Klinichna_farmakologiya

Подібні властивості мають не тільки лікарські препарати, але і їх метаболіти. Ці ж зміни з лікарськими препаратами можуть відбуватися і в тканинах.

Зв’язування і накопичення лікарського препарату, окрім вмісту і властивостей білків плазми крові, визначається його рН, розвитком жирової тканини, ін. чинниками.

Клінічне значення має як надмірне, так і вкрай низьке скріплення лікарського препарату.

1.3.5. МЕТАБОЛІЗМ (БІОТРАНСФОРМАЦІЯ) ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Під метаболізмом (біотрансформацією) лікарських препаратів розуміють комплекс їх перетворень в організмі, в результаті яких утворюються полярні водорозчинні речовини, – метаболіти. В більшості випадків метаболіти менш активні і менш токсичні за початкові з’єднання. Але з правила є виключення, коли метаболіти активніші за початкові з’єднання.

Метаболізм лікарських препаратів в організмі визначається генетичними чинниками, статтю, віком, особливостями живлення, захворюванням і його тяжкістю, чинниками зовнішнього середовища, а також шляхом надходження в організм.

При пероральному прийомі лікарський препарат, перш за все, всмоктується слизовою оболонкою травного каналу, і вже тут починає зазнавати метаболічних змін. Деякі лікарські препарати метаболізуються не тільки ферментами травного каналу, але і кишковими бактеріями.

Лікарські препарати, які приймаються всередину через надходження в системний кровообіг через печінку, поділяються на два типи, відповідно, з високим і низьким печінковим кліренсом. Для першого типу характерний високий ступінь екстракції гепатоцитами з крові, яка значною мірою залежить від швидкості внутрішньопечінкового кровообігу. Печінковий кліренс лікарських препаратів другого типу визначається не швидкістю кровообігу, але ємністю ферментативних систем печінки та швидкістю їх пов’язання з білками печінки. Печінці належить виняткове місце в метаболізмі лікарських препаратів, тому завжди необхідно приділяти виняткову увагу її функціональному стану. При захворюваннях печінки метаболізм лікарських препаратів завжди порушується і зазвичай сповільнюється. При цирозі печінки їх біодоступність зростає через розвиток портокавальних анастомозів і надходження частини до системного кровообігу, оминаючи печінку. У таких випадках може збільшуватися їх токсичний вплив на мозок.

Метаболізм лікарського препарату при прийомі всередину до потрапляння в системний кровообіг називають «ефектом першого проходження». Чим менша доза лікарського препарату, тим більша частина його метаболізується до потрапляння в системний кровообіг і навпаки. З деякої дози, яка бере участь у метаболізмі лікарського препарату, ферментативні системи насичуються, а їх біодоступність зростає.

Розрізняють несинтетичний (окислення, відновлення, гідроліз) і синтетичний типи і/або етапи реакцій метаболізму. Несинтетичний тип (етап I) поділяється на реак-

21

ції, що каталізують мікросомальні (ендоплазматичного ретікулума) ферменти та немікросомальні ферменти. В основі синтетичного (етап II) типу реакцій лежить кон’юнгація лікарських засобів з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, сульфати, гліцин, глутатіон, метильні групи та вода) через гідроксильну, карбоксильну, амінну й епоксидну функціональні групи. Після завершення реакції молекула препарату стає полярнішою та легше виводиться з організму.

Мікросомальному метаболізму піддаються в першу чергу жиророзчинні лікарські препарати, які легко проникають через мембрани клітин ендоплазматичного ретикулуму, де вони зв’язуються з одним з цитохромів системи Р446-Р455, первинними компонентами окислювальної ферментної системи, що є. Швидкість метаболізму визначається концентрацією цитохромів, співвідношенням їх форм, спорідненістю до субстрату, концентрацією цитохром-с-редуктази і швидкістю відновлення комплексу «лікарський препарат – цитохром Р450». На неї впливає також конкуренція ендогенних і екзогенних субстратів. Подальше окислення відбувається під впливом оксидази та редуктази за участю НАДФ і молекулярного кисню. Оксидази каталізують дезамінування первинних і вторинних амінів, гідроксилірування бічних ланцюгів і ароматичних кілець гетероциклічних з’єднань, а також утворення сульфоксидів і деалкілірування. Мікросомальні ферменти контролюють також кон’югацію лікарських препаратів із глюкуроновою кислотою. Цим шляхом з організму виводяться естроген, глюкокортикоїди, прогестерон, наркотичні анальгетики, саліцилати, барбітурати, антибіотики, ін.

