Якщо послідовний прийом 3 пігулок нітрогліцерину (або 3 доз аерозоля ізосорбіда динітрату для сублінгвального застосування) протягом 15-20 хв не купірував напад, необхідно виключення інфаркту міокарда і проведення відповідних невідкладних заходів. Якщо нітрати приймати при температурі повітря вище 24-26°С, всі фармакологічні ефекти посилюються. Для попередження нападу стенокардії нітрогліцерин іноді приймають за 5-10 хв до

212

передбачуваного фізичного навантаження.

Пролонговані форми нітрогліцерину, ізосорбіда динітрату всередину і у вигляді трансдермальних лікарських форм, ізосорбіда мононітрат і молсидомін призначають для попередження нападів стенокардії, якщо напади виникають частіше 3-4 раз на тиждень (найменше ефективні депо-форми нітрогліцерину).

Нітрати і молсидомін застосовують також при комплексній терапії хронічної серцевої недостатності, якщо інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензинових рецепторів протипоказані.

Незважаючи на безперечну ефективність нітратів для профілактики і купірування нападів стенокардії, не доведений їх сприятливий вплив на прогноз захворювання (розвиток інфаркту міокарда, раптову смерть, тривалість життя). Тому необхідний критичніший підхід до призначення нітратів усім хворим стенокардією напруги, навіть якщо позитивний клінічний ефект може бути отриманий прийомом бетаадреноблокаторів. Поєднання нітратів і бета-адреноблокаторів зазвичай виправдане, оскільки крім адитивного ефекту, останні усувають рефлекторну тахікардію, що викликається нітратами.

Основні дози венозних вазоділататорів наведені в табл. 2.21.

Для гемодинамічного розвантаження серця при гострій серцевій недостатності застосовують нітрати і передусім нітрогліцерин. При підвищених цифрах артеріального тиску на дошпитальному етапі при серцевій астмі і набряку легенів, що починається, рекомендується сублінгвальний прийом нітрогліцерину. Його дають по 0,5 міліграмів через 2 хв 3-5 разів при постійному контролі АТ, не допускаючи зниження його більш ніж на 30 % від початкового. Якщо АТ швидко і значно знижується, прийом нітрогліцерину слід припинити. В умовах стаціонару нітрогліцерин вводиться внутрішньовенно струминний. Вводиться зазвичай 0,5-1,0 мл 1%-вого спиртового розчину нітрогліцерину, розчиненого в 20 мл ізотонічного розчину. При цьому потрібний ретельний контроль за АТ, яке рекомендується не знижувати більше, ніж на 30 % від початкового. Якщо набряк легенів не купірується і АТ залишається високим, введення нітрогліцерину вже через 10-15 хв можна повторити в тій же дозі. Сумарна доза струминного введеного нітрогліцерину не повинна перевищувати 5 мл (50 міліграм). Надалі, якщо набряк легенів ще зберігається, а АТ залишається на підвищених цифрах, можна перейти на внутрішньовенне краплинне введення нітрогліцерину в дозі 6 мл 1%-вого спиртового розчину на 400 мл ізотонічного розчину зі швидкістю 8- 10 крапель на хвилину.

До всіх лікарських форм нітратів, особливо до пластирів, може розвинутися повна зворотна перехресна толерантність, пов’язана, імовірно, з виснаженням сульфгідрильних груп ендогенних з’єднань гладком’язових клітин кровоносних судин. Так, вже після першого тижня регулярного прийому ізосорбіда динітрата в дозі 15 міліграм 4 рази на день антиангінальний ефект препарату істотно знижується. Швидкість роз-

213

Таблиця 2.21

Режим дозування венозних вазоділататорів

витку толерантності варіює від декількох днів до 2-4 місяців і більше. Тривала терапія нітратами призводить не тільки до значного ослаблення антиангінальної дії, але і до її скорочення, причому перехресна толерантність розвивається до різних препаратів із класу нітратів. У найменшій мірі вона виявляється при сублінгвальному застосуванні нітрогліцерину, який зберігає свою антиангінальну активність, навіть при практично повній толерантності до пероральних і трансдермальним форм нітратів.

Найбільш швидкий розвиток толерантності відзначають у пацієнтів, які отримують нітрати у вигляді пластирів, що забезпечує постійну високу концентрацію протягом доби. Часте регулярне використання нітратів прискорює розвиток толерантності.

