Klinichna_farmakologiya

навантаження на лівий шлуночок (післянавантаження), потреби міокарда у кисні, дилатації коронарних судин. У результаті зменшується потреба міокарда у кисні і збільшується його оксигенація. Верапаміл і дилтіазем, окрім того, зменшують ЧСС, що веде до ще більшого зниження потреби міокарда у кисні.

Антиаритмічну дію мають препарати групи верапаміла і дилтіазема, які також відносяться до антиаритмічних препаратів IV класу. Завдяки здатності пригнічення автоматизму синусового вузла та уповільнення АВ-провідності вони застосовуються при лікуванні надшлуночкових тахіаритмій.

Плейотропні ефекти АК мають вирішальне значення у виборі терапевтичної тактики.

Антиатерогенні властивості АК із здатністю уповільнювати прогресування атеросклеротичного процесу доведені в експериментальних і клінічних дослідженнях

(INSIGHT, VHAS, ELSA, PREVENT) та враховані у рекомендаціях ЄСАГ/ЕСК 2007 р.

Наявність у пацієнта атеросклерозу сонних артерій, за даними ультразвукового дослідження, схиляє вибір препарату для початку лікування АГ на користь АК.

АК викликають зворотній розвиток гіпертрофії лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ), мають кардіопротективну та ренопротективну дію, гальмують агрегацію тромбоцитів. За результатами 4 великих метааналізів вони стоять на другому місці після інгібіторів АПФ.

Кардіопротективна дія найбільше виражена у верапаміла та дилтіазема. Нефропротективна дія АК обумовлена стабільним антигіпертензивним ефектом,

зменшенням клубочкової гіпертензії, пригніченням проліферативних процесів, а також зменшенням протеїнурії.

Показання та принципи використання у терапевтичній клініці

Показання до застосування АК:

–Артеріальна гіпертензія:

АГ (монота комбінована терапія).

Ізольована систолічна АГ у осіб похилого віку.

АГ із супутніми станами (цукровий діабет, бронхіальна астма, захворювання нирок, подагра, дисліпопротеїдемія, виразкова хвороба шлунка).

–Ішемічна хвороба серця:

Вазоспастична стенокардія (варіантна форма, стенокардія Принцметала).

Стабільна стенокардія напруги.

Стабільна стенокардія напруги у поєднанні з надшлуночковими тахіаритміями.

Гострий інфаркт міокарда без зубця Q.

ІХС із супутніми станами (цукровий діабет, бронхіальна астма, захворювання нирок, подагра, дисліпопротеїдемія, виразкова хвороба шлунка).

241

–Надшлуночкові тахіаритмії (верапаміл, дилтіазем):

Купірування пароксизмів надшлуночкової тахікардії (тахікардії з вузьким QRS комплексом < 0,12 с).

Контроль ЧСС при фібриляції і тріпотінні передсердь.

На даний час використання пролонгованих форм АК при тривалій терапії сер- цево-судинних захворювань визнана усіма експертами міжнародних організацій, а з 1999 р. вони незмінно залишаються у рекомендаціях ВООЗ/МОАГ як препарати першого вибору для лікування АГ.

Пролонговані дигідропіридинові АК є першочерговими у лікуванні ізольованої систолічної АГ у осіб похилого віку. Їх використання у вигляді монотерапії або у комбінації з еналаприлом і/або гідрохлортіазидом дозволяє зменшити ризик серцевосудинних ускладнень: частоту раптової смерті на 26 %, смертність від серцево-судин- них захворювань на 41 %, загальну смертність на 42 % і частоту інсультів на 44 %.

На відміну від інших антигіпертензивних препаратів, пролонговані АК можна безпечно призначати при такій супутній патології, як стенокардія, гіпертрофія лівого шлуночка, атеросклероз сонних і/або коронарних артерій, цукровий діабет, бронхіальна обструкція, синдром Рейно, подагра, стенозуючі ураження артерій головного мозку та нижніх кінцівок, а також вагітним і особам чорної раси.