Активність мікросомальних ферментів різними речовинами може активуватися і подавлятися. Активність цитохромів падає під впливом ксикаїна, совкаїна, бенкаїна, індерала, віськена, ералдіна, ін. і зростає під впливом барбітуратів, фенілбутазона, кофеїну, етанолу, нікотину, бутадіона, нейролептиків, амідопірину, хлорциклізину, димедролу, мепробамату, тріциклічних антидепресантів, бензоналу, хініну, кордіаміну, ін.

Немікросомальному метаболізму піддається невелике число лікарських препаратів, як, наприклад, ацетилсаліцилова кислота і сульфаніламіди.

При несинтетичному типі метаболізму з деяких ксенобіотиків можуть утворюватися активні реакційно-здатні речовини, включаючи епоксиди й азотовмісні оксиди. Останні при недостатності епоксидгідраз і глутатіонпероксидаз взаємодіють зі структурними та ферментними білками і ушкоджують їх. Пошкодження додає їм властивості аутоантигенів і в результаті запускаються аутоімунні реакції з можливими канцерогенезом, мутагенезом, тератогенезом, ін.

Що стосується синтетичного типу метаболізму зі спрямованістю анаболізму реакцій і утворенням кон’югатів із залишками різних кислот або інших з’єднань, сульфатування формується до моменту народження, метилірування – через місяць життя, глюкуронідація – після двох місяців, з’єднання з цистеїном і глутатіоном – через три місяці, і з гліцином – після шести місяців. При цьому недостатність одного зі шляхів утворення парних з’єднань частково може компенсуватися іншими.

22

1.3.6. МЕТАБОЛІЗМ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ ПРИ ЛІКАРСЬКИХ ВЗАЄМОДІЯХ

Здатність одних лікарських препаратів порушувати метаболізм інших важливо враховувати в клінічній практиці.

У медалі два боки. Якщо не враховувати лікарської взаємодії, фармакотерапевтичний ефект, що планувався, можливо, не буде досягнутий. Але ослаблення фармакодинаміки одного препарату іншим можна спрямовувати на користь. Так, дисульфірам блокує руйнування ацетальдегіду, накопичення якого в крові страждаючого від алкоголізму викликає неприємні відчуття, завдяки чому використовується в його лікуванні.

Пригноблення метаболізму одного лікарського препарату іншим можливо також тоді, коли в метаболізмі обох беруть участь одні ферменти. Клінічне значення цього роду конкурентних взаємин до кінця не встановлене.

1.3.7. ВИВЕДЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ З ОРГАНІЗМУ

Лікарські препарати з організму виводяться природними шляхами – через травну, сечовивідну, дихальну системи, шкіру, молочні, слізні залози.

Утравній системі лікарський препарат і його метаболіти секретуються травними залозами, до яких слід віднести також всю слизову оболонку травного каналу, і далі виводяться з калом. Під впливом травних ферментів і кишкової мікрофлори вони піддаються подальшим перетворенням з реабсорбцією і надходженням у системний кровообіг через печінку – так звана ентерогепатична циркуляція. У цих процесах значення належить як властивостям самого препарату і його метаболітам, так і органам, що забезпечують їх, і системам, перш за все, печінці. Саме тому при ухваленні рішення на використання у пацієнта лікарського засобу важливу увагу приділяють функціональному стану його печінки.

Усечовивідній системі лікарські препарати виводяться з сечею за рахунок клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Фільтрації піддається частина препарату, що знаходиться у вільному стані. Лікарський препарат може секретуватися з капілярів

іперитубулярної рідини в просвіт канальців. Цей процес може блокуватися з затримкою в крові препарату і його метаболітів. При проходженні через канальці частина лікарської речовини реабсорбується і повертається в кров. Ці процеси порушуються при нирковій недостатності, що необхідно враховувати як в призначенні лікарських препаратів, що виводяться через сечовивідну систему, та і визначенні доз, що призначаються. Слабкі кислоти швидше виводяться при лужній реакції сечі.