Після відміни нітратів відбувається достатньо швидке відновлення антиангінальної ефективності препаратів. У різних людей швидкість відновлення чутливості до нітратів істотно відрізняється. Для повного усунення толерантності до нітратів необхідно від доби до декількох днів.

Для профілактики розвитку толерантності до нітратів доцільне їх переривчасте призначення зі збереженням в добі 8-12-годинного проміжку, вільного від дії препаратів. Так, пацієнтам на стенокардію напруги при виникненні нападів тільки в ранні

214

вранішні години або при першому виході на вулицю слід призначати ретардні форми препаратів перед сном або пролонговані нітрати відразу після ранкового пробудження.

У випадках неможливості використання цієї схеми (наприклад, пацієнти з IV функціональним класом стенокардії напруги з нічними нападами стенокардії спокою, пацієнти зі значною кількістюбезбольових епізодів ішемії міокарда за даними добового моніторування ЕКГ, особливо в стані спокою, а також хворі з клінічними проявами лівошлуночкової недостатності, що потребують застосування нітратів до повної її ліквідації) – показана повна або часткова заміна нітратів на молсидомін.

При виникненні повної зворотньої перехресної толерантності до нітратів або їх поганій переносимості також можна призначити молсидомін, проте він може викликати ті ж побічні ефекти, що і нітрати.

Побічна дія

Венозні вазоділататори вважаються найбільш безпечними антиангінальними препаратами, які використовуються в даний час.

Найчастіший побічний ефект – головний біль, проте зазвичай після 3-5 днів постійного прийому нітратів цей побічний ефект зникає. Вираженість головного болю прямо пропорційна дозі нітратів. Якщо при прийомі нітрогліцерину для купірування нападу стенокардії розвивається дуже сильний головний біль, можна замість нього застосовувати краплі Вотчала, що містять, окрім нітрогліцерину (0,25 мг в 8 краплях), ментол, що підвищує тонус вен головного мозку і ослаблює побічний ефект нітрогліцерину.

Зниження АТ, більш виражене при прийомі препаратів у положенні стоячи. Рефлекторна тахікардія і посилення скоротливості міокарда, що може призвести

до підвищення потреби міокарда в кисні і зменшення його надходження, в результаті чого може розвинутися напад стенокардії.

Метгемоглобінемія і підвищення внутрішньоочного тиску, виявлені в експериментальних дослідженнях, клінічного значення, мабуть, не мають, оскільки розвиваються при введенні вищих доз.

Удеяких випадках у хворих з важкими захворюваннями легенів нітрати можуть викликати гіпоксемію внаслідок розширення спазмованних судин малого кола кровообігу і перфузії невентильованих ділянок легенів.

Важливий побічний ефект нітратів – синдром відміни. У літературі є повідомлення про раптову появу нападів стенокардії і навіть смерті пацієнтів через 1-2 дні після припинення прийому нітратів. Також описані випадки погіршення клінічного перебігу стенокардії після раптової відміни пролонгованих нітратів.

При призначенні пластиру з нітрогліцерином або мазі можливе подразнення шкіри.

Удеяких пацієнтів нітрати можуть викликати нудоту.

215

Протипоказання

Протипоказання для застосування венозних вазоділататорів – виражена артеріальна гіпотензія, підвищений внутрішньочерепний тиск, колапс, шок, внутрішньомозкові та субарахноідальні крововиливи, черепно-мозкові травми, виражена анемія, токсичний набряк легенів, закритокутова форма глаукоми, гіповолемія, стани з наявністю гемодинамічно значущої обструкції у вихідному тракті лівого шлуночку (наприклад, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Атропін викликає сухість у роті та істотно знижує всмоктування нітрогліцерину. Алкоголь, трициклічні антидепресанти, вазоділататори інших груп підсилюють гіпотензивну дію нітратів. Ефективність нітратів послаблюють гістамін, ацетилхолін, норадреналін.