Для недигідропіридинових АК додатковими показаннями є супутня стенокардія напруги, ознаки атеросклеротичних змін у сонних артеріях і суправентрикулярні порушення ритму.

Що стосується АК короткої дії і, особливо, похідних дигідропіридина (ніфедипіна), вони не рекомендуються для тривалої терапії АГ. Їх недоліком є швидке підвищення і подальше «пікове» зниження концентрації у крові, що короткочасно знижує АТ і активує симпатичну і РААС з подальшим підвищенням АТ. Але вони високо ефективні при терапії гіпертензивного кризу.

Сучасні вітчизняні та міжнародні стандарти по веденню пацієнтів із стабільно стенокардією напруги рекомендують використання АК як основну антиангінальну терапію при непереносимості або неефективності бета-блокаторів.

Особливим показанням для призначення АК є вазоспастична стенокардія. Стійкий терапевтичний ефект досягається призначенням високих доз цих препаратів.

Антиаритмічний ефект верапаміла і дилтіазема визначив їх використання при купіруванні пароксизмальних реципрокних атріовентрикулярних вузлових тахікардій. Їх ефективність тут складає 80-100 %.

Іншим показанням для верапаміла та дилтіазема є контроль ЧСС при тахісистолічній формі персистуючої і/або постійній фібриляції передсердь.

Внутрішньовенне введення верапаміла протипоказане при фібриляції передсердя у хворих із синдромом Вольфа-Паркінсона-Вайта, оскільки у деяких хворих у відповідь на його введення спостерігається різке збільшення частоти скорочень шлуночків до 300 за хвилину і більше.

242

Побічні дії

Побічні дії АК безпосередньо пов’язані з їх фармакологічними властивостями:

–З вазодилатацією (головний біль, запаморочення, приливи крові до обличчя, серцебиття, периферичні набряки, скороминуча гіпотонія) – більш притаманні для похідних дигідропіридина короткої дії.

–З негативною інотропною дією (серцева недостатність) – при використанні верапаміла і, у меншій мірі, дилтіазема.

–З порушенням провідності серця (брадикардія, синоатріальна блокада, порушення АВ-провідності, асистолія) – при використанні верапаміла і дилтіазема.

–З порушеннями функції ШКТ (закреп, діарея, нудота, блювота та ін.) – частіше зустрічаються у хворих похилого віку при лікуванні верапамілом.

–З порушеннями метаболізму (погіршення вуглеводного обміну) – при лікуванні ніфедипіном.

–З фармакокінетичною і фармакодинамічною взаємодією АК з іншими лікарськими препаратами (дігоксином, циметидином, теофіліном, ріфампіцином, бета-блокаторами, вазодилататорами та ін.).

Протипоказання

Абсолютні:

–Артеріальна гіпотензія (САТ нижче 90 мм рт. ст.).

–Гострий інфаркт міокарда (перші 1-2 тижні).

–Систолічна дисфункція лівого шлуночку (клінічні і рентгенологічні ознаки застою у малому і/або великому колах кровообігу, фракція викиду лівого шлуночку менше 40 %).

–Важкий аортальний стеноз.

243

–Синдром слабкості синусового вузла.

–Синусова брадикардія (ЧСС менше 50 уд/хв).

–АВ-блокада II-III ст.

–WPW-синдром з антероградним проведенням за додатковими шляхами.

–Вагітність (перший триместр) і грудне вигодовування.

Відносні:

–Вагітність (пізні терміни).

–Цироз печінки.

–Ниркова недостатність.

–Гіпертрофічна кардіоміопатія з вираженою обструкцією.

Таблиця 2.31

Протипоказання до призначення АК (рекомендації ЄСАГ/ЄСК 2003 р.)