Удихальній системі лікарські препарати виводяться як з альвеолярним повітрям, так і за рахунок механізму мукоциліарного кліренсу після секреції залізистим епітелієм трахеобронхіального дерева.

23

Шкіра є одним з важливих шляхів виведення для багатьох лікарських препаратів і їх метаболітів за різними механізмами, частково компенсує інші шляхи при їх порушеннях.

Виведення з грудним молоком необхідно враховувати відносно небезпеки дитини, якщо лікарський препарат призначається матері. Оскільки даних про безпеку багатьох лікарських препаратів для новонароджених немає, фармакотерапія у жінок, які годують, повинна бути вкрай обережною.

1.3.8. БІОДОСТУПНІСТЬ І БІОЕКВІВАЛЕНТНІСТЬ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Біодоступність лікарського препарату визначається шляхом введення. При внутрішньосудинному введенні він весь потрапляє до кровоносної системи. При інших шляхах введення тільки частина його потрапляє до неї. Відповідно, клінічний ефект залежить від того, скільки препарату потрапило до кровоносної системи.

Частина препарату, що потрапляє до кровоносної системи при його введенні в

організм, і називається біодоступністю. Очевидно, що при внутрішньовенному введенні вона дорівнює 100 %, при інших введеннях – завжди нижче 100 %.

Біодоступність лікарського препарату є функцією багатьох змінних, а не тільки шляху введення. На неї, окрім шляху введення, впливають індивідуальні особливості організму; стан систем, що забезпечують, зрештою, його надходження до місця очікуваної дії; а також самі його особливості, що стосується лікарської форми, її складу, технології виробництва, ін.

Допоміжні речовини, що входять до складу лікарського препарату, є індиферентними і не надають фармакологічної дії, але можуть впливати на його біодоступність. Таке ж значення мають характер і склад його покриття.

У зв’язку з цим вводяться поняття абсолютної і відносної доступності лікарського препарату. Абсолютна біодоступність – величина, що характеризує частину поглиненого препарату при позасудинному введенні по відношенню до його кількості після внутрішньовенного введення препарату, а відносна – це величина, що визначає відносний ступінь всмоктування лікарської речовини з досліджуваного препарату по відношенню до всмоктування препарату порівняння.

Відносна біодоступність лікарського препарату має практичне значення, оскільки препарати різних виробників, що містять одну і ту саму лікарську речовину, істотно розрізняються за своєю ефективністю, частотою і вираженістю побічних ефектів.

Для порівняння препаратів різних виробників введено поняття біоеквівалентності (схожої біодоступності).

Біоеквівалентність – це величина, що характеризує співвідношення ефективності різних лікарських препаратів, що містять одну речовину в одній фазі.

Лікарські препарати називають біоеквівалентними тоді і тільки тоді, коли вони забезпечують однакову концентрацію діючої речовини у крові і тканинах організму.

24

В оцінці біоеквівалентних лікарських препаратів орієнтуються на максимуми їх концентрацій у крові, часи досягнення максимальної концентрації і площі під кривими зміни концентрації у крові.

Виділяють також хімічну еквівалентність, під якою розуміють збіг у різних препаратів не тільки хімічної формули лікарських речовин, але і збіг хімічної ізометрії їх молекул або, іншими словами, просторової конфігурації атомів у молекулах.

25

1.4. КЛІНІЧНА ФАРМАКОДИНАМІКА

Клінічна фармакодинаміка вивчає механізми та клінічні ефекти дії лікарських препаратів у їх взаємодії.

1.4.1. КЛІНІЧНА ОЦІНКА ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Клінічна оцінка дії лікарських препаратів є природним атрибутом лікувальнодіагностичного процесу і фактично здійснюється або повинна здійснюватися у кожного пацієнта. Нею визначається і контролюється весь лікувальний процес, а тому вона виконується відповідно до загальних принципів терапії.

Головні детермінанти клінічної оцінки дії лікарських препаратів:

–якість і тривалість життя пацієнта;

–ефективність контролю функцій, в які здійснюється втручання;

–зміни в розвитку та результати патологічного процесу або клінічних синдромів, з приводу яких здійснюється втручання;

–побічні реакції і їх ступінь.