При ІХС нітрати і молсидомін з успіхом застосовують у комплексній терапії з бета-адреноблокаторами, блокаторами кальцієвих каналів (верапамілом, дилтіаземом), оскільки при цьому досягається усунення або зменшення рефлекторної тахікардії, що викликається венозними вазоділататорами, завдяки чому при призначенні цих комбінацій відзначають потенціювання антиангінальної дії. Проте застосування таких комбінацій часто обмежене у зв’язку з можливістю значного зниження АТ. Недоцільне поєднання препаратів ніфедипіну короткої дії з венозними вазоділататорами у зв’язку з високою вірогідністю надмірного зниження АТ і сумації здібності викликати розвиток рефлекторної тахікардії. Цю комбінацію, проте, можна призначити при супутній вираженій брадикардії, коли протипоказане призначення бета-адреноблокаторів, верапамілу та ділтіазему.

Тести для контролю

1.Хворий на ішемічну хворобу серця приймав багатократно протягом дня препарат, який викликав отруєння. При обстеженні хворого виявлено ціаноз шкіри та слизових оболонок, різке зниження артеріального тиску, тахікардію, пригнічення дихання. У крові підвищений вміст метгемоглобіну. Препарат якої групи приймав хворий?

A.Альфа-адреноблокатори.

B.Блокатори кальцієвих каналів.

C.Органічні нітрати.

D.Препарати аденозинового ряду.

E.Міотропні спазмолітини.

2.У пацієнта 53 років з інфарктом міокарда на другу добу раптово виникла ядуха, загальна слабкість. Об’єктивно: ціаноз, ЧД – 36/хв, ЧСС – 110/хв, АТ – 130/70 мм рт. ст. Над легенями дихання послаблене, у нижніх відділах – вологі хрипи. Тони серця послаблені, акцент ІІ тону над легеневим стовбуром. З якого препарату найбільш раціонально розпочати лікування?

A.Нітрогліцерину.

B.Лазиксу.

216

C.Дофаміну.

D.Еуфіліну.

E.Анаприліну.

3.У хворого 67 років 3 год тому з’явився пекучий біль за грудиною з іррадіацією в шию, ліве передпліччя. Наростала задишка. Нітрогліцерин не зняв біль, але дещо зменшив задишку. Багровий ціаноз обличчя. ЧД – 28/хв. Дихання везикулярне, поодинокі свистячі хрипи. Тони серця глухі, ритм галопу. Пульс – 100/хв, АТ – 100/65 мм рт. ст. На ЕКГ – негативний зубець Т в V2-V6. Який лікувальний препарат здатний зменшити потребу серця хворого в кисні, не погіршивши перебіг захворювання?

A.Ніфедипін.

B.Атенолол.

C.Стрептокіназа.

D.Ізосорбід мононітрат.

E.Єуфилін.

217

С03. СЕЧОГІННІ ПРЕПАРАТИ

Історична довідка

Ще в XVI столітті стало відомо, що органічні сполуки ртуті володіють сечогінними властивостями, але як сечогінні препарати (діуретики) їх стали застосовувати з 1920 р. у Відні. У хворих на сифіліс ртутне з’єднання мербафен (Новасурол) збільшував кількість сечі, що виділяється. Препарат виявився слабким протисифілітичним, але ефективним, хоча і токсичним, сечогінним засобом у хворих з набряками. Незабаром він був замінений на мерсаліл (меркузал), який у даний час не застосовується.

Наступний етап у створенні діуретиків ґрунтувався на результатах спостереження розвитку ацидозу у хворих, які отримують сульфаніламіди, що не є характерним для сучасних сульфаніламідних засобів. Як з’ясувалося, ацидоз був обумовлений інгібуванням ферменту карбоангідрази в нирках. Подальші дослідження привели до створення в 1951 р. могутнього інгібітора карбоангідрази ацетазоламіду. У 1957 р. в процесі дослідження препаратів, хімічно близьких до ацетазоламіду, був отриманий хлортіазид, який слабко інгібував карбоангідразу, тому його сечогінний ефект не міг бути пояснений цією властивістю. Як ацетазоламід, так і тіазиди за структурою близькі до сульфаніламідів. Подальша модифікація їх структури привела до створення ефективніших діуретиків, таких як фуросемід, етакринова кислота, буметанід, а також калійзберігаючих діуретиків, таких як тріамтерен та амілорид, ін.