Взаємодія АК з іншими лікарськими засобами

АК часто використовуються в комбінованій терапії. Дигідропіридинові АК можна поєднувати з рештою препаратів, рекомендованих для лікування АГ (діуретики, бета-адреноблокатори (БАБ), інгібітори АПФ і блокаторами рецепторів ангіотензину II (БРА)). Особливо ефективне поєднання з БАБ. При цьому відбувається потенціювання гемодинамічних ефектів кожного з препаратів і посилення антигіпертензивної дії. БАБ перешкоджають активації симпато-адреналової системи та розвитку тахікардії, яка можлива при лікуванні дигідропіридиновими АК, і зменшують вірогідність розвитку периферичних набряків. Найбільш ефективна комбінація АК і БАБ у пацієнтів із АГ та ІХС, а також при рефрактерній до монотерапії тяжкій АГ. Необхідно пам’ятати, що поєднання БАБ із верапамілом може привести до брадикардії і важкого порушення провідності.

Ефективна комбінація АК з інгібіторами АПФ або БРА. Окрім посилення гіпотензивного ефекту вона має виражену органопротективну дію і метаболічну нейтральністю, що дозволяє використовувати її у пацієнтів з порушеннями ліпідного, вуглеводного і пурінового обміну. Інгібітори АПФ і БРА зменшують вірогідність розвитку периферичних набряків – найбільш частого небажаного ефекту АК.

Тіазидні та «петлеві» діуретики, БАБ, інгібітори АПФ і нітрати підсилюють антиангінальний і антигіпертензивний ефекти АК. Таким самим чином діють аміодарон, хінідін, альфа 1-адреноблокатори і антипсихотичні лікарські засоби (нейролептики).

244

Антигіпертензивний ефект АК послаблюють нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), особливо індометацин (затримка натрію і блокада синтезу простагландинів нирками), альфа-адреностимулятори, естрогени (затримка натрію), симпатоміметики та препарати кальцію.

При сумісному застосуванні АК із препаратами літію можливе посилення нейротоксичності (нудота, блювота, діарея, атаксія, тремор, шум у вухах).

Прокаїнамід, хінідін та інші лікарські засоби, що викликають подовження інтервалу QT, підсилюють негативний інотропний ефект і можуть підвищувати ризик значного подовження інтервалу QT.

Тести для контролю

1.У хворої 30 років, яка знаходиться у терапевтичному відділенні з приводу ревматичного ендокардиту, раптово з’явився напад серцебиття. Пульс – 170/хв, ритмічний, слабкий. На ЕКГ інтервали R-R – рівні, шлуночкові комплекси не змінені. У анамнезі – гострі респіраторно-вірусні захворювання, бронхіти. Який препарат найдоцільніше призначити хворій?

A.Пропранолол.

B.Лідокаїн.

C.Коринфар.

D.Верапаміл.

E.Дигітоксин.

2.До ургентної лікарні надійшов хворий пароксизмальною тахікардією на фоні синдрому WPW. Який препарат не доцільно використовувати при даній патології?

A.Аміодарон.

B.Лідокаїн.

C.Верапаміл.

D.Дігоксин.

E.Пропранолол.

3.Хворого 58 років, що страждає на подагричний артрит, турбує головний біль, підвищення АТ. Об-но: пульс 56 уд/хв, ритмічний. АТ – 190/100 мм рт. ст. Аускультативно: серцеві тони звучні, акцент ІІ тону над аортою, шуми не вислуховуються. Рівень сечової кислоти крові 0,52 ммоль/л. Який із гіпотензивних засобів найбільш доцільно призначити хворому?

A.Верапаміл.

B.Амлодипін.

C.Гідрохлортиазид.

D.Пропранолол.

E.Тріампур.