У клінічній оцінці дії лікарського препарату використовується вся можлива безліч показників, у сукупності тих, що характеризують не тільки особливості перебігу патологічного процесу у пацієнта і зміни його рівня здоров’я в цілому, але і таких, що відображають його фармакодинаміку. При цьому до їх числа в обов’язковому порядку включаються об’єктивні показники, прямо пов’язані з фармакодинамікою лікарського препарату.

1.4.2. МЕХАНІЗМИ ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Дія більшості лікарських препаратів реалізується на клітинному рівні. Вона полягає не в наданні клітинам нових функцій, що неможливо, але у зміні швидкості протікання пов’язаних з їх функціями метаболічних шляхів і породжуваних ними фізіологічних реакцій. Пригноблення і активація функцій клітин реалізується на тканинному, органному й організменному рівнях. Дія здійснюється через специфічні рецептори, ферменти, зміну властивостей мембран і речовину клітин.

Специфічні рецептори є макромолекули, вибірково чутливі до певних хімічних сполук. Взаємодія лікарського препарату з рецептором обумовлює біохімічні та фізіологічні зміни організму, які і є суттю його фармакодинаміки.

Лікарські препарати, що активують рецептори або підвищують їх функціональну активність, називаються агоністами, а ті, що пригнічують і знижують – антагоністами. Розрізняють конкурентний і неконкурентний антагонізм. У першому випадку лікарський препарат конкурує з природним регулятором (медіатором) за місця скріплення в специфічних рецепторах.

26

Рецептори класифікують за чутливістю до природних медіаторів і їх антагоністів: холінергічні, адренергічні, допамінергічні, серотонінові, опіоїдні, ін. Холінергічні, у свою чергу, класифікують на М- і Н-холінергічні, Н-хінергічні – на H1- і Н2-гіста- мінні. Одні і ті самі рецептори на різних рівнях ієрархічної організації нервової системи при взаємодії з лікарським препаратом надають різну дію, тому, наприклад, виділяються гангліонарні Н-холінорецептори і Н-холінорецептори поперечно смугастої мускулатури. Адренергічні рецептори, у свою чергу, класифікують на альфа-1-, альфа- 2-, бета-1-, бета-2-адренорецептори.

Активність ферментів під дією одних лікарських препаратів підвищується, а інших – пригноблюється. Так, фазостигмін і неостигмін пригнічують активність холінестерази, що руйнує ацетилхолін, чим показують ефекти, характерні збудженню парасимпатичної ланки нервової системи. Інгібітори моноаміноксидази, що пригнічують руйнування адреналіну, підвищують активність симпатичної нервової системи.

Зміна фізико-хімічних властивостей мембран клітин приводить до зміни потоків іонів, що визначають трансмембранний електричний потенціал, що виявляється змінами їх функціонального стану. Так само діють деякі антиаритмічні та протисудомні лікарські препарати, ін.

Пряма дія на речовину кліток можливо на рівні їх молекул або іонів. Прикладами є нейтралізація соляної кислоти антацидними лікарськими препаратами і скріплення іонів свинцю в клітинах етілендіамінтетрауксусною кислотою.

1.4.3. ДОЗУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Фармакологічна дія лікарських препаратів і його клінічні ефекти є функцією багатьох змінних, найбільш важливою серед яких виступає їх разова доза. Кінець кінцем, доза лікарського препарату визначається ефективністю лікування та його безпекою для пацієнта.

Передозування лікарського препарату може викликати побічні реакції, але у багатьох пацієнтів середні терапевтичні дози виявляються недостатніми для досягнення необхідного клінічного ефекту.

Індивідуальна чутливість до лікарського препарату визначається віком і статтю пацієнта, масою його тіла, швидкістю метаболізму; станом кровообігу, особливостями та фазовим розвитком патологічного процесу, його ускладненнями; травного тракту, печінки, нирок; лікарською формою, складом і шляхом введення лікарського препарату; іншими лікарськими препаратами, які він використовує і їх взаємодією, ін.

Клінічні та побічні ефекти пов’язані з накопиченням (кумуляцією) лікарського препарату в організмі. Особливо це стосується лікарських препаратів з пролонгованою дією.