Класифікації сечогінних препаратів

АТС класифікація

C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ С03 Сечогінні препарати

С03А Сечогінні препарати з помірно вираженою активністю, група тіазидів

С03АА Прості тіазидні діуретики С03АА03 Гідрохлоротіазид

С03В Нетіазидні діуретики з помірно вираженою активністю

С03ВА Сульфаміди, прості препарати С03ВА03 Клопамід С03ВА04 Хлорталідон С03ВА11 Індапамід

С03ВX Інші нетіазидні діуретики з помірно вираженим ефектом С03ВХ10** Рослинні препарати з ефектом діуретиків

С03С Високоактивні діуретики

С03СА Прості препарати сульфамідів С03СА01 Фуросемід С03СА02 Буметанід С03СА04 Торасемід

С03СЗ Похідні арілоксиуксусної кислоти

218

С03СС01 Кислота етакринова

C03D Калійзберігаючі діуретики

C03DА Антагоністи альдостерону C03DA01 Спіронолактон

Класифікація залежно від місця дії у нефроні

У клінічній практиці поширена класифікація діуретиків залежно від місця їх дії у нефроні:

–на проксимальну частину звитого канальця:

інгібітори карбоангидрази (ацеталозамід);

осмотичні діуретики (манніт, сечовина).

–на висхідний відділ петлі Генле – «петлеві» діуретики (фуросемід, етакринова кислота та ін.);

–на дистальну частину звитого канальця – тіазидні та тіазидоподібні діуретики (гідрохлортіазид, хлорталідон, індапамід та ін.);

–в цілому в області збірних трубочок та дистальних канальців (калійзберігаючі діуретики);

–на клубочок (амінофілін, теобромін).

Класифікація залежно від натрійуретичного ефекту

Існує класифікація, за якою діуретики розділяють на групи залежно від натрійуретичного ефекту, який виражається у відсотках виділяємого натрію від загальної кількості натрію, що профільтрувався в ниркових клубочках:

–Сильнодіючі органічні сполуки ртуті (мерсаліл, у даний час не застосовуються в клінічній практиці):

похідні сульфамонлантранілової кислоти (фуросемід, буметанід);

похідні феноксиуксусной кислоти (етакринова кислота, індакрінон).

–З помірно вираженою натрійуретичною дією (що викликають екскрецію 5- 10 % натрію, який профільтрувався):

похідні бензотіадіазіна (тіазиди і гідротіазиди);

гетероциклічні з’єднання, схожі за механізмом канальцевої дії з тіазидними діуретиками (хлорталідон, клопамід, індапамід).

–Слабодіючі (що викликають екскрецію менше 5 % натрію, який профільтрувався):

калійзберігаючі;

інгібітори карбоангідрази;

осмотичні діуретики.

Фармакокінетика

Основні фармакокінетичні показники діуретиків представлені в табл. 2.22.

219

Примітка:

Т1/2 – період напівжиття у плазмі крові; у дужках – інші значення Т1/2, якщо вони різко відрізняються від наведених.

Петлеві діуретики майже повністю всмоктуються з шлунково-кишкового тракту, хоча індивідуальні показники абсорбції можуть варіювати в широких межах. Відносно швидко метаболізуються у печінці.

Тіазиди та тіазидоподібні діуретики володіють високою біодоступністю при прийомі всередину. Завдяки достатній ліпофільності та помірно вираженому зв’язку з білками добре проникають в органи та тканини. Гідрохлоротіазид і хлорталідон мало метаболізуються у печінці і майже повністю виводяться нирками у незміненому вигляді. Індапамід піддається в печінці практично повній метаболізації і лише невелика частина активного лікарського засобу виводиться нирками.

Інгібітори карбоангідрази практично повністю всмоктуються з шлунковокишкового тракту. У плазмі крові в 95 % зв’язуються з білком. Не метаболізуються в організмі та повністю виводяться нирками у незміненому вигляді.

Калійзберігаючі діуретики – всмоктуваність варіабельна. Тріамтерен у 56 % зв’язується з білками плазми, відносно швидко метаболізується ферментами печінки, утворюючи активний метаболіт 4-гідрокситріамтерена сульфат, який за допомогою механізму активного транспорту секретується у просвіт проксимального відділу ниркового канальця. Як печінкова, так і ниркова недостатність знижують їх кліренс і можуть підвищувати токсичність. Амілорид слабко зв’язується з білками плазми, не метаболізується в організмі та виділяється у проксимальний відділ канальців нирок у незмінному вигляді.

220