245

С09. ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НА РЕНІН-АНГІОТЕНЗИНОВУ СИСТЕМУ

С09А. ІНГІБІТОРИ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ

Історична довідка

Історія відкриття інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) починається з 60-х років XX століття, коли було зазначено, що укус змії бразильської Bothrops jararaka призводить до різкого зниження рівня артеріального тиску (АТ). Пептиди, які виявили в отруті, потенціюють гіпотензивний ефект брадикініну, пригнічуючи кініназу-2. Виділену речовину назвали «брадикінінпотенцюючий фактор». Після ряду додаткових досліджень, Yang і співавт. показали, що вона ідентична ІАПФ. Так було створено перший ІАПФ – тепротид.

Клінічне застосування ІАПФ налічує більше 30 років і бере свій початок із 1975 р., коли Д. Кушман і М. Ондетті синтезували перший не пептидний представник цієї групи препаратів, який отримав назву «каптоприл». Незабаром, у середині 70-х років минулого століття були синтезовані ще два ІАПФ – лізиноприл і еналаприл. У 80-і роки з’явилися кілька десятків хімічних сполук, які здатні гальмувати активність перетворення ангіотензину I у біологічно активний ангіотензин II.

За період, у якому доказова медицина зайняла лідируючі позиції, ІАПФ увійшли до переліків основних засобів лікування артеріальної гіпертензії (АГ), хронічної серцевої недостатності (ХСН), безсимптомної дисфункції лівого шлуночка (ЛШ) та ішемічної хвороби серця (ІХС).

Класифікації ІАПФ

АТС класифікація

C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ С09 Засоби, що дiють на ренiн-ангiотензинову систему

С09А Iнгiбiтори ангiотензинперетворюючого ферменту (АПФ)

С09АА Інгібітори АПФ С09АА01 Каптоприл С09АА02 Еналаприл C09AA03 Лізиноприл C09AA04 Периндоприл C09AA05 Раміприл C09AA07 Беназеприл C09AA09 Фозиноприл C09AA10 Трандолаприл C09AA13 Моексиприл C09AA14 Еналаприлат

246

Хімічна класифікація ІАПФ

У клінічній практиці єдиної класифікації не існує. Найбільш поширеною є хімічна класифікація ІАПФ, відповідно до якої препарати поділяють на чотири основні групи, залежно від хімічної групи в їх молекулі, відповідальної за взаємодію з активним центром АПФ:

–ІАПФ I покоління, що містять сульфгідрильну групу (каптоприл, півалоприл, зофеноприл).

–ІАПФ II покоління, що містять карбоксиалкільну групу (еналаприл, лізиноприл, цілазаприл, раміприл, периндоприл, беназеприл, моексиприл).

–Інгібітори АПФ III покоління, що містять фосфинільну групу (фозиноприл, церонаприл).

–Інгібітори АПФ IV покоління, що містять гідроксамову групу (ідраприл).

Класифікація за активністю ІАПФ

–Активні лікарські форми – безпосередньо мають біологічну активність (каптоприл, альцеприл, альтіоприл, фентіаприл, лібензаприл, лізиноприл, церонаприл).

–Проліки – після всмоктування в ШКТ у результаті гідролізу вони перетворюються на активні діацидні метаболіти (наприклад, еналаприл – у еналаприлат, фозиноприл – у фозиноприлат і т. ін.).

Фармакокінетична класифікація ІАПФ

З урахуванням шляхів виведення препарату з організму, Л. Опай (1994)

запропонував фармакокінетичну класифікацію ІАПФ:

Клас I ліпофільні ліки (елімінація переважно печінкою) – каптоприл,

алацеприл, альтіоприл, фентіаприл.

Клас II ліпофільні проліки.

Підклас IIА препарати з переважно нирковою елімінацією (більше 60 %) – беназеприл, делаприл, квінаприл, периндоприл, цілазаприл, еналаприл.

Підклас IIВ препарати з двома основними шляхами елімінації – моексиприл,

лізиноприл, лібензаприл, церонаприл.