З повторними введеннями лікарського препарату його клінічні й інші ефекти можуть слабшати, а можуть посилюватися як у зв’язку з особливостями фармакокіне-

27

тики і реакціями систем організму на нього, змінами чутливості організму пацієнта до препарату, так і у зв’язку зі зміною його клінічного стану в цілому. Найбільш типічним є ослаблення з часом дії лікарського препарату, що отримало образну назву «звикання». Воно може бути обумовлене різними причинами, але найбільш частими є зниження всмоктування, прискорення біотрансформації і виведення, так само як і зниження чутливості рецепторів. Що стосується протимікробних препаратів, звикання є результатом розвитку стійкості мікроорганізмів. У всіх таких випадках доза лікарського препарату збільшується, але краще його замінити іншим препаратом.

При нирковій недостатності доза лікарського препарату коригується через розрахунок кліренсу ендогенного креатиніну як гіпотетичного об’єму плазми крові, що повністю очищається від лікарського препарату за одиницю часу. У нормі він складає

80-120 мл/хв.

При введенні постійної підтримуючої дози лікарського препарату з одним інтервалом дозування його рівноважна концентрація в плазмі крові досягається приблизно через 4-5 Т1/2. Це означає, що після початку лікування пацієнта при скаргах, що продовжуються, на них слід реагувати через даний час або збільшенням дози, або приєднанням іншого лікарського препарату, або заміною іншим лікарським препаратом. Цей самий час потрібний на зникнення більшості побічних реакцій.

Викладене свідчить на користь стратегії, коли доза лікарського препарату у веденні пацієнта не є «застиглою», але змінюється відповідно до змін рівня його здоров’я.

Не можна забувати про психофізичний і соціальний портрет пацієнта, про суспільну «ауру», що склалася навколо лікарського препарату. Формула Вотчала «поспішайте скористатися, поки не припинив діяти» як ніяка інша чітко відображає роль соціального в клінічній ефективності нового лікарського препарату.

1.4.4. ВИБІРКОВІСТЬ І ПОБІЧНА ДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Притому, що конкретні лікарські препарати призначаються для лікування обмеженого числа станів (захворювань або синдромів), жоден з них не володіє абсолютною вибірковістю і може крім очікуваної позитивної дії надавати небажані побічні реакції.

Чим вища вибірковість дії лікарського препарату, тим він кращий, і навпаки. Вибірковість залежить від дози лікарського препарату і, починаючи з деякої величини,

зїї підвищенням падає.

Увибірковості і, значить, безпеці застосування лікарського препарату орієнтуються на широту його терапевтичної дії.

За міру широти терапевтичної дії лікарського препарату береться терапевтичний індекс, який визначається як співвідношення його концентрацій у плазмі крові, що викликають небажані (побічні) ефекти і надають терапевтичної дії. На практиці за терапевтичний індекс береться відношення доз лікарського препарату, при яких відповідно викликаються небажана і терапевтична дія.

28

Зважаючи на існування в популяції осіб з підвищеною чутливістю до лікарського препарату, для попередження його токсичної дії необхідно не тільки враховувати особливості організму пацієнта, але і ситуацію, коли лікарський препарат не можна замінити іншим, призначати його можливо в низьких терапевтичних дозах.

1.4.5. КЛІНІЧНА ФАРМАКОДИНАМІКА В КЛІНІЧНІЙ ФАРМАКОГЕНЕТИЦІ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Індивідуальність реакцій на один і той самий лікарський препарат визначається генетичними чинниками, що детермінують конституцію, метаболічні шляхи, імунітет, фізіологічні і навіть психічні особливості людини.

Усвідомлення генетичної природи чутливості організму до лікарських препаратів послужило становленню та розвитку цілого напряму клінічній фармакології – клінічної фармакогенетики. Термін цей запропонований Фогелем ще в 1959 р. Саме на клінічну фармакогенетику покладені завдання розробки методів діагностики, лікування та профілактики неадекватних реакцій організму на дію лікарських препаратів, зокрема, що стосується лікарської безпеки.

Ключова роль ферментів і ферментних систем у метаболічних шляхах, генний контроль синтезу ферментів і метаболічних шляхів, і, як наслідок, детерміновані мутаціями генів порушення структури і властивостей ферментів і метаболічних шляхів, що об’єднуються поняттями ферментопатій і порушень обміну речовин, пояснюють генетичну природу неадекватних реакцій людини і на лікарських препаратах.