Класифікація ІАПФ за тропністю до тканинного АПФ

ІАПФ класифікують також за тропністю до тканинного АПФ, більша частина якого зосереджена у клітинах ендотелію. Найбільшою тропністю до тканинного АПФ

247

має квінаприл, його здатність до взаємодії з АПФ ендотеліоцитів у 25 разів більша, ніж у каптоприлу, у 19 – ніж у фозиноприлу, у 16, ніж у еналаприлу та у 5, ніж у раміприлу.

Фармакокінетика

Інгібітори АПФ найчастіше призначаються перорально, іноді парентерально (еналаприл). Більшість із них добре всмоктується із ШКТ. Поступаючи у кровообіг, молекули активної речовини зв’язуються з білками, після чого проявляють свою фармакологічну активність. Проліки стають активними тільки після метаболічної трансформації (гідролізу) в органах і тканинах.

З метою поліпшення всмоктування у ШКТ більшість сучасних ІАПФ випускаються у вигляді проліків. Вони відрізняються від неестерифікованих препаратів більш відстроченим початком дії і збільшенням тривалості ефекту.

Фармакокінетика активних ІАПФ неоднакова. Ліпофільні препарати (наприклад, каптоприл) частково метаболізуються у печінці з утворенням метаболітів, деякі з яких мають біологічну активність, у той час як гідрофільні ІАПФ (лізиноприл, лібензаприл і церонаприл) не метаболізуються у організмі та виводяться нирками у незміненому вигляді. Системна біодоступність ліпофільних ІАПФ, як правило, вища, ніж у гідрофільних препаратів.

У біотрансформації неактивних ІАПФ (проліків) у активні метаболіти, окрім печінки, певну роль відіграють гідролази слизової оболонки ШКТ, крові та позасудинних тканин. Ниркова екскреція – головний шлях елімінації усіх відомих активних ІАПФ і активних діацидних метаболітів більшості неактивних препаратів. Тому у хворих із ХНН зазвичай рекомендується починати терапію із призначення більш низьких доз ІАПФ, ніж у хворих із нормальною функцією нирок.

Серед ІАПФ також виділяють препарати, активні діацидні метаболіти яких виводяться не тільки через нирки, але і з жовчю та калом. До них відносяться моексиприл, раміприл, спіраприл, трандолаприл і фозиноприл. Ці ІАПФ більш безпечні при тривалому застосуванні, ніж препарати з переважно нирковою елімінацією. Основні фармакокінетичні властивості ІАПФ представлені у табл. 2.32.

Фармакодинаміка

Фармакологічна дія ІАПФ полягає у їх здатності пригнічувати активність ангіотензин I-перетворюючого ферменту (або кінінази II) і, таким чином, впливі на функціональну активність ренін-ангіотензинової (РАС) і калікреїн-кінінової систем. Гальмуючи активність ангіотензин I-перетворюючого ферменту, ІАПФ зменшують утворення ангіотензину II і, як результат, послаблюють основні серцево-судинні ефекти активації РАС, у тому числі артеріальну вазоконстрикцію і секрецію альдостерону. Гальмуючи активність кінінази II, інгібітори АПФ зменшують інактивацію брадикініну та інших кінінів і сприяють накопиченню цих речовин у тканинах і крові. Кі-

248

Примітка:

* Період напіввиведення для кінцевої фази елімінації.

ніни самостійно або через вивільнення простагландинів Е2 і I2 приводять до судинорозширювальної та натрійуретичної дії. ІАПФ також, зменшуючи перетворення ангіотензину I у ангіотензин II, приводять до підвищення вмісту ангіотензину I у крові і тканинах. Як наслідок, накопичення ангіотензину I сприяє підвищеному його перетворенню у ангіотензин-(1-7), що має вазодилатуючу і натрійуретичну дію.

Окрім зазначених ефектів, ІАПФ знижують утворення інших вазоконстрикторних і антинатрійуретичних речовин, таких, як норадреналін, аргінін-вазопресин, ендо- телін-1. Доведений також протективний вплив ІАПФ на ендотелій судин, що полягає у відновленні його функції у результаті підвищеного вивільнення оксиду азоту (NO) – судинного ендотелію, як важливого фактора розслаблення.

У цілому дію ІАПФ пов’язують з двома ключовими механізмами: зменшенням утворення вазоконстрикторних речовин (ангіотензину II, норадреналіну, аргінін-вазо- прессину, ендотеліну-1) і збільшенням утворення або зменшення розпаду вазодилатуючих речовин (брадикініну, ангіотензину-(1-7), NO, простагландинів Е2 і I2).

Ефекти ІАПФ

I.Гемодинамічні

–Зниження загального периферичного опору.

–Зменшення наповнення лівого шлуночка.

–Збереження хвилинного об’єму кровообігу.

–Мінімальний вплив на частоту серцевих скорочень.

–Зменшення ендотеліальної дисфункції.

II.Нейрогуморальні

–Зниження рівня ангіотензину II і альдостерону.

249

–Зниження рівня адреналіну, норадреналіну і вазопресину у плазмі в результаті блокування ангіотензину II, який стимулює секрецію катехоламінів у мозковому шарі надниркових залоз.

–Збільшення рівня кінінів, простацикліну та оксиду азоту.

III. Антипроліферативний

Один із основних ефектів ІАПФ – регрес гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). За даними аналізу більше ніж 100 досліджень, ІАПФ зменшують ГЛШ у середньому на 45 г (16,3 %). Відношення регресії гіпертрофії міокарда до зниження рівня АТ максимальне у порівнянні з іншими групами гіпотензивних препаратів – 2,3 г/мм рт. ст.

Механізм регресії ГЛШ під впливом ІАПФ:

–механічна причина (зниження АТ – зменшення післянавантаження);

–специфічний ефект на ангіотензин II – зміна здатності стимуляції росту;

–зменшення симпатичної активності;

–зменшення утворення колагену за рахунок пригнічення ангіотензину II, який діє як безпосередньо на фібробласти, так і через стимуляцію секреції альдостерону;

–пригнічення гідролізу N-ацетил-серіл-аспартил-лізил-проліну, що призводить до зменшення проліферації фібробластів, запальних клітин інфільтрації, активації трансформуючого фактора росту b та відкладення колагену.

IV. Ренопротективні

Доведено, що ІАПФ розширюють переважно еферентні артеріоли нирок і менше впливають на аферентні. Таким чином, внутрішньоклубочковий тиск знижується, зменшується протеїнурія, збільшується нирковий плазмопотік з незначною зміною швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). ШКФ залишається незмінною або збільшується разом із фільтраційною фракцією. Окрім того, ІАПФ зменшують нирковий судинний опір. Дилатація артеріол нирок може бути пов’язана зі збільшенням внутрішньониркової концентрації кінінів, розпад яких знижується. Таким чином здійснюється ренопротективний ефект усіх ІАПФ.

V. Антифібринолітичні

Ангіотензин II стимулює синтез інгібітора активатора плазміногену-1 (РАI-1) та агрегацію тромбоцитів. Брадикінін стимулює активатор тканинного плазміногену. ІАПФ мають пригнічуючий ефект по відношенню до цих речовин, отже призводить до зворотних ефектів.

VI. Гіполіпідемічні

Ряд досліджень та клінічна практика показують уповільнення розвитку атеросклерозу при призначенні ІАПФ. Ця активність пов’язана з тканинним АПФ, що на 90 % перебуває у ендотелії, тому ІАПФ покращують функцію ендотелію, знижують чутливість до окислювальних механізмів і судинне запалення. Блокуючи ангіотензин II і збільшуючи рівень брадикініну та оксиду азоту, які покращують ендотеліальну функцію, ІАПФ перешкоджають прогресуванню процесу атерогенезу.

250