Відповідно до генетично детермінованих особливостей ферментів, ферментних систем і метаболічних шляхів у цілому виділяють швидкий, проміжний і повільний типи метаболізму лікарських засобів. Так, метаболізм інгібіторів протонної помпи (ІПП) визначається варіабельністю гена CYP2C19 – одного з основних окислювачів ізоформа цитохрому Р450. Більшість європейців – «швидкі метаболізатори» (мутація в гені CYP2C19 відсутня) і «проміжні метаболізатори» (мутація в одному з алелей гена CYP2C19). Меншина метаболізаторов – «повільні метаболізатори» (мутація в обох алелях гена CYP2C19).

Повільні метаболізатори від швидких і проміжних відрізняються двократно вищою концентрацією і періодом напіввиведення ІПП в крові. Звідси витікає вища вірогідність несприятливих реакцій лікарських препаратів у повільних метаболізаторів, і цьому чиннику необхідно приділяти першорядну увагу.

Ферментопатії, що виділяються, і порушення обміну речовин, що частково представляються нижче, в своїй більшості представлені генетично детермінованими «повільними метаболізаторами».

Атипова псевдохолінестераза – зміна амінокислотного складу ферменту зі зниженням його активності, що успадкована за рецесивною, детермінованою мутаціями одного або декількох генів, ознакою. У осіб з атиповою псевдохолінестеразою на

29

введення міорелаксанту сукцинілхоліну може розвиватися тривале апное, яке вдається купірувати лише внутрішньовенним введенням свіжої донорської крові з нормальною активністю ферменту або ж внутрішньовенним введенням розчинів псевдохолінестерази, виділеною з донорської крові.

Недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази виявляється масивним руйну-

ванням еритроцитів з гемолітичним кризом після прийому деяких лікарських препаратів, як протималярійного препарату прімахину, а також споживання деяких продуктів (кінські боби, аґрус, червона смородина).

Недостатність ацетілтрансферази як один з генетичних варіантів повільних метаболізаторів виявляється поганою переносимістю препаратів гідразиду ізоникотинової кислоти, які використовуються в лікуванні туберкульозу, а також, можливо, сульфадімезину, гідралазину та празозину.

Недостатність каталази передається за аутосомно-рецесивним типом і виявляється в найбільш важкому випадку (акаталазії) розвитком рецидивуючих виразок ясен, альвеолярною гангреною, атрофією ясен, випаданням зубів. У окремих випадках гангрена розповсюджується на м’які тканини та кістки щелеп. Одна з ознак недостатності каталази, не рахуючи лабораторних даних, – відсутність утворення бульбашок кисню при обробці рани розчином перекису водню зі зміною кольору крові на коричнево-чорний. Обличчя з недостатністю каталази відрізняються високою чутливістю до спиртних напоїв через зменшення швидкості окислення етилового спирту. Специфічне лікування відсутнє, у лікуванні запальних вогнищ використовуються протимікробні засоби.

Природжена метгемоглобінемія розвивається при спадковій недостатності метгемоглобінредуктази і виявляється підвищеною чутливістю до токсичної дії метгемоглобінобразуючих лікарських препаратів. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом. При розвитку метгемоглобінемії внутрішньовенно вводиться метіленовий синій у дозі 1-2 мг/кг і призначаються препарати аскорбінової кислоти в дозі 0,3 г.

Порфирії розвиваються унаслідок генетично детермінованого підвищення активності синтетази d-амінолевуленової кислоти. Виявляються як збільшенням активності останніми в крові, так і посиленим виділенням порфобіліногена з сечею. Провокуються барбітуратами, сульфаніламідами, естрогеном, грізеофульвіном, деякими транквілізуючими та протисудомними препаратами.

Спадкові негемолітичні жовтяниці мають наслідком порушення біотрансформації ряду лікарських препаратів (кортизон, хлорміцетин), що не перетворюються на глюкуроніди й акумулюються в організмі, що на практиці вимагає використання їх у низьких дозах. Фенобарбітал, зіксорин, ін. через підвищення активності глюкуронілтрансферази використовуються в їх лікуванні.

Вагітність і лактація

У третині випадків плід реагує на прийом лікарських препаратів вагітною, те саме стосується новонароджених у період грудного вигодовування.

30